Перфторалкілвмісні металеві комплекси, способи їх одержання та фармацевтичний засіб на їх основі

Изобретение относится к объектам изобретения, охарактеризованным в пунктах формулы изобретения, т.е. к новым мономерным, перфторалкилзамещенным, парамагнитным металлическим комплексам и солям комплексов, фармацевтическим средствам, содержащим эти металлические комплексы, способам их получения и их применению в качестве контрастных веществ в 1Н-ЯМР-диагностике и спектроскопии в рентгеновской диагностике, радиодиагностике, а также в качестве радиотерапевтических средств. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) представляет собой сегодня широко применяемый метод медицинской диагностики, используемый для создания изображения in vivo, с помощью которого можно получить изображение сосудов и тканей тела (включая злокачественные опухоли), замеряя магнитные свойства протонов в жидкости организма. Для этой цели используют, например, контрастные вещества, которые благодаря воздействию определенных ЯМР-параметров протонов тела (например, времени релаксации Т 1 и Т2), способствуют усилению контрастности в получаемых изображениях или же делают эти изображения читаемыми. Прежде всего используются комплексы парамагнитных ионов, как например, содержащие гадолиниевые комплексы (например, магневист, Magnevist), благодаря эффекту парамагнитных ионов, направленному на сокращение времени релаксации. Критерием сокращения времени релаксации является релаксация, которая указывается в мМ-1×сек-1. Парамагнитные ионы, такие как Gd3+, Mn2+, Cr3+, Fe3+ и Сu2+, не могут быть использованы в свободной форме в виде растворов, поскольку они являются высоко токсичными. Для того, чтобы сделать их пригодными для применения in vivo, они, как правило, преобразуются в комплексы, что впервые было описано в Европейской заявке ЕР 0071564 A1 (комплексообразование с аминополикарбоновыми кислотами, например, диэтилентриамин-пентауксусной кислотой [DTPA]). Ди-N-метилглюкаминовая соль комплекса Gd-DTPA известна под названием магневист и применяется - наряду с прочими препаратами - для диагностики злокачественных опухолей человеческого мозга и почек. Описанная в патенте Франции 2539996 меглуминовая соль Gd-DOTA (гадолиний-lll-комплекс 1,4,7,10тетракарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазоциклододекана) является еще одним контрастным веществом, которое очень хорошо зарекомендовало себя в ядерной спектрометрии и зарегистрировано под названием дотарем. Однако, эти контрастные вещества нельзя применять во всех случаях. Так, применяемые в настоящее время в клинических условиях контрастные вещества для современных способов получения изображения путем ядерной спинтомографии (ЯСГ) и компьютерной томографии (КТ), как например Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® и Omniscan®, распределяются во всем внеклеточном странстве тела (во внутрисосудистом пространстве и в промежуточном пространстве). В частности, для изображения сосудов желательно все же иметь контрастные вещества, которые при введении во внутрисосудистое пространство исключительно в нем бы и распределялись, его тем самым маркируя (так наз. агент кровяного депо). Были предприняты попытки решить эти проблемы путем применения комплексообразователей, которые связаны с макро- или биомолекулами. До сих пор это было недостаточно успешно. Так, например, число парамагнитных центров в комплексах, которые описаны в ЕР 0088695 A1 и ЕР 0150844 A1, являются недостаточными для удовлетворительного изображения. Если повышается число необходимых ионов металла за счет многократного введения комплексных единиц в макромолекулярную биомолекулу, то это связано с недопустимым ухудшением сродства и/или специфичности этой биомолекулы [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)]. Макромолекулярные контрастные вещества для ангиографии, как например, альбумин-Gd-DTPA, описываются в Radiology 1987; 162: 205. Однако, альбумин-Gd-DTPA способствует у крыс спустя 24 часа после внутривенной инъекции обогащению в печеночной ткани, составляющему почти 30% дозы. Кроме того, через 24 часа выводится только 20% дозы. Макромолекула полилизин-Gd-DTPA (EP 0233619 A1) может также использоваться в качестве агента кровяного депо. Однако это соединение состоит, что обусловлено процессом получения, из смеси молекул различной величины. Попытки их выделения у крыс показали, что эта макромолекула выделяется путем гломерулярной фильтрации через почки без изменений. Благодаря условиям синтеза, полилизин-Gd-DTPA имеет, однако, также макромолекулы, которые имеют такую величину, что они в процессе гломерулярной фильтрации не могут пройти через капиллярные сосуды почек и остаются, таким образом, в организме. Описаны были также и макромолекулярные контрастные вещества на основе углеводов, например, декстрина, (ЕР 0326226 A1). Недостаток этих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат только 5% усиливающего сигнал парамагнитного катиона. Задача изобретения состоит в получении новых 1Н-ЯМР-контрастных веществ, которые не обладают названными недостатками и, в частности, имеют более высокий показатель релаксации протонов и позволяют, таким образом, при повышении интенсивности сигнала уменьшить дозу. Далее, контрастные вещества должны быть стабильными, хорошо переносимыми и, прежде всего, обладать органоспецифическими свойствами, причем, с одной стороны, их ретенция в исследуемых органах должна быть достаточной для того, чтобы при меньшей дозировке сохранить число изображений, необходимое для постановки не вызывающего сомнение диагноза, а, с другой стороны, должна обеспечивать по возможности быстрое и полное выведение металлов из организма. Поставленная задача решается с помощью мономерных перфторалкилсодержащих соединений общей формулы 1 согласно пункту 1 формулы изобретения, которые характеризуются неожиданно высоким показателем релаксации протонов, равным 20-50 [мМ-1•сек-1, 39°С, 0,47Т]. Для сравнения можно привести показатель релаксации протонов для имеющихся в продаже контрастных веществ 1Н-ЯМР, таких как - Magnevist, Dotarem, Omnis-сап и Pro Hanse при значениях от 3,5 и 4,9 [мМ-1×сек-1, 39°С, 0,47Т]. Наряду с этим соединения согласно изобретению пригодны для распознавания и локализации заболеваний сосудов, так как они при введении во внутрисосудистое пространство распределяются исключительно в нем. Соединения согласно изобретению позволяют с помощью ядерной спинтомографии отграничить хорошо снабжающиеся кровью ткани от тканей, плохо снабжающихся кровью, и, таким образом, диагностировать ишемию. Также и инфарцированная ткань вследствие своей анемии может быть отграничена от окружающей здоровой или ишемической ткани, если применяются контрастные вещества согласно изобретению. Этот факт имеет особое значение, если речь идет, например, о том, чтобы отличить инфаркт сердца от ишемии. В противоположность используемым в качестве агента кровяного депо макромолекулярным соединениям, как например, Gd-DTPA полилизин, соединения согласно изобретению характеризуются также более высоким показателем релаксации Т1 (смотри таблицу 3), и отличаются, таким образом, большим повышением интенсивности сигнала при ЯМР-передаче изображения. Поскольку они на ряду с этим обладают продленной ретенцией в кровяном пространстве, то они могут вводиться также в относительно малых дозировках (например, СО, >N-R3, водорода, путем взаимодействия с соединениями общей формулы 18 со связью от атома азота к атому в которой Hal обозначает Сl, Вr, I, и R4 обозначает Н, метил, этил, трет-бутил, бензил, изопропил, например, согласно C.F. Ward, Soc. 121 1161 (1922), согласно известным специалисту способам, таким, как алкили-рование спиртов с помощью алкилгалогенидов [Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), SauerstoffVerbindungen I (соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkyl-halogeniden (Алкилирование спиртов с помощью алкилгалогенидов) S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten (Алкилирование спиртов с помощью алкилсульфатов) S. 33] или N-алкилирование сульфонамида с помощью алкилсульфонатов [Houben-Weyl Method£n der Organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2 Stickstoffverbindungen (Соединения азота), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc, 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990]. Для случая, когда Q означает группу >СO, взаимодействие проводят с реактивом Виттига, имеющего структуру (Аr)3 P+-CH--(CH2)r-CO2R4, при этом г означает числа 0-16. Образующаяся при этом двойная связь -СН=СН- может сохраняться в качестве составной части структуры или путем каталитического гидрирования (Pd 5%/С) может быть переведена в группировку –СН2-СН2. Соединения общей формулы 18 имеются в продаже (Fluor о-chem, ABCR). В качестве альтернативного варианта соединения формулы I со значением А общей формулы IX могут быть получены из соединений общей формулы 19 в которой RF, R3 и R4 имеют названное выше значение, а L' имеет значение L, при необходимости с защищенными гидроксильными или карбоксильными функциями, по мере того, как - в случае необходимости - имеющиеся защитные группы отщепляют, а полученные таким образом комплексообразователи вводят во взаимодействие с окислами металла или солями металла при комнатной температуре или при повышенной температуре с использованием известных специалисту методов (ЕР 250358, ЕР 255471), а затем, при желании, замещают имеющиеся ацидные атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоты. Соединения общей формулы 19 получают из соединений общей формулы 20 (DO3A или же сложных эфиров) в которой R4 имеет названное выше значение, путем взаимодействия с соединениями общей формулы 21 в которой R3 имеет значение R1, при необходимости в защищенной форме, или - (CH2 )m-L'-RF, причем m равно 0, 1 или 2, a L' и RF имеют названное выше значение. Взаимодействие проводится в спиртах, как например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, простых эфирах, как например, диоксан, тетрагидрофуран, в диметоксиэфирах или в воде или в смесях воды и одного из названных органических растворителей, а также в ацетонитриле, ацетоне, диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе при температурах в интервале между -10°С и 180°С, предпочтительно при 20°-100°С. Предпочтительно добавление органических или неорганических оснований, как например, триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридина, N-метилформалина, диизопропиламина, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов или их карбонатов или гидрокарбонатов, как например, гидроокиси лития, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия. В случае низкокипящих гидроокисей реакция обмена проводится в автоклаве. Соединения общей формулы 21 имеются в продаже (Fluoro-chem, ABCR), или их получают из соединений общей формулы 22 R3-CH=CH-L'-RF (22) путем эпоксидирования с использованием известных специалисту методик, например, путем окисления катализованного вольфраматом с помощью Н2О2 согласно Пауые, циклизации галогенгидринов или путем щелочного окисления Н2С2 в присутствии нитрилов. Особенно пригодной для этой реакции являются 3-хлорпербензойная кислота в дихлорметане при комнатной температуре. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), SäuerstoffVerbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide) (Методы получения и преобразования трехчленных цикличных простых эфиров (1,2эпоксиды)), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G.B. Payne and P.H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata and У. Samaki, Tetrahedron 1964, 20; 2065; K.B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983). Соединения общей формулы 22 получают, предпочтительно, с помощью реакции Виттига или же с помощью вариантов по Хорнеру, Шлоссеру или по Бестману, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические фосфорные соединения) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phos-phoniumsalze (Соли фосфония) S. 79, Phosphoniumylide (Фосфониумилиды) S. 112, Wittig-Reaktion S. 121: A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig-Reaktion S. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion (Модификация Шлоссера реакции Виттига) S. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion S. 313; Horner Reaktion S. 362, взаимодействия илида триарилфосфония в которой L1 и RF имеют названное выше значение, а Ar-значение арил, в частности, фенил, с помощью известных методик (Merck Fluka) или в соответствии с известными специалисту методами, например, путем окисления первичных спиртов с помощью хромтриоксида/пиридина, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), SauerstoffVerbindungen II (Кислородные соединения II), Teil 1, Aldehyde, Georg Thifcme Verlag, Stuttgart, 1954, получают представленные общей формулой 20 альдегиды OHC-R3 (24) в которой R3 может быть также и кислородом. Илиды триарилфосфония 23 получают из соответствующих галогенидов общей формулы 25 Hal-CH2 -L'-RF (25) в которой Hal, L1 и RF имеет указанное выше значение, по известным специалисту методикам, например, путем нагрева триарилфосфина с алкилгалогенидом, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические соединения фосфора) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 или A.W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Соединения общей формулы 25 являются коммерческим продуктом (Fluorochem, ABCR, ЗМ). Соединения общей формулы 21, в которой R3=Н, предпочтительно получают из соединений общей формулы 17 H-Q'-M3-RF (17) в которой Q1 имеет значение Q, но не может означать группу >СO, М3 имеет значение L, за исключением прямой связи, а RF имеет указанное выше значение, путем взаимодействия известным специалисту способом синтеза простого эфира или путем сульфонамидного алкилирова-ния с эпигалогенгидрином; (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), SauerstoffVerbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ether (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Thleme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen (Алкилирование спиртов), S. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2, St/ekstoffver-bindungen (Азотные соединения), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T.J.J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chave and A.D. Sherry, 1989, 54: 2990) получают соединение общей формулы 26 с Hal' в значении Hal, F,-OTs, OMs. В случае низкокипящих зпоксидов взаимодействие проводят в автоклаве. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VIII получают из соединений общей формулы 27 R2, R3, R4, L1 и RF имеют названное выше значение, путем отщепления, при необходимости, друг от друга, защитных групп и коплексообразования известным специалисту способом. Соединения общей формулы 27 получают путем алкилирова-ния соединений общей формулы 20 с соединениями общей формулы 28 в которой Hal, R2, R3, R4, L1 и RF имеют названное выше значение, известным способом, например, как это описано в патенте ЕР 0232751 В1. Соединения общей формулы 28 получают из соединений общей формулы 29 где L1, R3 и RF имеют названное выше значение, и активированной галогенкарбоновой кислоты общей формулы 30 (30) с Nu, R2 и Hal в названном выше значении по известным специалисту методам амидоооразования через активированные карбоновые кислоты (ср. источник информ. 11). Соединения общей формулы 30 могут быть получены из кислот в соответствии с С. Hell, В. 14: 891 (1881); J. Vol-hard, A 242,141 (1887); N. Zelinsky, В. 20: 2026, (1887) или из галогенированных кислот в соответствии с методами активирования, как они описываются общей формулой 15. Соединения общей формулы 29 могут быть получены в соответствии с известными специалисту методиками аминосинтеза [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Stickstoffverbindungen II (Азотные соединения), Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957] легко из коммерческих соединений (Fluorochem, ABCR) общей формулы 31 Hal-CH2CH2-L'-RF (31) или 32 HO-CH2CH2-L'-RF (32) например, путем алкилирования соединения 31 с помощью амина PhCH2NHR3 и последующим снятием защиты аминогруппы с помощью каталитического гидрирования или путем реакции Митсуноби [Н. Ibner и Е. Zbiral, Helv. 59 2100 (1976), А.К. Böse und В. Lai, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)] соединения 32 с фталимидом калия и снятием защиты с помощью гидразингидрата. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VII получают из соединений общей формулы 33 с L1, RF и R4 в названном выше значении и Y' в значении Y, при необходимости с защитными группами, путем отщепления, при необходимости имеющихся защитных групп и путем комплексообразования по известным специалисту методам (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0130934, EP 0250358). Соединения общей формулы 33 получают из соединений общей формулы 20 и соединений общей формулы 34 в которой Hal', L', RF имеют названное выше значение, a Y' представляет радикалы известным само по себе образом, например, как описано в ЕР 0232751 В1, ЕР 0292689 А2 или в ЕР 0255471 A1. Получение соединений общей формулы 34 происходит по известным методам, например, по Хелл-ВолхардЦелинскому, из коммерческих предшественников (ABCR). Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VI получают из соединений общей формулы 35 в которой L1, R4 и RF имеют указанное выше значение, путем, при необходимости, отщепления защитных групп и комплексообразо-вания известным способом [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley k, Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0130934, EP 0250358)]. Соединения общей формулы 35 получают путем взаимодействия сложных эфиров a-галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 36 в которой L1 и R находятся в названном выше значении, по известным специалисту методикам, как например, описано в ЕР 0255471 или в US 4885363. Соединения общей формулы 36 могут быть получены путем отщепления, при необходимости, имеющихся защитных групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известными способами из соединений общей формулы 37 в которой L1, RF, о, q имеют названное выше значение, а К обозначает защитную группу. Соединения общей формулы 37 являются доступными благодаря реакции конденсации из активированной, N-защищенной иминодиуксусной кислоты 38 и амина 39: в которой L’, RF, о, q, Nu и К имеют названное выше значение. В качестве нуклеофуга пригоден, предпочтительно, Nгидроксисукцинимид, в качестве защитной группы- бензилоксикарбонильная, трифторацетильная или третбутилоксикарбо-нильная группа. Соединения общей формулы 38 могут быть получены по известным специалисту способам защиты аминогруппы и активирования карбоновой кислоты [Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, S. 11] через защищенную иминодиуксусную кислоту 40. в которой К обозначает защитную группу, из иминодиуксусной кислоты 41 Альтернативно могут быть получены соединения общей формулы 36 путем, в случае необходимости, отщепления защитных групп и восстановления с помощью диборана по способу, описанному для формулы 37, из соединений общей формулы 42 Соединения общей формулы 42 могут быть получены путем циклизации втор-соединений 43 в которой L' и RF имеют названное выше значение, могут быть получены стандартным способом; например, путем взаимодействия с реактивом Мукаияма тозилатом 2-фтор-1-метилпиридиния [J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Commununica-tions 1995, 25, 1401] или с азидом сложного дифенилового эфира фосфорной кислоты [J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925]. Соединения общей формулы 43 являются доступными путем конденсации активированной кислоты 44 с Nu и К с названным выше значением, с соединением общей формулы 45 в которой L', R4 и RF имеют указанное выше значение, согласно описанному способу. Соединения общей формулы 44 получают из имеющегося в продаже триглицина (Bachern, Fluka) 46 путем защиты аминогруппы с последующим активированием кислотной функции по известным специалисту методам для защиты амина и для активирования карбоновой кислоты (ист. инф. 12). Соединения общей формулы 45 могут быть легко получены из соединений формулы 62 путем введения защитной группы R4 по известным специалисту методикам - например, путем перезтери-фикации сложного эфира сульфита. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы II получают из соединений общей формулы 47 с L’, R3, R4, RF и Y’ с названным выше значением, при необходимости, путем отщепления защитных групп и комплексообразования известным специалисту образом (Protective Groups, EP 0250358, EP 0130934). В случае, если Y1 в общей формуле 47 означает группу ОН, соединения получают путем взаимодействия соединения 48 с R4 с названным выше значением, полученным в соответствии с DE 3633243, с амином общей формулы 29 при уже описанных условиях и последующим отщеплении защитных групп. Если Y1 в формуле 47 все же является группой то взаимодействие с бисангидридом DTPA (коммерческий продукт, Merck) 4 9 50 осуществляют в аналогичных условиях. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы III получают из соединений общей формулы в которой L', R2, R3, R4 и RF с названным выше значением, при необходимости, путем отщепления защитных групп и комплексообразо-вания известным специалисту образом [Protective Groups, EP 0071564, EP 0130934, DE-OS 3401052]. Соединения общей формулы 50 получают в соответствии с описанным в J. Org. Chem. 1993, 58: 1151, способом из соединений общей формулы 51 и производных галогенкарбоновой кислоты формулы 52 в которой R4 и Hal имеют описанное выше значение. Соединения общей формулы 51 получены путем ацелирования амина общей формулы 29 с активированной N-защищенной аминокислотой общей формулы 53 в которой Nu имеет названное выше значение, а К обозначает защитную группу, как например, Z, -ВОС, FMOC, -COCF3, и путем последующего отщепления защитной группы. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы IV получают из соединений общей формулы 54 в которой L', RF и R4 имеют названное выше значение, путем, в случае необходимости, отщепления защитных групп и комплексообразования по известному специалисту методу, как это было уже описано [Protective Groups, EP 0071564, EP 0130934, DE-OS 3401052]. Соединения общей формулы 54 можно получить известным способом из галогенированных соединений общей формулы 55 Hal-L'-RF (55) которые могут быть получены в виде коммерческого продукта (Fluorochem, ABCR) путем взаимодействия с гидроксикислотами 56 в которой R4 имеет указанное выше значение. Соединения общей формулы 56 могут быть получены известным способом в соответствии с J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), из имеющегося в продаже сложного серинового эфира 57 (Bachern, Fluka). c R4 с названным выше значением, и сложных эфиров галогенкарбоновой кислоты 58 Соединения общей формулы I со значением А общей формулы V получают из соединений общей формулы 59 в которой L1, о, q, R4 и RF имеют названное выше значение, при необходимости, путем отщепления защитных групп и путем ком-плексообразования по известной специалисту методике [Protective Groups, EP 0071564, EP 0130934, DE-OS 3401052]. Соединения общей формулы 59 могут быть получены известным способом, например, в соответствии с J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), путем взаимодействия сложных эфиров галогенкарбоновой кислоты 18 Hal-CHaCOaR4 (18) с Hal и R4 с названным выше значением и соединения общей формулы 39 в которой L’, о, q и RF имеют названное выше значение. Соединения общей формулы 39 могут быть получены для случая q=0 из соединений общей формулы 60 с L', RF и К с названным выше значением, известным образом [Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)] путем восстановления с помощью диборана и расщепления защитных групп. Соединения общей формулы 60 получают путем аминолиза активированных соединений общей формулы 61 в которой L', Nu, RF и К имеют названное выше значение, с помощью этилендиамина. Соединения общей формулы 61 получают по известным методикам защитных групп из незащищенной кислоты общей формулы 62 а именно, на первой стадии защищается аминогруппа, сопровождающаяся на второй стадии активированием кислотной группы. Соединения общей формулы 62 получают по методике аминокислотного синтеза [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2 Stickstoffverbindungen (Азотные соединения) II und III, II Aminosäuren (Аминокислоты); Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, S. 305; Erlenmeyer-Reaktion, S. 306; Aminolyse von a-Halogencarbonsäuren, (Аминолиз a-галогенкарбоновых кислот), S. 309] из имеющихся в продаже альдегидов общей формулы HOC-L'-RF (63) например, по Штрекеру, через ацлактон или через циангидрин. Соединения общей формулы 39 получают для случая о=0 из соединений общей формулы 64 с RF, L1 и К с названными выше значениями, известным образом путем отщепления защитных групп и восстановления с помощью диборана. Соединения общей формулы 64 получают путем аминолиза N-защищенных, активированных глицинов 53 с соединениями общей формулы 65 в которой RF и L' имеют названные значения. Соединения общей формулы 65 получают простым способом из соединений общей формулы 61 путем амидообразования с помощью аммиака и путем последующего отщепления защитной группы. Соединения общей формулы XIII могут быть получены аналогично соединениям общей формулы III путем взаимодействия производных галогенкарбоновой кислоты общей формулы 52 с соединением общей формулы 66 в которой RF, L1 и R2 имеют названные выше значения. Соединения общей формулы 66 получают путем взаимодействия соединения общей формулы 67 с активированной, N-защищенной аминокислотой общей формулы 53 по аналогии с взаимодействием амина 29 с соединением 53. Соединения общей формулы 67 могут быть получены путем взаимодействия пиперазина, свободного или, при необходимости, парциально защищенного, с фторидами или хлоридами перфторалкилсульфоновой кислоты (Сульфонамидное образование из амина и сульфофторида описано в DOS 2118190, DOS 2153270). Соединения общей формулы XI со значением q, равным 0 или 1, получают аналогично соединениям общей формулы VIII, путем взаимодействия соединения общей формулы 20 с соединениями общей формулы 68 в которой RF, L', R2 и Hal имеют названные выше значения, или с соединениями общей формулы 68а в которой RF, L', R2, р и Hal имеют названные выше значения. Соединения общей формулы 68 могут быть получены из соединений общей формулы 30 и производных пиперазина общей формулы 67 известным способом. Соединения общей формулы 68а могут быть получены из соединений общей формулы 61 путем амидного связывания с соединениями общей формулы 68б НООС-СН2-(СН2)р-NH-CO-CHR2-Hal (68б) Соединения общей формулы XII получают аналогично соединениям общей формулы II, например, путем взаимодействия соединений формулы 49 с производными пиперазина общей формулы 67. Соединения общей формулы I со значением А общей формулы X получают из соединений общей формулы 69 в которой L1, R3, R4 и RF имеют указанное выше значение, a Sg обозначает защитную группу, путем, при необходимости, отщепления защитных групп и комплексообразования известным образом [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (ЕР 0130934, EP 0250358)]. Соединения общей формулы 69 получают путем взаимодействия сложных эфиров a-галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 70 c L', RF, R3 и Sg имеют названные выше значения, согласно известным специалисту методам, как например, описано в ЕР 0255471 или US 4,885,363. Соединения общей формулы 70 могут быть получены путем отщепления, при необходимости, имеющихся защитных групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известными способами из соединений общей формулы 71 в которой L', RF, R3 и Sg имеют названное выше значение. Соединения общей формулы 71 получают путем реакции конденсации из активированного производного иминодиуксусной кислоты общей формулы 72 и диэтилентриамина формулы 73 в которой L1, RF, R3, Sg и Nu имеют названное выше значение. В качестве нуклеофуга служит, предпочтительно, Nгидроксисукцинимид. Соединения общей формулы 72 получают из соединений общей формулы 74 в которой L', RF и Sg имеют названное выше значение, путем активирования карбоновых кислот, как это описано на стр. 14. Соединения общей формулы 74 получают путем взаимодействия сложных эфиров a-галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 75 в которой L1, RF, R3 и Sg имеют названное выше значение, причем, при необходимости, имеющиеся сложноэфирные группы омыляются. Соединения общей формулы 75 получают из соединений общей формулы 16 в которой L', RF, R3, Sg и К имеют названное выше значение, путем отщепления защитной группы К в соответствии с известными способами. Соединения общей формулы 76 получают из соединений общей формулы 77 в которой L', RF, R3 и К имеют названное выше значение, путем введения защитной группы Sg известным специалисту образом. Соединения общей формулы 77 получают из соединений общей формулы 78 в которой L1, RF и К имеют названное выше значение, в соответствии с известными специалисту методами (Нои-ben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), XII 2а, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, S. 285 ff, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden (Взаимодействие магниевоорганических соединений с альдегидами); S. 809 ff, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden (Взаимодействие цинкоорганических соединений с альдегидами); Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии) XIII/1, Metallorganische Verbindungen (Металлоорганические соединения), Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; S. 175 ff, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehiden (Взаимодействие литийорганических соединений с альдегидами) путем взаимодействия с металлоорганическими соединениями, которые можно получить из соединений общей формулы 79 Hal-R3 (79) в которой Hal и R3 имеют названное выше значение, такими как соединения магния, лития или цинка. Соединения общей формулы 79 являются коммерческими продуктами (ABCR, Fluka). Соединения общей формулы 78 получают из соединений общей формулы 80 в которой L1, RF и К имеют названное выше значение, путем восстановления гидрида диизобутилалюминия (Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Sythesis, 1975, 617). Соединения общей формулы 80 получают из соединений общей формулы 45 в которой L' и Rf имеют указанное выше значение, известным специалисту образом путем введения защитной группы К. Нейтрализация, по возможности, еще имеющихся свободных карбоксильных групп осуществляется с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов) например, натрия, калия, лития, магния или кальция и/или органических оснований, как например, первичных, вторичных и третичных аминов, как например, этаноламина, морфолина, глю-камина, N-метил- и N, N-диметилглюкамина, а также аминокислот, как например, лизина, аргина и орнитина или амидов первоначально нейтральных или кислых аминокислот. Для получения нейтральных комплексных соединений можно добавлять, например, к кислым комплексным солям в водном растворе или суспензии достаточное количество основания для достижения нейтральной точки. Полученный раствор может затем быть упарен в вакууме досуха. Часто преимущество состоит в том, что полученные нейтральные соли путем добавления растворителей, смешиваемых с водой, как например, низших спиртов (метанола, этанол, изопропанол и другие), низших кетонов (ацетон и другие), простых полярных эфиров (тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и другие) осаждают и получают так легко выделяемые и хорошо очищаемые кристаллы. Особенно предпочтительным оказалось добавление желаемого основания уже во время комплексообразования реакционной смеси и, вследствие этого, экономия одного технологического этапа. Предметом изобретения являются далее фармацевтические средства, которые содержат, по меньшей мере, одно физиологически приемлемое соединение общей формулы I, при необходимости, с обычными галеновыми добавками. Получение фармацевтических средств по изобретению осуществляется известным образом, а именно, комплексные соединения согласно изобретению, при необходимости, с добавками обычных галеновых добавок, суспендируют или растворяют в водной среде, а затем суспензию или раствор, при необходимости, стерилизуют. Пригодными добавками являются, например, физиологически приемлемые буферы (как например, трометамин), добавки комплексообразователей или слабых комплексов (как например, диэтилентриаминпентауксусная кислота или комплексы Са, относящиеся к металлическим комплексам согласно изобретению) или, если необходимо, электролиты, как например, хлорид натрия, или, если необходимо, антиоксиданты, как например, аскорбиновая кислота. Если для энтерального или парэнтерального введения или для других целей желательны суспензии или растворы средств по изобретению в воде или в физиологическом соляном растворе, то они смешиваются с одним или несколькими традиционными галеновыми вспомогательными веществами [например, метилцеллюлозой, лактозой, маннитом] и/или тензидами [например, лецитинами, Tween®, Myrj®] и/или ароматическим веществом (веществами) для коррекции вкуса [например, эфирные масла]. В принципе имеется также возможность получать фармацевтические средства без выделения комплексов. В каждом случае должна быть особая тщательность в отношении хелатообразования, так что комплексы согласно изобретению практически свободны от незакомплексованных токсических ионов металла. Это может быть, например, обеспечено с помощью цветных индикаторов, таких как ксиленовый оранжевый, путем контрольного титрования во время процесса получения. Изобретение относится также к способу получения комплексных соединений и их солей. Для безопасности возможна очистка выделенного комплекса. Фармацевтические средства согласно изобретению содержат, предпочтительно, 0,1мкМоль -1Моль/л комплекса и дозируются, как правило, в количествах 0,0001-5мМоль/кг. Они предназначены для энтерального и парентерального введения. Комплексные соединения согласно изобретению применяются: Для ЯМР-диагностики в виде их комплексов с ионами элементов с порядковыми номерами 21-29, 39, 42, 44 и 57-83; Для радиодиагностики и радиотерапии в виде их комплексов с радиоизотопами элементов с порядковыми числами 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77. Средства согласно изобретению соответствуют многообразным требованиям в части пригодности в качестве контрастных веществ для ядерной спинтомографии. Так, они предпочтительно пригодны для улучшения четкости полученного изображения, полученного с помощью ядерной спинтомографии, после орального или парентерального введения за счет повышения интенсивности сигнала. Далее, они проявляют высокую активность, которая необходима для нагрузки организма по возможности малым количеством инородных частиц, и хорошую переносимость, которая необходима для поддержания неинвазивного характера исследований . Хорошая водорастворимость и малая осмолярность средств по изобретению позволяет получать высококонцентрированные растворы, для того чтобы удержать объемную нагрузку циркуляции в необходимых границах и компенсировать разбавление за счет жидкости организма. Далее, средства по изобретению имеют не только высокую стабильность in-vitro, но и поразительно высокую стабильность in-vivo, так что освобождение или обмен ионов, которые сами по себе являются ядовитыми, связанных в комплексе в течение времени, когда новые контрастные вещества полностью будут выведены, происходит чрезвычайно медленно. В общем и целом средства согласно изобретению для использования в качестве ЯМР-диагностика дозируются в количествах от 0,0001-5мМоль/кг, предпочтительным образом, 0,005-0,5мМоль/кг. Особенно низкие дозировки (ниже 1мг/кг веса тела) органоспецифических ЯМР-диагностиков используются, например, для обнаружения злокачественных опухолей и инфарктов сердца. Далее, комплексные соединения по изобретению могут использоваться, предпочтительно, в качестве реагента чувствительности и в качестве реагента смещения для ЯМР-спектроскопии in-vivo. Средства по изобретению являются пригодными и в качестве радиодиагностических средств благодаря своим благоприятным радиоактивным свойствам и хорошей стабильности содержащихся в них комплексных соединений. Подробности такого применения и дозировка описываются, например, в "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida. Соединения и средства по изобретению могут использоваться также в позитронно-эмиссионной томографии, в которой используется позитронно-эмитирующие изотопы, как например, 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Со и 68Ga (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983). Соединения по изобретению являются пригодными для дифференцирования злокачественных и доброкачественных опухолей в области гематоэнцифалического барьера. Они отличаются тем, что они полностью выводятся из организма и, таким образом, являются хорошо переносимыми. Поскольку вещества по изобретению концентрируются в злокачественных опухолях (отсутствует диффузия в здоровую ткань, но сохраняется высокая пропускающая способность сосудов опухоли), то они могут способствовать лучевой терапии злокачественных опухолей. Она отличается от соответствующей диагностики только количеством и видом используемых изотопов. Целью при этом является разрушение клеток опухоли за счет энергетически обогащенного коротковолнового излучения по возможности с незначительным радиусом действия. Для этого используются взаимодействия содержащихся в комплексах металлов (как например, железа или гадолиния) с ионизирующими излучениями (например, рентгеновские лучи) или нейтронное излучение. За счет этого эффекта значительно повышается локальная доза излучения на месте, где находится комплекс металлов (например, в злокачественных опухолях). Для того чтобы создать одинаковую дозу излучения в злокачественных тканях, при использовании таких металлических комплексов можно существенно уменьшить лучевую нагрузку здоровых тканей и, тем самым, избежать побочных явлений для пациентов. Конъюгаты металлических комплексов согласно изобретению пригодны поэтому также в качестве радиочувствительного средства при лучевой терапии злокачественных опухолей (например, использование эффектов Мёссбауэра или при терапии, связанной с улавливанием нейтронов). Подходящими b-испускающими ионами являются, например, 46Sc, 47Se, 48Sc, 72Ga, 73Ga и 90Y. Соответствующие, имеющие малое время полураспада aиспускающие ионы - это, например, 211Bi, 212Bi, 213Bi и 214Ві, причем предпочтителен 212Bi. Пригодным ионом, излучающим протоны и электроны, является 158Gd, который может быть получен из 157Gd путем улавливания нейтронов. Если средство по изобретению предназначено для использования в варианте лучевой терапии, предложенном R.L. Mills et al. [Nature Vol. 336, (1968), стр. 787], то центральный ион должен выводиться из изотопа Мёссбауэра, как например, 57Fe или 151Еu. При введении средства по изобретению in-vivo их можно использовать вместе с соответствующим носителем, как например, сывороткой или физиологическим раствором поваренной соли и вместе с другим протеином, как например, сывороточный альбумин человека. Дозировка зависит при этом от вида циллюлярного нарушения, используемого иона металла и способа формирования изображения. Средства по изобретению вводятся обычно парентерально, предпочтительно внутривенно. Они могут вводиться также, как уже пояснялось, интравазально или интерстициально/интердермально в зависимости от того, сосуды или ткани тела должны быть обследованы. Средства по изобретению пригодны в качестве контрастных веществ для рентгеноскопии, причем следует особенно подчеркнуть, что с помощью этих препаратов в процессе биохимических и фармакологических исследований не появляется признаков реакций анафилаксического типа известных из йодосодержащих контрастных веществ. Особенно ценными они являются благодаря адсорбционным свойствам в области более высоких напряжений в трубке, для цифровой субтрактивной техники. Средства согласно изобретению дозируются при использовании в качестве рентгеновских контрастных средств по аналогии, например/ с меглуминдиатриазоатом в количестве от 0,1-5мМоль/кг, предпочтительно 0,251мМоль/кг. Таким образом удалось синтезировать новые комплексообразователи, металлические комплексы и соли металлических комплексов, которые открывают новые возможности в диагностической и терапевтической медицине. Следующие примеры поясняют изобретение. Пример 1 а) Сложный трет.-бутиловый эфир N-этил-N-(перфтороктилсульфононил)-амино-уксусной кислоты 20г (37,94ммоль) N-этилперфтороктилсульфонамид и 15,73г (113,8ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и прикапывают при 60°С 14,80г (75,87ммоль) сложного трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают три часа при 60°С. Отфильтровывают соль и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон = 10/10/1). После выпаривания фракции, содержащие целевой продукт, кристаллизуют остаток из смеси метанол/этилацетат. Выход: 21,66г (89% от теории) воскообразного бесцветного твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 29,96 Н 2,51 F 50,36 N 2,18 S 5,0 найдено: С 29,81 Н 2,70 F 50,15 N 2,30 S 4,83 б) N-этил-N-(перфтороктилсульфононил)-амино-уксусная кислота 20г (31,18ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1а) растворяют в 200мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Упаривание досуха производят в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола/эфира. Выход готового продукта 17,34г (95% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 24,63 Н 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 найдено: С 24,48 Н 1,50 F 55,01 N 2,17 S 5,59 в) Гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (17,09ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 16) и 1,97г (18,79ммоль) Nгидроксисукцинимида растворяют в смеси 50мл диметилформамида и 50мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88г (18,79ммоль) дициклогексилкар-бодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0°С и добавляют 5,19г (51,27ммоль) триэтиламин/50мл 2пропанола. После чего добавляют 10,78г (18,79ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(З-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододе-^сана (WO 95/17451), растворенного в 50мл воды и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанол/100мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогек-силмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматогафии (RP-18 (с обращенной фазой)/Растворитель: градиент из смеси вода/нпропанол/ацетонитрил). Выход готового продукта: 16,37г (78% от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 7,1% Релаксация Т1 (L/ммоль×сек) при 20МГц, 37°С: 41 (вода) 49 (человеческая плазма) Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,58 Н 3,18 F 28,31 Gd 13,78 N 7,37 S 2,81 найдено: С 30,40 Н 3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28 S 2,65 г) 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктил-сульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетра-азациклододекан 10г (8,76ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1в) растворяют в смеси из 100мл воды/100мл этанола и добавляют 1,73г (13,71ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Нагревают 8 часов до 80°С. Охлаждают до 0°С и отфильтровывают от выпавшего в осадок оксалата гадолиния. Фильтрат упаривают досуха, а остаток очищают на RP-18 (RP-18/Растворитель: градиент из смеси вода/изопропанол/ацетонитрил). Выход готового продукта: 8,96г (94% от теории) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 9,3% Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 35,30 Н 3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 найдено: С 35,10 Н 4,15 F 32,51 N 8,35 S 3,15 д) Марганцевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(лерфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7трис(карбоксиме-тил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия) 5г (5,07ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1г) растворяют в 100мл воды и добавляют 0,58г (5,07ммоль) карбоната марганца(II). Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат доводят с помощью 1N едкого натра до значения pH7,2, после чего высушивают вымораживанием. Выход готового продукта: 5,87г (количественный) бесцветного аморфного порошка. Содержание воды: 8,4% Релаксация Т1 (L/ммоль×сек) при 20МГц, 37°С: 2,7 (вода) 4,2 (человеческая плазма) Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,81 Н 3,42 F 30,42 Мn 5,17 N 7,92 Na 2,17 S 3,02 найдено: С 32,62 Н 3,57 F 30,21 Мn 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90 є) Комплекс иттербия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана К 5г (5,07ммоля) соединения, приведенного в названии примера 1г), в смеси из 100мл воды/30мл этанола добавляют 1,33г (2,53ммоль) карбоната иттербия и перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме. Выход готового продукта: 6,36г (количественный) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 7,8%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,11 Н 3,14 F 27,92 N 7,27 S 2,77 Yb 14,96 найдено: С 30,02 Н 3,27 F 27,80 N 7,10 S 2,68 Yb 14,75 ж) Комплекс диспрозия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана К 5г (5,07ммоля) соединения, приведенного в названии примера 1г), в смеси из 100мл воды/30мл этанола добавляют 0,95г (2,53ммоль) окиси диспрозия и перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме. Выход готового продукта: 6,35г (количественный) бесцветного стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 8,5%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,39 Н 3,17 F 28,18 N 7,33 S 2,80 Dy 14,18 найдено: С 30,17 Н 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00 Пример 2 а) Сложный трет.-бутиловый эфир 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадекафтор-3-оксатридекановой кислоты К смеси из 10г (21,55ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола и 0,73г (2,15ммоль) гидроксисульфата тетрабутиламмо-ния в 100мл 60%-ного раствора едкого калия/50мл толуола при сильном перемешивании при 0°С по каплям добавляют 10,51г (53/9ммоль) трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают в течение 1 часа при 0°С. Добавляют 200мл толуола, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют - каждый раз 50мл толуола. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хромато-графируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон= 20/10/1) над силикагелем. Выход готового продукта: 9,72г (78% от теории) бесцветного вязкого масла. Элементный анализ: рассч.: С 33,23 Н 2,61 F 55,85 найдено: С 33,09 Н 2,78 F 55,71 б) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадека-фтор-3-окса-тридекановой кислоты 9,0г (15,56ммоль) соединения, указанного в названии примера 2а), растворяют в 180мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Производят упаривание в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола/простого эфира. Выход готового продукта: 7,80г (96% от теории) бесцветного твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 27,60 Н 1,35 F 61,85 найдено: С 27,48 Н 1,49 F 61,66 в) Гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-геп-тадекафтор-гептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана 7,0г (13,41ммоль) соединения, приведенного в названии примера 26) и 1,70г (14,75ммоль) Nгидроксисукцинимида растворяют в смеси из 30мл диметилформамида/20мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,04г (14,75ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охладают снова до 0°С и добавляют 4,48г (44,25ммоль) триэтиламин/50мл 2-пропанола. После чего добавляют 8,4 6г (14,75ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекана, растворенного в 40мл воды и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 100мл метанола/30мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RPхроматографии (RP-18/растворитель: градиент из смеси вода/н-пропанол/ацето-нитрил). Выход готового продукта: 11,8г (75% от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 8,2% Релаксация Т1 (L/ммоль×сек) при 20МГц, 37°С: 19 (вода) 33 (человеческая плазма) рассч.: С 32,32 Н 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6, найдено: С 32,16 Н 3,42 F 29,78 Gd 14,39 N 6, Пример 3 а) 1,2-эпокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-пер-фтор-тетрадекан К смеси из 20г (43,09ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола и 0,79г (2,32ммоля) гидросульфата тетраоутиламмония в 200мл 60%-ного раствора едкого калия/100мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют 7,97г (86,18ммоля) эпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20°С. Перемешивают 2 часа при 15°С, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 3,99г (43,09ммоля) эпихлоргидрина. После этого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют до 100мл метил-трет.-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз по 50мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон = 20/10/1). Выход готового продукта: 19,05г (85% от теорет.) бесцветного масла. Элементный анализ: рассч.: С 30,02 Н 1,74 F 62,09 найдено: С 29,87 Н 1,95 F 61,81 б) 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтор-тетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил) 1,4,7,10-тетраазациклододекан К 12,0г (34,60ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4, 7,10-тетраазациклододекана в 50мл воды добавляют 8,3г (207,6ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0г (34,60ммоля) соединения, указанного в названии примера 3а), растворенного в 60мл н-бутанола/60мл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70°С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300мл воды и с помощью 3N соляной кислоты устанавливают значение pH=3. Затем 2 раза экстрагируют 200мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила). Выход готового продукта: 26,61г (79% от теорет.) Содержание воды: 11,0%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 37,42 Н 4,07 F 37,27 N 6,47 найдено: С 37,25 Н 4,19 F 37,08 N 6,30 в) Гадолиниевый комплекс 10- [-2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтор-тетрадецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10г (11,54ммоль) соединения, приведенного в названии примера 30) растворяют в смеси из 100мл воды/50мл 2-пропанола и добавляют 2,09г (5,77ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Выход готового продукта: 12,48г (количественно) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 5,6% Релаксация Т1 (L/ммоль×сек) при 20МГц, 37°С: 15,2 (вода) 27,5 (человеческая плазма) Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 31,77 Н 3,16 F 31,64 Gd 15,40 N 5,49 найдено: С 31,55 Н 3,30 F 31,49 Gd 15,28 N 5,35 Пример 4 а) 1,2-эпокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодекан К смеси из 20г (54,93ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола и 1,87г (5,5ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 200мл 60%-ного водного раствора едкого калия/100мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют к 10,17г (109,9ммоля) эпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20°С. Перемешивают 2 часа при 15°С, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 5,08г (54,93ммоля) эпихлоргидрина. После этого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 100мл толуола и 100мл метил-трет.-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 50мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон = 20/10/1). Выход готового продукта: 19,15г (83% от теории) бесцветного масла. Элементный анализ: рассч.: С 31,44 Н 2,16 F 58,78 найдено: С 31,40 Н 2,29 F 58,55 б) 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетрааза-циклододекан К 14,84г (42,84ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4/7,10-тетраазациклододекана (DOЗА) в 70мл воды добавляют 10,3г (257,0ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0г (42,84ммоля) соединения, указанного в названии примера 4а), растворенного в 80мл н-бутанола/60мл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70°С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300мл воды и с помощью 3N соляной кислоты устанавливают значение pH=3. Затем 2 раза экстрагируют 200мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем RP-хроматографии (RP18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила). Выход готового продукта: 27,4г (75% от теорет.) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 10,1%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 39,17 Н 4,60 F 32,22 N 7,31 найдено: С 39,05 Н 4,85 F 32,05 N 7,19 в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (13,04ммоль) соединения, приведенного в названии примера 46) растворяют в смеси из 100мл воды/50мл 2-пропанола и добавляют 2,36г (6,52ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Выход готового продукта: 12,77г (количественно) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 6,1%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,61 Н 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 найдено: С 32,43 Н 3,69 F 26,67 Gd 16,85 N 5,91 Пример 5 а) Трет.-бутиловый эфир 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-3-окса-нонановой кислоты К смеси из 20г (75,73ммоля) 1Н, 1Н,2Н,2Н-перфторгек-сан-1-ола и 2,57г (7,57ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 300мл 60%-ного водного раствора едкого калия/200мл толуола при сильном перемешивании при 0°С по каплям добавляют к 29,54г (151,5ммоля) трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. После этого перемешивают при температуре 0°С в течение одного часа. Добавляют 100мл толуола, отделяют водную фазу и ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 50мл толуола. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: гексан/дихлорметан/аце-тон = 20/10/1). Выход готового продукта: 21,48г (75% от теории) бесцветного масла. Элементный анализ: рассч.: С 38,11 Н 4,00 F 45,21 найдено: С 37,95 Н 4,18 F 45,03 б) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-3-окса-нонановая кислота 20г (52,88ммоль) соединения, приведенного в названии примера 5а) растворяют в 300мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток из гексана/простого эфира перекристаллизовывают. Выход годного продукта: 14,82г (87% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 29,83 Н 2,19 F 53,08 найдено: С 29,71 Н 2,40 F 52,90 в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,13-нонафтор-тридецил]1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 7,41г (23,01ммоля) соединения с названием примера 5б) и 2,91г (25,31ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 40мл диметил формами да/2 0мл хлороформа. При 0°С добавляют 5,22г (25,31ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 6,98г (69ммоль) триэтиламина/30мл 2-пропанола. После этого добавляют 13,2г (23,01ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетра-азациклододекана, растворенного в 40мл воды и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, Поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/50мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP18/Растворитель, применяемый в хроматографии: градиент из воды/н-пропанола/ацетонитрила). Выход готового продукта: 15,20г (71% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 5,7%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 34,21 Н 4,02 F 19,48 Gd 17,91 N 7,98 найдено: С 34,09 Н 4,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87 Пример 6 a) N-(2-аминоэтил)амид N- этил-N-(перфтороктилсульфо-нил)-амино-уксусной кислоты 15г (25,63ммоля) соединения, указанного в названии примера 16), и 3,24г (28,19ммоля) Nгидроксисукцинимида растворяют в 80мл диметил формами да и при 0°С добавляют 5,82г (28,19ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 час при 0°С, а после этого 2 часа при комнатной температуре. Производят фильтрацию от выпавшей в осадок дициклогексилмочевины, а фильтрат в течение 30 минут добавляют в раствор из 46,21г (768,9ммоль) этилендиамина в 300мл дихлорметана. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Добавляют 1000мл Н2О и отделяют органическую фазу. Ее промывают 2 раза, каждый раз по 500мл, водой, затем высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. Очистка осуществляется с помощью хроматографии на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол = 15/1). Выход готового продукта: 11,79г (75% от теории) бесцветного, воскообразного твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 27,42 Н 2,30 F 52,66 N 4,57 S 5,23 найдено: С 27,20 Н 2,41 F 52,48 N 4,38 S 5,10 б) N-[2-(бромацетил)-аминоэтил]-амидN-этил-N-(перфтор-октилсульфонил)-амино-уксусной кислоты 10г (16,3ммоль) соединения, приведенного в названии примера 6а) и 2,02г (20ммоль) триэтиламина растворяют в 40мл дихлорметана. При -10°С в течение 30мин. по каплям добавляют 3,2 9г (16,3ммоля) бромацетилбромида и перемешивали 2 часа при 0°С. Раствор выливают в 300мл 1N соляной кислоты и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/ацетон = 20/1). Выход готового продукта: 11,1г (91% от теории) легкого желтоватого цвета воскообразного твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 25,68 Н 2,02 Вr 10,68 F 43,16 N 5,62 S 4,29 найдено: С 25,47 Н 2,18 Вr 10,45 F 43,29 N 5,47 S 4,10 в) 10-[2-Oксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9-(перфтороктилсульфонил)-ундецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)1,4,7,10-тетраазациклододекан К 10г (13,36ммоль) соединения, указанного в названии примера 66) в 180мл метанола добавляют 4,63г (13,36ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (DO3A) и 18,5г (133,6ммоль) карбоната калия. Кипятят 12час. с обратным холодильником. Неорганические соли отфильтровываются, а фильтрат упаривается досуха. Остаток поглощается в 100мл воды, его кислотность устанавливается с помощью 5N соляной кислоты на значение pH3. Проводят экстракцию 2 раза - каждый раз с помощью 150мл н-бутанола. Объединенные органические фазы упариваются в вакууме досуха, а остаток очищается посредством RPхроматографии (RP-18/растворитель, градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила). Выход готового продукта 10,43г (67% от теории) бесцветного твердого вещества. Содержание воды: 13,0% . Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 35,55 Н 3,98 F 31,86 N 9,67 S 3,16 найдено: С 35,37 Н 3,75 F 31,64 N 9,78 S 3,25 г) Комплекс гадолиния 10-[2-Оксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9-(перфтороктилсульфонил)-ундецил]-1,4,7трис(карбокси-метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10г (9,86ммоль) соединения, указанного в названии примера 6а), растворяются в смеси из 50мл воды/20мл этанола и 1,79г (4,93ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при SO°C. Раствор фильтруют и в вакууме упаривают досуха. Выход готового продукта: 14,4г (количественно). Содержание воды: 7,1% . Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,85 Н 3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S 2,75 найдено: С 30,64 Н 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65 Пример 7 а) Сложный эфир 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ол-п-толуол-сульфоновой кислоты К 30г (64,64ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола в 300мл дихлорметана и 10,12г (100ммоль) тризтиламина добавляют при 0°С 12,57г (65,93ммоля) хлорида n-толуолсульфоновой кислоты. Перемешивают 2 часа при 0°С, после чего перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Раствор выливают в 500мл холодной 2N соляной кислоты и усиленно перемешивают. Органическую фазу перемешивают, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества метанола. Выход готового продукта: 39,97 (95% от теории) бесцветного кристаллического порошка. Элементный анализ: рассч.: С 33,02 Н 1,79 F 52,23 S 5,19 найдено: С 32,81 Н 1,93 F 52,04 S 5,05 б) 10-[(1-гидроксиметил-1-карбокси)-метил]-1,4,7-трис-(карооксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан К раствору из 20г (57,78ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (DO3A), 31,21г (780ммоля) гидроокиси натрия и 2г (12ммоля) йодида калия в 100мл диметилформамида добавляют 37,2г (173,4ммоля) 2-хлор-3-бензилокси-пропановой кислоты и перемешивают 3 дня при 60°С. Упаривают досуха, а остаток упаривают в 300мл воды. После этого с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают кислотность pH=3, и производят экстракцию 2 раза, каждый раз по 250мл дихлорметана. Для водной фазы дают 4г палладиевого катализатора (10% Pd/C) и гидрируют 5 часов при 60°С. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/2пропанола/ацетонитрила). Выход готового продукта: 5,92г (21% от теории по отношению DO3A) бесцветного стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 11,1%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 47,00 Н 6,96 N 12,90 найдено: С 46,81 Н 6,78 N 12,99 в) 10-[1-гидроксиметил-і-(метоксикарбонил)-метил]-1,4,7-трис(метоксикароонилметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан К 200мл метанола по каплям добавляют при 0°С 9,53г (80ммоль) тионилхлорида. После этого добавляют 5,8г (13,35ммоль)соединения, которое указано в названии примера 76) и перемешивают 1 час при 0°С. Затем нагревают б часов до температуры 60°С. Упаривают досуха, поглощают остаток в 150мл метиленхлорида и экстрагируют 3 раза - каждый раз 200мл 8% водного раствора соды. Органическая фаза высушивается и упаривается досуха. Получают 6,09г (93% от теории) целевого соединения в виде слегка желтого масла. Элементный анализ: рассч.: С 51,42 Н 7,81 N 11,42 найдено: С 51,20 Н 7,95 N 11,28 г) 10-[1-метоксикарбонил)-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил]-1,4,7трис(метоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан К 6г (12,23ммоль) соединения, указанного в названии примера 7в) в 40мл диме тилформамида добавляют 0,44г (14,68ммоль) гидрида натрия (80%-ная суспензия в минеральном масле) и перемешивают 30 мин. при 10°С. Затем добавляют 8,32г (13,45ммоль) соединения, указанного в названии примера 7а) и перемешивают 8 часов при комнатной температуре. Осторожно добавляют 400мл ледяной воды и два раза экстрагируют - каждый раз по 300мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные фазы этилового эфира уксусной кислоты промывают насыщенным водным раствором поваренной соли и высушивают над сульфатом магния. Упаривают в вакууме досуха, и хроматогра-фируют остаток на силикагеле (расворитель: дихлорметан/мета-нол = 20/1). Выход готового продукта: 7,68г (67% от теор.) вязкого желтого масла. Элементный анализ: рассч.: С 39,75 Н 4,41 F 34,48 N 5,98 найдено: С 39,58 Н 4,60 F 34,27 N 5,75 д) 10-[1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтор-тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазацикло-додекан 7,5г (8,01ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 7г) суспендируют в смеси из 50мл воды/30мл этанола, а затем добавляют 3,84 (96ммоль) гидроокиси натрия. Кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и с помощью 3N соляной кислоты устанавливают рН=3. Упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из смеси вода/н-бутанол/ацетонитрил). Выход готового продукта: 6,84г (87% от теорет.) стеклообразного твердого вещества. Содержание воды: 10,3%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 36,83 Н3,78 F 36,68 N6,36 найдено: С 36,67 Н 3,90 F 36,49 N 6,25 е) Комплекс гадолиния 10-[1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4, 1,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия) 6г (6,81ммоль) соединения, приведенного в названии примера 7д) суспендируют в 80мл воды и добавляют 1,23г (3,4ммоль) окиси гадолиния. Нагревают 3 часа до температуры 90°С. Охлаждают до комнатной температуры и с помощью 2N едкого натра устанавливают кислотность, равную pH7,2. Раствор фильтруется, а затем высушивается вымораживанием. Выход готового продукта: 7,83г (количественно) бесцветный, порошок в виде хлопьев. Содержание воды: 8,1%. Элементный анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,69 Н 2,77 F 30,56 Gd 14,88 N 5,30 Na 2,18 найдено: С 30,48 Н 2,85 F 30,37 Gd 14,69 N 5,17 Na 1,95 Пример 8 а) 2Н,2Н-перфтороктанал 30г (82,4ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола растворяют в 500мл дихлорметана и добавляют 17,76г (82,4ммоля) хлорохромата пиридиния. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют через короткую колонку, наполненную окисью алюминия (нейтральной), фильтрат упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон = 10/10/1). Выход готового продукта: 26,55г (89% от теор.) воскообразного твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 26,54 Н 0,84 F 68,21 найдено: С 26,47 Н 1,05 F 68,10 б) 2-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота (в виде гидрохлорида) 7,04г (143,6ммоль) цианида натрия и 8,45г (158ммоль) хлорида аммония растворяют в 30мл воды. К этому раствору добавляют 40мл этанола и 26г (71,8ммоля) соединения, указанного в названии примера 8а). Нагревают 2 часа до температуры 45°С. Добавляют 300мл воды и 3 раза экстрагируют, каждый раз 200мл воды. Объединенные бензольные фазы три раза промывают водой, каждый раз 200мл, а органические фазы упаривают досуха в вакууме. Остаток поглощают в 100мл 6N водной соляной кислоты/50мл метанола и 2 часа нагревают при обратном холодильнике. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из малого количества 2-пропанол/метил-трет.-бутиловый эфир. Выход готового продукта: 11,15г кристаллического твердого вещества. Элементный анализ: рассч.: С 24,37 Н 1,59 Сl 7,99 F 55,68 N 3,16 найдено: С 24,15 Н 1,72 Сl 7,65 F 55,51 N 3,05 в) 2-[(N-бензилоксикароонил)-триглицидил]-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота 8,37г (24,8ммоль) N-бензилоксикарбонил-триглицина и 3,14г (27,28ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в 80мл диметилформамида и при 0°С добавляют 5,63г (27,28ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 час при 0°С, а затем 2 часа при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, добавляют 7,53г (74,4ммоля) триэтиламина и 11г (24,8ммоля) соединения, приведенного в названии примера 86), и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300мл 5%-ной водной лимонной кислоты и экстрагируют 3 раза, каждый раз 200мл этилового эфира уксусной кислоты и хорошо перемешивают. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель:дихлорметан/н-пропанол 20/1). Выход готового продукта: 11,83г (67% от теории) бесцветного, твердого вещества в виде чешуек. Элементный анализ: рассч.: С 38,78 Н 2,97 F 34,67 N 7,86 найдено: С 38,59 Н 2,85 F 34,48 N 7,91 г) 2-[триглицидил]-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота 11,5г (16,14ммоля) соединения, приведенного в названии примера 8в) растворяют в 200мл 2-пропанола и добавляют 3г палладиевого катализатора (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от катализатора, а фильтрат упаривают досуха. Выход готового продукта: 9,33г (количественный) бесцветного твердого продукта. Элементный анализ : рассч.: С 31,15 Н 2,61 F 42,71 N 9,69 найдено: С 31,29 Н 2,80 F 42,53 N 9,48 д) 2- (1Н,1Н-перфторгептил)-1,4,7,10-терааза-3,6,9,12-тетраоксоциклододекан 9,2г (15,91ммоль) соединения, приведенного в названии примера 8в), растворяют в 1000мл диметил формами да и добавляют 3,93г (15,91ммоля) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидроквинолина. Перемешивают 3 дня при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол = 20/1). Выход готового продукта: 4,54г (51% от теории) воскообразного твердого продукта. Элементный анализ: рассч.: С 32,16 Н 2,34 F 44,08 N 10,00 найдено: С 32,05 Н 2,47 F 43,87 N 9,89 е) 2- (1Н,1Н-перфторгептил)-1,4,7,10-тетраазациклододе-кан (в виде тетрагидрохлорида) К 4,4г (7,85ммоля) соединения, приведенного в названии примера 8д), добавляют 200мл раствора комплекса 1 М-боран-тетрагидрофуран и кипятят 2 дня с использованием обратного холодильника. Упаривают досуха в