Похідні бензофурану, бензотіофену, бензотіазолу як fxr-модулятори

Реферат: Похідні бензофурану, бензотіофену, бензотіазолу як FXR модулятори. Даний винахід стосується сполук формули (І), у яких замісники мають значення, зазначені в пунктах формули винаходи, включаючи їх фармацевтичні композиції і їх застосування для UA 104140 C2 (12) UA 104140 C2 лікування і/або запобігання, і/або полегшення одного або декількох симптомів захворювання або порушення, пов'язаного з активністю FXR. Винахід також належить до проміжних сполук і до способу одержання сполук формули (І). R5a Y R R M R6a R 5 Q 1 x K 6 R R8a J A X R 3 R y 7 R7a R 8 . (I) UA 104140 C2 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до хімічних композицій, способів їх одержання й застосуванням композицій. Зокрема, даний винахід відноситься до композицій сполук формули (I): R6a R5a Y R6 R5 M R Q K x R1 R8a J A X y R8 R7 R3 R7a (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і їхньому застосуванню для модуляції активності FXR рецепторів і для лікування, запобігання або полегшення одного або декількох симптомів захворювання або порушення, пов'язаного з активністю рецепторів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гіперхолестеринемію, гіперліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, дисліпідемію, ліподистрофію, холестаз/фіброз, холестеринову жовчнокам'яну хворобу, шлунково-кишкове захворювання або стан, гіперглікемію, цукровий діабет, діабет 2 типу, резистентність до інсуліну, відсутність метаболічної пластичності, нефропатію, захворювання печінки, атеросклероз, злоякісне новоутворення, запальні порушення, ожиріння, остеопороз, старіння шкіри, порушення регуляції росту волосся й пігментації, хвороба Паркінсона і/або хвороба Альцгеймера. Передумови створення винаходу Рецептор фарнезоїду X (FXRα, NR1H4) є представником суперсімейства ядерних гормональних рецепторів транскрипційних факторів, активовуваних лігандом і який був клонований в 1995 (Forman B.M. і ін., Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. і ін., Mol. Endocrinol., 1995, 9, 72-85). FXR інтенсивно експресується в печінці, кишечнику, нирках, наднирковій залозі, білій жировій тканині і індукується при диференціації адипоцитів in vitro (Cariou B. і ін., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049). FXR містить консервативний ДНК-єднальний домен (DBD) і C-кінцевий ліганд-єднальний домен (LBD). Гетеродимер рецептора фернезоїду X-RXR зв'язує з надзвичайно високою спорідненістю з інвертованим повтором-1 (IR-1) елемента відповіді, у якій консенсусні рецепторєднальні гексамери розділено одним нуклеотидом. Рецептор фарнезоїду X є частиною взаємозалежного процесу, у тому розумінні, що рецептор активується жовчними кислотами (кінцевий продукт обміну холестерину) (див., наприклад, Makishima M. і ін., Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D.J. і ін., Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. і ін., Mol. Cell., 1999, 3, 543553), що служить для інгібування катаболізму холестерину. Див. також, Urizar N.L. і ін., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317. Одиничний FXRα ген у людей і мишей кодує ізоформи 4 FXR (FXRα1, FXRα2, FXRα3 і FXRα4). Вони відрізняються їх N-кінцями й інсерцією/делецією чотирьох амінокислот у шарнірній області. Багато цільових генів регулюються незалежним від ізоформ чином. Другий FXR ген FXRβ (NR1H5) ідентифікований у гризунів, собак і курей, але він являє собою псевдоген у приматів і в людей (Otte K. і ін., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872). FXRβ є сприймаючим елементом для ланостеролу і його фізіологічна роль дотепер не вивчена. FXR регулює різні фізіологічні процеси. Цей ядерний рецептор являє собою внутрішньоклітинний "сприймаючий елемент" жовчних кислот і його основна фізіологічна роль складається в захисті клітин печінки від несприятливого впливу надлишку жовчних кислот (BA). Кишечник являє собою тканину, до якої була ідентифікована експресія першого FXR цільового гена. У дійсності IBAB-P експресується в ентероцитах і зв'язує жовчні кислоти, у такий спосіб обмежуючи вільну концентрацію BA усередині клітин і, згодом, їхня токсичність (Makishima M і ін., Science, 1999, 284, 1362-1365). FXR надзвичайно інтенсивно експресується в печінці й регулює ключові гени, залучені в синтез, метаболізм і транспорт BA, включаючи CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OSTα і OSTβ у людей. Одним з ефектів активації 1 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ofxr є понижувальна регуляція CYP7A1 і, таким чином, синтезу жовчних кислот; це здійснюється за допомогою індукції SHP (короткий гетеродимерний партнер), який потім репресує CYP7A1 транскрипцію (Claudel T. і ін., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031). Змінена експресія або порушення функціонування цих генів описано у пацієнтів з холестатичними захворюваннями печінки. Захисна роль FXR модуляторів при холестазі передбачається в деяких дослідженнях на різних холестатичних моделях у тварин (Liu Y. і ін., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687). Було виявлено, що 6-ECDCA повністю перемикає в протилежну сторону погіршене виділення жовчі й захищає гепатоцити від ушкодження клітин печінки, викликаних цитотоксичною літохолевою кислотою (Pelliciari R. і ін., J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572). Процес ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот також є важливим регулятором гемостазу холестерину в сироватці крові. Після біосинтезу з холестерину в печінці, BA секретуються з жовчю в порожнину тонкого кишечника для переварювання й абсорбції жиру й жиророзчинних вітамінів. Співвідношення різних BA визначає гідрофільність пулу жовчних кислот і його здатність солюбілізувати холестерин. Активування FXR підвищує гідрофобність пулу, знижуючи солюбілізацію холестерину в кишечнику, ефективно блокуючи її абсорбцію. Вважається, що зниження абсорбції буде приводити до зниження рівнів холестерину в плазмі. Дійсно, прямі інгібітори абсорбції холестерину, такі як езетиміб, знижують рівні холестерину в плазмі, що забезпечує певні підтвердження для цієї гіпотези. Проте, езетиміб має обмежену ефективність, яка проявляється завдяки підвищеній регуляції синтезу холестерину в клітинах з механізмом зворотного зв'язку, намагаючись компенсувати виснаження холестерину. Недавно отримані дані свідчать про те, що FXR здійснює свої дії частково шляхом прямого придушення експресі HMGCoA редуктази за допомогою механізм, що задіє SHP и LRH1 (Datta S и др., Biol. Chem, 2006, 281, 807-812). Додатково, Hubbert ML і ін. (Hubbert M і ін., Mol Endocrinol, 2007, 21, 1359-1369) описали, що FXR індукують експресію печіночного Insig-2, який пригнічує ланостерол 14альфа-деметилазу, і зменшує рівні білка HMG-CoA редуктази. У більшості пацієнтів із захворюваннями коронарних артерій спостерігаються високі рівні в плазмі атерогенних LDL. Інгібітори HMGCoA редуктази (статини) ефективні щодо нормалізації рівнів LDL-C, але зменшують ризик таких серцевосудинних явищ, як удар і інфаркт міокарда тільки приблизно на 30 %. Існує потреба в додаткових терапіях, націлених на подальші зниження атерогенних LDL, а також інших ліпідних факторів ризику, таких як високі рівні тригліцеридів у плазмі крові й низькі HDL-C. Отже, FXR є потенційною терапевтичною мішенню, яку можна модулювати для посилення видалення холестерину з організму. У наступних дослідженнях було показано, що FXR також регулює набір генів, які контролюють специфічні аспекти метаболізму ліпопротеїнів. Sinal і ін. первісно припустили, що FXR контролює рівні ліпідів у плазмі крові (Sinal CJ і ін., Cell, 2000, 102, 731-44). Пізніше, FXR агоніст GW4064, при використанні для лікування db/db діабетичних мишей, більш суттєво зменшує TG у плазмі (Zhang Y. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011). Активація FXR впливає на метаболізм TG за допомогою декількох шляхів. Деякі механізми, залучені в зменшення TG, включають понижувальну регуляцію транскрипційного фактора стеролрегуляторного елемента-єднального білка 1c α Pineda-Torra I. і ін., Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259-272) регуляцію, що знижує, apoC-III (Claudel T. і ін., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555) регуляцію, що підвищує, apoC-III (Kast H.R. і ін., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) і підвищувальну регуляцію синдекан-1 і VLDL рецептора. Підвищувальне окиснення жирних кислот являє собою інший механізм для FXR опосередкованого зменшення рівнів тригліцеридів у плазмі шляхом підвищеної регуляції кінази піруват-дегідрогенази (PDK4) (Savkur R.S. і ін., Biochem Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 391-6). Крім того, у дослідженнях Edwards P.A. і ін. (J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12) було показано, що FXR змінює транскрипцію деяких генів, залучених у синтез жирних кислот і тригліцеридів, а також у метаболізм ліпопротеїнів. Ці гени включають білок, що переносить фосфоліпіди (PLTP), синдекан-1 (SDC-1) і рецептор ліпопротеїну дуже низької щільності (VLDLR) (Urizar N.L. і ін., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A.M. і ін., J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent A. і ін., FEBS Lett., 2004, 566, 173-177). Останнім часом нові сполуки, які є модуляторами FXR, проявляють здатність зменшувати як рівні тригліцеридів, так і рівні холестерину в плазмі на моделях нормальних і гіперлідидемічних тварин (див., наприклад, опубліковану міжнародну патентну заявку № WO 2007/070796). Таким чином, сполуки, які модулюють активність FXR, можуть проявляти поліпшену терапевтичну ефективність щодо зниження рівнів холестерину й тригліцеридів у плазмі в порівнянні з існуючими в даний час терапіями. 2 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Також було показано, що активація FXR знижувально регулює прозапальні ферменти iNOS і COX-2, а також міграцію гладких м'язових клітин судин (Li YTY і ін., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27, 2606-2611). Це захисна дія агоністів FXR на стабільність атеросклеротичних бляшок може бути корисними також для лікування запалення при діабетичній нефропатії. Цікаві результати були отримані з речовинами, що підсилюють екскрецію BA у рандомізованому, подвійному, сліпому схрещеному дослідженні. Уведення холестираміну поліпшує глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу й дисліпідемією (Garg A і ін., Ann Intern Med, 1994, 121, 416-422). У деяких дослідженнях було показано, що FXR бере участь у метаболізмі глюкози. У мишей, яких лікували за допомогою GW4064 або холевої кислоти або після інфікування зі злитим білком FXR-VP16 аденовірусу приводить до істотного зниження рівнів глюкози в плазмі крові й поліпшеної чутливості до інсуліну на трьох діабетичних моделях (db/db, ob/ob і KK-A(y) миші) (Cariou B. і ін., J. Biol. Chem., 2006, 281, 11039-11049; Zhang Y. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011; Ma K. і ін., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). Разом із цими даними, у мишей Fxr проявляється порушена толерантність у глюкози й резистентність до інсуліну (Cariou B. і ін., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049). Експресія FXR також стимулюється глюкозою й пригнічується інсуліном у первинних гепатоцитах пацюків (Duran-Sandoval D. і ін., Diabetes, 2004, 53, 890-898). Лікування GW4064 зменшує експресію фосфоенол піруват карбоксикінази (PEPCK) і глюкоза-6-фосфатази (G6Pase) у діабетичних мишей db/db, але GW4064 індукує експресію PEPCK і підвищує вироблення глюкози в первинних гепатоцитах in vitro (Stayrook K.R. і ін., Endocrinology, 2005, 146, 984-991). У випадку діабету 2 типу, підвищений рівень глюкози в крові per se пов'язаний з підвищеною й передчасною летальністю внаслідок підвищеного ризику мікросудинних і макросудинних захворювань, включаючи ретинопатію (порушення або втрату зору внаслідок ушкодження кровоносних судин в очах); невропатію (ушкодження нервів і проблеми зі ступнями внаслідок ушкодження кровоносних судин у нервовій системі); і нефропатію (захворювання нирок внаслідок ушкодження кровоносних судин у нирках), гіпертонію, порушення мозкового кровообігу й захворювання серцевих судин. Отже, контролювання гомеостазу глюкози є важливим підходом для лікування діабету. Таким чином, FXR модулятори описані як придатні для лікування, запобігання або полегшення одного або декількох симптомів нечутливості або резистентності до інсуліну або для лікування ускладнень гіперглікемії (див., наприклад, опубліковану міжнародну патентну заявку WO 01/82917) На підставі цих даних, FXR селективні модулятори є потенційними фармацевтичними кандидатами для лікування діабету 2 типу й гіпертригліцеридемії, які є двома основними симптомами метаболічного синдрому. FXR модулятори також придатні для лікування ожиріння, а також для лікування ускладнень ожиріння. Терміни "гладкий" і "ожиріння" ставляться, відповідно до вказівок ВОЗ, індекс маси 2 2 тіла (BMI) більше, чим 27,8 кг/м для чоловіків і 27,3 кг/м для жінок (BMI дорівнює ваги (кг)/ріст (метри квадратні). Ожиріння пов'язане з різними медичними станами, включаючи діабет і випадки атеросклеротичного захворювання. (см., наприклад, Barrett-Conner E., Epidemiol. Rev., 1989, 11, 172-181; Tulloch-Reid M.K. і ін., Diabetes Care, 2003, 26, 2556-2561). У недавніх дослідженнях було показано, що FXR залучені в злоякісну патологію, таку як рак печінки (Yang F. і ін., Cancer Res., 2007, 67, 863-867); рак молочної залози (Swales K.E. і ін., Cancer Res., 2006, 66, 10120-10126); рак ободочної і прямої кишки (De Gottardi A. і ін., Dig Dis Sci 2004, 49, 982-989; Debruyne P.R. і ін., Oncogene 2002, 21, 6740-6750); рак стравоходу (De Gottardi A. і ін., Mol Cancer, 2006, 5, 48-57). Активність ядерних рецепторів, включаючи рецептор фарнезоїду X і/або активність ядерного орфанового рецептора, залучена в різні захворювання й порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, захворювання шкіри й слизуватих оболонок і акне (див., наприклад, патент US №6071955 і 6187814), хвороба Паркінсона (Sacchetti P. і ін., Nucleic Acids Res., 2006, 34, 5515-5527) і хвороба Альцгеймера (Wolozin B., Neuron, 2004, 41, 7-10). Таким чином, існує потреба в новому класі сполук, які мають сприятливі властивості. Було виявлено, що клас сполук, який у даній заявці позначається як сполуки формули (I), придатний у якості засобів для лікування або запобігання різних захворювань або порушень, описаних у даній заявці. Сутність винаходу Даний винахід в одному аспекті відноситься до різних нових сполук структури: 3 UA 104140 C2 R6a R5a Y R6 R5 M R Q K x R1 R8a J A X y R8 R7 R3 R7a (I) 5 10 15 20 і їх стереоізомерним формам, сумішам стереоізомерних форм, або їх формам фармацевтично прийнятних солей, де складові компоненти мають значення зазначені нижче. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно із даним винаходом, де композиції містять один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів і терапевтично ефективна кількість щонайменше одної зі сполук згідно із даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення способів лікування, запобігання або полегшення одного або декількох симптомів захворювання або порушення, пов'язаного з активністю рецепторів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гіперхолестеринемію, гіперліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, дисліпідемію, ліподистрофію, холестаз/фіброз, холестеринову жовчнокам'яну хворобу, шлунково-кишкове захворювання або стан, гіперглікемію, цукровий діабет, діабет 2 типу, резистентність до інсуліну, відсутність метаболічної пластичності, нефропатію, захворювання печінки, атеросклероз, злоякісне новоутворення, запальні порушення, ожиріння, остеопороз, старіння шкіри, порушення регуляції росту волосся й пігментації, хвороба Паркінсона і/або хвороба Альцгеймера. Ці й інші об'єкти, особливості й переваги сполук формули (I) будуть розкриті надалі у докладному описі даної патентної заявки. Докладний опис винаходу Відповідно до першого об'єкта, даний винахід забезпечує нові сполуки формули (I): R6a R5a Y R6 R5 M R Q K x R1 R8a J A X y R8 R7 R3 R7a (I) 25 де 30 A являє собою CR або N; 2a 2b 0 0 Y являє собою CR R , O, S або –N(R )-, за умови, що коли Y являє собою –N(R )-, то A 2 являє собою CR ; 2c M, Q кожний незалежно являють собою C-R або N; 15 -X- являє собою простий зв'язок, або являє собою -NR -; J, K кожний незалежно являють собою CH або N; 16 R являє собою 5-ти - 10-ти членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене 1-3 R ; або - R і R6, R6a разом, або R і R8, R8a разом, утворюють із атомами, до яких вони приєднані, 5 2 4 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ти або 6-ти карбоциклічне кільце; або - R являє собою VR4, де: V вибирають із C1-C6 алкілену, C6-C10 арилену, 5-ти - 10-ти членного гетероарилену, O, CO, 15 11 11 11 11 S(O)z, NR , (алкілен)-S(O)z-, S(O)z-(алкілен)-, NR CO, CONR , NR -S(O)z або S(O)z-NR , де зазначені алкіленові групи необов'язково заміщені C1-C6 алкілом або C6-C10 арилом; і 4 12 13 15 R являє собою C1-C6 алкіл, NR R , OR , (алкілен)-CN, C3-C10 карбоциклічне кільце, C6-C10 арил, аралкіл, C6-C10 арилокси, 5-ти - 10-ти членне гетероциклічне кільце, де зазначена гетероциклічна група необов'язково заміщена C 6-C10 арилом, або 5-ти - 10-ти членною гетероциклічною групою, і 14 де зазначені арильні й гетероциклічні групи необов'язково заміщено 1-3 R групами; 0 R являє собою H, C1-C6 алкіл, C1-C6 галогеналкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл; 1 15 9 10 15 15 15 15a R являє собою CO2R , CONR R , COR , CN, (алкілен)-CN, CH(OH)R , C(OH)R R , 15 9 10 15 SO2R , SO2NR R , C(=O)NOR , 5-ти - 10-ти членний гетероарил, C1-C6 алкіл, C1-C6 галогеналкіл, 9 10 C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C6-C10 арил, NR R ; 2 R являє собою H, C1-C6 алкіл, C1-C6 галогеналкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C3-C10 циклоалкіл, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, аралкіл, 5-ти - 10-ти членний гетероарил, CN, галоген; 2a 2b R і R кожний незалежно вибирають із C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C3-C10 циклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу або 5-ти - 10-ти членного гетероарилу; 2c R являє собою H, C1-C6 алкіл, C1-C6 алкокси, або галоген; 3 R являє собою H, галоген, C1-C6 алкіл, C1-C6 галогеналкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, CN, C6-C10 арил або 5-ти - 10-ти членний гетероарил; 5 5a 6 6a 7 7a 8 8a R , R , R , R , R , R , R , R кожний незалежно вибирають із: - H, C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, C2--C6 алкенілу або C2-C6 алкінілу; або - групи, де R5 і R5a разом, або R6 і R6a разом, або R7 і R7a разом, або R8 і R8a разом утворюють =O компонент; або - R5, R5a разом, і/або R6, R6a разом, і/або R7, R7a разом, і/або R8 і R8a разом, утворюють із атомом (ами) вуглецю, до якого (их) вони приєднані, C3-C9 циклоалкіл, C3-C9 циклоалкокси; або - однієї групи, обраної з R5, R5a, R6 або R6a разом з однією групою, обраною з R7, R7a, R8 або R8a утворюють C1-C6 алкілен або C1-C6 алкіленокси групу; 9 10 R, R у кожному випадку кожний незалежно вибирають із H, C 1-C6 алкілу, C-C6 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6 алкоксіалкілу, діалкіламіноалкілу, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-ти - 10-ти членне гетероциклічне кільце; 11 R у кожному випадку вибирають із H, C6-C10 арилу, і аралкілу, де зазначені арильні групи необов'язково заміщено 1-3 галогенами; 12 13 R , R у кожному випадку кожний незалежно вибирають із H, C 1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C3-C7 циклоалкілулкілу, C6-C10 арилу, де зазначену 14 арильну групу необов'язково заміщено одним - трьома R ; 14 R у кожному випадку незалежно вибирають із F, Cl, Br, OH, C 1-C6 алкілу, C1-C6 15 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, CO2R , C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси, CF3, OCF3, CN; 15 15a R і R у кожному випадку кожний незалежно вибирають із H, C 1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, або C6-C10 арилу; 16 R незалежно вибирають із C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, галогену, або C6-C10 арилу, де зазначена арильна група необов'язково заміщена C 1-C6 алкілом, галогеном, C1-C6 алкокси; x являє собою 0, 1, 2, 3, або 4; y являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; z являє собою 0, 1 або 2; і їх стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або форми фармацевтично прийнятних солей. Переважно, Y являє собою O або S. 2 Переважно, A являє собою CR . У кращому аспекті, сполука формули (I) являє собою сполука формули (A): 55 5 UA 104140 C2 R5a R6 R5 M Y R6a R Q K x R1 R8a J X R7 R2 R8 y R7a R3 (A) 2 5 Переважно, R являє собою H. Переважно, M і Q являють собою CH або N, більш переважно CH. 5 5a 6 6a 7 7a 8 8a Переважно, R , R , R , R , R , R , R і/або R являє собою / являють собою H. У кращому варіанті здійснення, охоплюються сполуки формули (Ia): O R x[ ] K R1 J X [ ]y R3 (Ia) 10 15 . Переважно, x і/або y являє собою / являють собою 1 або 2. Переважно, –X- являє собою простий зв'язок, що означає, що ароматичне або гетероароматичне кільце (включаючи M, Q заступників) безпосередньо пов'язане із циклічним кільцем (включаючи заступників J, K). 4 Переважно, R являє собою VR . У кращому варіанті здійснення, охоплюються сполуки формули (Ib): O R1 J K R3 R4 V (Ib) 20 25 1 15 9 10 Переважно, R являє собою CO2R , CONR R або 5-ти - 10-ти членний гетероарил, більш переважно CO2H, CONH2. 3 Переважно, R являє собою H, C1-C6 алкіл, C1-C 6 галогеналкіл або галоген. Переважно, J являє собою N. Переважно, K являє собою N. Переважно, V являє собою C1-C 6 алкілен, O, CO, S(O)z, (алкілен)-S(O)z, S(O)z-(алкілен), 11 11 11 NR CO або CONR , зокрема S(O)2, (алкілен)-S(O)2-, S(O)2-(алкілен), NR CO. Більш переважно, V являє собою O, CO, SO2, CH2, CH2SO2, SO2CH2. Найбільше переважно, V являє собою O, CO, SO2, CH2. 4 Переважно, R вибирають із груп, обраних у межах: 6 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - OR15, зокрема C1-C 6 алкокси, такий як трет-бутокси; - NR12R13, з R12, R13, що представляють незалежно H, C1-C6 алкіл; - C3-C 10 карбоциклічне кільце, зокрема C3-C10 циклоалкіл, такий як циклопропіл або адамантил; - C6-C10 арил, зокрема феніл, необов'язково заміщений одним або двома F і/або Cl; - 5-ти - 10-ти членне гетероциклічне кільце, таке як піролідиніл, бензоімідазоліл, піридиніл, піримідиніл, тіофеніл, або ізоксазоліл; 14 де зазначені арильні й гетероциклічні групи необов'язково заміщено 1-3 R групами, 15 зокрема обраними з Cl, F, C1-C6 алкілу, CF3 і CO2R . 4 Більш переважно, R вибирають із C1-C 6 алкокси, C6-C 10 арилу, 5-ти - 10-ти членного гетероциклічного кільця. Винахід також відноситься до рацемічних форм, таутомерних форм, енантіомерам, діастереоізомерам, епімерам і органічним або мінеральним солям сполук загальної формули (I), а також їх кристалічним формам, включаючи їх поліморфні форми й поліморфні форми сполук формули (I). Даний винахід відноситься не тільки до рацемічних сумішей цих сполук, але також до їхніх окремих стереоізомерів і/або діастереоізомерів, як таким або у вигляді їх сумішей у всіх співвідношеннях. Винахід також відноситься до стереоізомерів (включаючи E, Z ізомери) і гідратам і сольватам цих сполук. Під сольватами сполук мають на увазі аддукти молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки їхній силі взаємного притягання. Сольвати являють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти. Під фармацевтично придатними похідними мають на увазі, наприклад, солі сполук згідно із винаходом, а також так звані проліки сполук. Під похідними проліків мають на увазі сполуки формули I, які є модифікованими, наприклад, алкільними або ацильними групами, цукрами або олігопептидами і які швидко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук згідно із винаходом. Це поняття також включає похідні біорозкладаємих полімерів сполук згідно із винаходом, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Термін "проліки", як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні в біологічну систему, утворює "лікарську" речовину (біологічно активна сполука) у результаті мимовільної (их) хімічної (их) реакції (й) і/або метаболічної (їх) хімічної (их) реакції (й). Кращі сполуки формули (I) можуть бути обрані з: трет-бутилового ефіру 4-(4-бром-2-етоксикарбоніл-бензофуран-5-іл)-піперазин-1карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-етоксикарбоніл-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-фтор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти -аміду 4-бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(піролідин-1-карбоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-бензофуран-5-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 2-[4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбоніл]піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру 4-(4-хлор-2-етоксикарбоніл-бензофуран-5-іл)-піперазин-1 7 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-4-хлор-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - 5-(4-бензил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(піролідин-2-карбоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(адамантан-1-карбоніл)-піперазин-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-(4-бензоїл-піперазин-1-іл)-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3,5-дифтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензилокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти аміду 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-ціано-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоїл-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти аміду 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 4-бром-5-[4-(3,5-дифтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-(4-піридин-3-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-(4-піридин-4-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-фенокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-аліл-2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1-іл)-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоїл-піперидин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(4-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-карбокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-(4-піридин-3-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 8 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-ціано-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти аміду 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти етокси-аміду 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-метокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2-метил-1H-бензоімідазол-4-карбоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[1-(3-хлор-бензил)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2-метил-1H-бензоімідазол-4-карбоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти 5-[4-(1H-бензоімідазол-5-карбоніл)-піперазин-1-іл]-4-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(3-хлор-фенілметансульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-4-метил-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-4-хлор-бензофуран-5-іл)-[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-іл)-[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[1-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти {4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-ілметанону - (2-метокси-етил)-аміду 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(1H-бензоімідазол-5-карбоніл)-піперазин-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3,5-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 9 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 5-[4-(3-хлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(3-хлор-фенілметансульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(3-хлор-фенілметансульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[1-(3-хлор-бензолсульфоніл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-хлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-трифторметил-піримідин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-метил-5-[4-(2-метил-1H-бензоімідазол-4-карбоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти - 5-[4-(2-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-аліл-2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,3-диметокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(5-хлор-тиофен-2-ілметил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-(2-карбокси-4-ціано-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-хлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-етокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти бензиламіду 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти 5-[4-(3,5-дихлор-2-гідрокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2карбонової кислоти - 5-(4-бензо[1,3]діоксол-4-ілметил-піперазин-1-іл)-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти 10 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,4-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2-алілокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-фенокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(4-трифторметил-фенокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-{4-[циклопропанкарбоніл-(2,4-дихлор-феніл)-аміно]-піперидин-1-іл}-бензофуран2-карбонової кислоти 4-бром-5-{4-[(4-хлор-бензил)-циклопропанкарбоніл-аміно]-піперидин-1-іл}-бензофуран-2карбонової кислоти 5-{4-[3-(2,6-дихлор-феніл)-5-ізопропіл-ізоксазол-4-карбоніл]-піперазин-1-іл}-4-метилбензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-алілокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-аліл-2-метокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(3-трет-бутил-2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-(4-нафталін-1-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2-гідрокси-нафталін-1-ілметил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2-трифторметил-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-піперидин1-іл-метанону {5-[4-(3,5-дихлор-2-гідрокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}морфолін-4-іл-метанону {4-бром-5-[4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-ілметанону {4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-піперидин-1-ілметанону - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-піперидин-1іл-метанону - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4іл-метанону - 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(3-аліл-2-гідрокси-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(3,5-дихлор-2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-метил-5-[4-(2,3,6-трихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,3-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-бром-5-{4-[4-бром-5-(4-фтор-2-метокси-феніл)-3-метил-піразол-1-іл]-піперидин-1-іл}бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-{4-[5-(4-фтор-2-метокси-феніл)-3-метил-піразол-1-іл]-піперидин-1-іл}-бензофуран2-карбонової кислоти 4-бром-5-(4-{[(4-хлор-бензил)-циклопропілметил-аміно]-метил}-піперидин-1-іл)бензофуран-2-карбонової кислоти {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-ілметанон - 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти - {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-ілметанону {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанону 11 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - (2-диметиламіно-етил)-аміду 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-ілметанону 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - {5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - {4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону 5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - {5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону - {4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанону - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-метокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(3-етокси-2-гідрокси-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 5-{4-[3-(2,6-дихлор-феніл)-5-ізопропіл-ізоксазол-4-ілметил]-піперазин-1-іл}-4-метилбензофуран-2-карбонової кислоти - аміду 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-(4-метил-піперазин1-іл)-метанону {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-піперидин-1-ілметанону - 4-бром-5-[1-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[1-(2,3-дихлор-бензоїл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-хлор-5-[4-(2,3-дигідро-індол-1-іл)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру 4-[2-(1Hтетразол-5-іл)-бензофуран-5-іл]-піперазин-1-карбонової кислоти - 5-(4-бензгідрил-піперазин-1-іл)-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніламіно)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-іл-2H-піразол-3-ілметил)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2карбонової кислоти 5-[(1S, 4S)-5-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-2,5-діаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-іл]-4-метилбензофуран-2-карбонової кислоти 5-[4-(2,4-дихлор-фенілкарбамоїл)-піперидин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти. Найбільш кращими сполуками є: - трет-бутиловий ефір 4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - трет-бутиловий ефір 4-(2-карбокси-бензофуран-5-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти - трет-бутиловий ефір 4-(2-карбокси-4-хлор-бензофуран-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти - 4-бром-5-[4-(піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-бром-5-(4-піридин-3-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонова кислота 12 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 4-хлор-5-(4-піридин-3-ілметил-піперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбонова кислота 4-бром-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - трет-бутиловий ефір 4-(2-карбокси-4-хлор-бензофуран-5-іл)-[1,4]діазепан-1-карбонової кислоти 4-хлор-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - 5-[4-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-бром-5-[4-(4-трифторметил-піримідин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота 5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - 5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота - 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-метил-5-[4-(5-трифторметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін4-іл-метанон {5-[4-(3,5-дихлор-2-гідрокси-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}морфолін-4-іл-метанон - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-піперидин-1іл-метанон - {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-морфолін-4іл-метанон - 4-бром-5-{4-[5-(4-фтор-2-метокси-феніл)-3-метил-піразол-1-іл]-піперидин-1-іл}-бензофуран2-карбонова кислота 4-хлор-5-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонова кислота {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-іл}-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота (2-диметиламіно-етил)-амід - {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-морфолін-4-іл-метанон 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота 5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-[1,4]діазепан-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота 5-{4-[3-(2,6-дихлор-феніл)-5-ізопропіл-ізоксазол-4-ілметил]-піперазин-1-іл}-4-метилбензофуран-2-карбонова кислота - амід 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-піперазин-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти - 5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-карбонова кислота - {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-4-метил-бензофуран-2-іл}-(4-метил-піперазин1-іл)-метанон - 4-бром-5-[1-(2,6-дихлор-бензоїл)-піперидин-4-іламіно]-бензофуран-2-карбонова кислота - 4-хлор-5-[4-(2,3-дигідро-індол-1-іл)-піперидин-1-іл]-бензофуран-2-карбонова кислота. У відповідності із другим об'єктом даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуки формули (I), де композиції включають один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів і терапевтично ефективну кількість, принаймні, одної зі сполук за даним винаходом або фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру. В особливому втіленні даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка додатково включає одну або більш додаткових сполук, обраних із групи, що складається з фізіологічно 13 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятних наповнювачів, допоміжних речовин, ад'ювантів, розріджувачів, носіїв і фармацевтично активних агентів, відмінних від сполук згідно із винаходом. В особливому втіленні даний винахід забезпечує комплект (набір), що включає окремі пакети, що полягають із: a) терапевтично ефективної кількості одної або більш сполук згідно із винаходом й, b) терапевтично ефективної кількості одного або більш додаткових фармацевтично активних агентів, відмінних від сполук згідно із винаходом. Сполуки структурної формули I можуть використовуватися в комбінації з одним або більше інших лікарських засобів для лікування, запобігання, супресії або ослаблення захворювань або станів, для яких застосовуються сполуки структурної формули I або інші лікарські засоби. Типово, комбінація лікарських засобів є більш безпечною або більш ефективною, ніж один лікарський засіб, або комбінація є більш безпечною або більш ефективною, ніж можна було б очікувати, ґрунтуючись на адитивних властивостях індивідуальних лікарських засобів. Такий(і) інший(і) лікарський(і) засіб(и) може уводитися у відповідності зі способом і в кількості, яка звичайно використовуються, одночасно або послідовно зі сполукою структурної формули I. Коли сполука структурної формули I використовується одночасно з одним або більш іншими лікарськими засобами, то комбінаційний продукт, що містить такий(і) інший (і) лікарський(і) засіб(и) і сполука структурної формули I, є краща. Однак комбінаційна терапія також включає терапії, у яких сполука структурної формули I і один або більш інших лікарських засобів уводяться на основі різних режимів, що перекриваються. Мається на увазі, що при використанні в комбінації з іншими активними інгредієнтами сполуку даного винаходу або інший активний інгредієнт, або обоє можуть використовуватися ефективно в більш низьких дозах, ніж тоді, коли кожне з них використовується самостійно. Відповідно до цього фармацевтичні композиції за даним винаходом включають ті, які містять один або більш інших активних інгредієнтів, на додаток до сполуки структурної формули I. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть уводитися в комбінації зі сполукою структурної формули I, або вводитися окремо, або в тій же фармацевтичній композиції, включають, але не обмежені: інгібітори дипептидил пептидази IV (DP-IV); інсулін-сенсибілізуючі препарати, включаючи PPARу агоністи такі, як глітазони (наприклад, троглітазон, піоглітазон, енглітазон, MCC-555, розиглітазон і подібні їм) і інші PPAR ліганди, включаючи PPARα/γ двоїсті агоністи, такі, як KRP-297, і PPARα агоністи, такі, як гемфіброзил, клофібрат, фенофібрат і безафібрат, бігуаніди, такі, як метформін і фенформін; інсулін або міметики інсуліну; сульфоналсечовиний, інші стимулятори секреції інсуліну, такі, як толбутамід, гліпізид, меглітинид і родинні матеріали; інгібітори α-глюкозидази, такі, як aкарбоза; антагоністи рецептора глюкагону, такі, як ті, що розкриті в WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 і WO 00/69810; GLP-1, аналоги GLP-1 і агоністи рецептора GLP-1, такі, як ті, що розкрито в WOOO/42026 і WOOO/59887; GIP, GIP міметики, такі, як ті, що розкрито в WOOO/58360, і агоністи GIP рецептора; PACAP, PACAP міметики, агоністи рецептора 3 PACAP, такі, як ті, що розкриті в WO 01/23420; агенти, що знижують рівень холестерину, такі, як інгібітори HMG-CoA редуктази (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, ітавастатин, росувастатин і інші статини), агенти, що сприяють виведенню жовчних кислот: холестирамін, колестипол і діалкіламіноалкільні похідні поперечнозв'язаного декстрану), нікотиніловий спирт, нікотинову кислоту або її сіль, інгібітори абсорбції холестерину, такі, як езетиміб і бета-ситостерол, інгібітори ацил Coa:холестерин ацилтрансферази, такі, як, наприклад, авасиміб, і антіоксиданти, такі, як пробукол; PPARδ агоністи, такі, як ті, що розкриті в WO97/28149; сполуки, спрямовані проти ожиріння, такі, як фенфлурамін, декстенфлурамін, фентермін, сибутрамін, oрлистат, антагоністи Y1 або Y5, зворотні агоністи й антагоністи рецептора CB 1, агоністи aдренергічного рецептора, агоністи рецептора меланокортину, зокрема, агоністи рецептора меланокортину-4, антагоністи греліну, і антагоністи рецептора меланінконцентрувального гормону (MCH); інгібітори транспорту жовчної кислоти; агенти, призначені для застосування при запальних станах, відмінні від глюкокортикоїдів, такі, як aспірин, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, азулфідин, і селективні інгібітори циклооксигенази-2; інгібітори протеїнтирозин фосфатази 1B (PTP-1B); антигипертензивні агенти, включаючи ті, що впливають на системи ангиотензина й реніну, такі, як інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин, антагоністи рецептора aнгіотензину II або інгібітори реніну, такі, як каптоприл, цилазаприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, епросартан, ирбесартан, лозартан, тазосартан, телнисартан і валсартан; інгібітори білкапереносника складного ефіру холестерину (CETP). Зазначені вище комбінації включають сполуки структурної формули I або її фармацевтично прийнятну сіль або сольвати, з одним або 14 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш іншими активними сполуками. Необмежуючі приклади включають комбінації сполуки структурної формули I із двома або більш активними сполуками, обраними з бігуанідів, сульфонілмочевин, інгібіторів HMG-Coa редуктази, PPAR агоністів, PTP-1B інгібіторів, DP-IV інгібіторів і сполук, спрямованих проти ожиріння. Додаткове втілення за даним винаходом являє собою спосіб виробництва зазначених фармацевтичних композицій, який характеризується тим, що одна або більш сполук згідно із винаходом й одна або більш сполук, обраних із групи, що складається із твердих, рідких або напіврідких наповнювачів, допоміжних речовин, ад'ювантів, розріджувачів, носіїв і фармацевтично активних агентів, відмінних від сполук згідно із винаходом, перетворюють у прийнятну дозовану форму. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть уводитися за допомогою будь-яких засобів, які дозволяють досягти бажаної мети. Наприклад, уведення може бути пероральним, парентеральним, місцевим, ентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інгаляційним, назальним, внутрішньосуглобним, інтраспінальним, транстрахеальним, трансокулярним, підшкірним, інтраперитонеальним, трансдермальним або букальним. Альтернативно, або паралельно, уведення може здійснюватися пероральним шляхом, доза, що вводиться, буде залежати від віку, стану здоров'я й ваги тіла реципієнта, способу супутнього лікування, якщо це має місце, періодичності лікування й природи бажаного ефекту. Парентеральне введення є кращим. Пероральне введення є особливо кращим. Прийнятні дозовані форми включають, але не обмежені, капсули, таблетки, пігулки, драже, напівтверді речовини, порошки, гранули, супозиторії, мазі, креми, лосьйони, засоби, застосовувані при інгаляціях, ін'єкції, припарки, гелі, пластири, очні краплі, розчин, сиропи, аерозолі, суспензію, емульсію, які можуть бути отримані у відповідності зі способами, відомими в галузі техніки, наприклад, так, як описано нижче: Таблетки: змішування активного(их) інгредієнта(ів) і допоміжних речовин, ущільнення зазначеної суміші в таблетці (безпосереднє ущільнення), необов'язкова грануляція частини суміші перед ущільненням. Капсули: змішування активного(их) інгредієнта(ів) і допоміжних речовин з одержанням рідкоплинного порошку, необов'язкова грануляція порошку, уведення порошків/грануляту у відкриті капсули, герметизація капсул. Напівтверді речовини (мазі, гелі, креми): розчинення/диспергування активного(их) інгредієнта(ів) у водному або жировому носії; наступне змішування водної/ жирової фази з комплементарної жирової/ водною фазою, гомогенізація (тільки кремів). Супозиторії (ректальні й вагінальні): розчинення/диспергування активного(их) інгредієнта(ів) у матеріалі носія, зрідженого шляхом нагрівання (ректальні: матеріал носія звичайно являє собою віск; вагінальні: носій звичайно являє собою нагрітий розчин гелеутворюючого агента), заливання зазначеної суміші у форми для супозиторія, відпустка й вилучення супозиторіїв з форм. Аерозолі: диспергування/розчинення активного(их) інгредієнта(ів) у газі-витискувачі, розлив зазначеної суміші в обладнання для розпилення. У загальному випадку, нехімічні шляхи одержання фармацевтичних композицій і/або фармацевтичних препаратів включають етапи обробки на прийнятних механічних обладнаннях, відомих в галузі техніки, які переносять одну або більш сполук згідно із винаходом в дозовану форму, прийнятну для введення пацієнтові, що потрібує таке лікування. Звичайно перенос одної або більш сполук згідно із винаходом в таку дозовану форму включає додавання одної або більш сполук, обраних із групи, що складається з носіїв, наповнювачів, допоміжних речовин і фармацевтичних активних інгредієнтів, відмінних від сполук згідно із винаходом. Прийнятні етапи обробки включають, але не обмежені, сполуку, здрібнювання, змішування, грануляцію, розчинення, диспергування, гомогенізацію, заливання і/або ущільнення відповідного активного й неактивного інгредієнтів. Механічні засоби для здійснення зазначених етапів обробки є відомими в галузі техніки, наприклад, з Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5-ое изд. У цьому зв'язку активні інгредієнти переважно являють собою, принаймні, одну сполуку за даним винаходом й одну або більш додаткових сполук, відмінних від сполук згідно із винаходом, які демонструють цінні фармацевтичні властивості, переважно ті фармацевтичні активні агенти, відмінні від сполук згідно із винаходом, які є розкритими в даній заявці. Особливо прийнятними для перорального застосування є таблетки, пігулки, таблетки з покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, соки або краплі, прийнятними для ректального застосування є супозиторії, прийнятними для парентерального застосування є розчини, переважно розчини на основі масла або водяні розчини, а також суспензії, емульсії або імплантати, а прийнятними для місцевого застосування є мазі, креми або порошки. Нові сполуки 15 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть також бути ліофілізованими, і отримані ліофілізати використовуються, наприклад, для одержання ін'єкційних препаратів. Зазначені препарати можуть бути стерилізованими і/або включають допоміжні речовини, такі, як лубриканти, консерванти, стабілізатори і/або змочувальні агенти, емульгатори, солі для модифікації осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, смакові або ароматичні добавки і/або безліч додаткових активних інгредієнтів, наприклад, один або більш вітамінів. Прийнятні наповнювачі являють собою органічні або неорганічні речовини, які є прийнятними для ентерального (наприклад, перорального), парентерального або місцевого введення й не вступають у реакцію з новими сполуками, наприклад, воду, рослинні олії, бензилові спирти, алкілeнгліколі, поліетиленгліколі, гліцеринтриацетат, желатин, вуглеводи, такі, як лактоза, сахароза, маніт, сорбіт або крохмаль (кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль), препарати целюлози і/або фосфати кальцію, наприклад, фосфат трикальцію або гідрофосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, желатин, трагакант, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівінілпіролідон і/або вазелін. Якщо це є бажаним, то можуть додаватися дезінтегруючі агенти такі, як згадані вище крохмалі, а також карбоксиметилкрохмаль, поперечно зв'язаний полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така, як альгінат натрію. Допоміжні речовини включають, але без обмеження агенти, що регулюють плинність, і лубриканти, наприклад, двоокис кремнію, тальк, стеаринову кислоту або її солі, такі, як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або поліетиленгліколь. Ядра драже забезпечуються із прийнятними покриттями, які, якщо це є бажаним, є стійкими до шлункового соку. Із цією метою можуть використовуватися концентровані розчини сахаридів, які можуть необов'язково містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, розчини глазурі й прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Для того, щоб одержати покриття, стійке до шлункового соку, або для забезпечення дозованої форми перевагою пролонгованого впливу, таблетка, драже або пігулка можуть включати внутрішній або зовнішній компонент дозування, при цьому останній перебуває у формі оболонки навколо попереднього. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для додання стійкості до дезінтеграції в шлунку й дозволяє внутрішньому компоненту проходити в інтактному стані у дванадцятипалу кишку або відстрочити вивільнення. Різноманітні матеріали можуть використовуватися для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, такі матеріали включають ряд використовуваних полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, ацетиловий спирт, розчини прийнятних препаратів целюлози, такі, як фталат ацетилцелюлози, ацетат целюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. Барвники або пігменти можуть додаватися до покриттів таблеток або драже, наприклад, для ідентифікації або для того, щоб охарактеризувати комбінації доз активної сполуки. Прийнятні речовини носія являють собою органічні або неорганічні речовини, які є прийнятними для ентерального (наприклад, перорального) або парентерального введення або місцевого застосування, і не вступають у реакцію з новими сполуками, наприклад, воду, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі, як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк і вазелінове олія. Зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, суспензії, краплі або супозиторії використовуються для ентерального введення, розчини, переважно масляні або водяні розчини, а також суспензії, емульсії або імплантати використовуються для парентерального введення, а мазі, креми або порошки використовуються для місцевого застосування. Нові сполуки можуть також бути ліофілізованими, а отримані ліофілізати можуть використовуватися, наприклад, для одержання ін'єкційних препаратів. Зазначені препарати можуть бути стерилізованими і/або можуть містити наповнювачі, такі, як лубриканти, консерванти, стабілізатори і/або змочувальні агенти, емульгатори, солі для модифікації осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, смакові агенти і/або ароматизатори. Вони можуть, якщо це є бажаним, також містити один або більш додаткових активних сполук, наприклад, один або більш вітамінів. Інші фармацевтичні препарати, які можуть використовуватися для перорального введення, включають щільно впаковані капсули, виготовлені з желатину, а також м'які, герметизовані капсули, виготовлені з желатину й пластифікатору, такого, як гліцерин або сорбіт. Щільно впаковані капсули можуть містити активні сполуки у формі гранул, які можуть змішуватися з наповнювачами, такими, як лактоза, зв'язувальними агентами такими, як крохмалі, і/або лубрикантами, такими, як тальк або стеарат магнію й, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки переважно розчиняються або суспендуються в прийнятних рідинах, 16 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таких, як жирні масла або рідкий парафін. Додатково можуть додаватися стабілізатори. Рідкі форми, у які нові композиції за даним винаходом можуть уводитися для перорального введення, включають водяні розчини, сиропи, яким надають прийнятний смак, водні або масляні суспензії, а також емульсії, що містять смакові агенти, з їстівними маслами, такими, як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири й подібні фармацевтичні носії. Прийнятні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні й природні камеді такі, як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, полівінілпіролідон або желатин. Прийнятні композиції для парентерального введення включають водяні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі й лужні розчини. Крім того, можуть уводитися суспензії активних сполук у вигляді прийнятних масляних ін'єкційних суспензій. Прийнятні ліпофільні розчинники або носії включають жирні масла, наприклад, кунжутна олія, або синтетичні ефіри жирних кислот, наприклад, етил олеат або тригліцериди або поліетиленгліколь-400 (сполуки є розчинними в ПЕГ-400). Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, включаючи, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, сорбіт і/або декстран, необов'язково, суспензія може також містити стабілізатори. Для введення у вигляді інгаляційного аерозолю є можливим використовувати аерозолі, у яких активний інгредієнт є або розчиненим, або суспендованим у газі-витискувачі або суміші газів-витискувачів (наприклад, CO2 або хлорфторвуглеці). Активний інгредієнт переважно використовується в даній заявці в мікронізованій формі, у цьому випадку можуть бути присутнім один або більш додаткових фізіологічно прийнятних розчинників, наприклад, етанол. Інгаляційні розчини можуть уводитися за допомогою традиційних інгаляторів. Імовірні фармацевтичні препарати, які можуть використовуватися ректально, включають, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації одної або більш активних сполук з основою супозиторія. Прийнятні основи супозиторія являють собою, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди або парафінові вуглеводні. Крім того, є також можливим використовувати желатинові ректальні капсули, які складаються з комбінації активних сполук з основою. Можливі матеріали основи включають, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі або парафінові вуглеводні. Для застосування в медицині сполуки за даним винаходом будуть перебувати у формі фармацевтично прийнятних солей. Інші солі можуть, однак, також бути корисними в одержанні сполук згідно із винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Можливі фармацевтично прийнятні солі сполук згідно із винаходом включають солі приєднання кислоти, які можуть, наприклад, бути отримані шляхом змішування розчину сполуки згідно із винаходом з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої, як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, щавлева кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, якщо сполуки згідно із винаходом несуть кислотний залишок, то їх можливі фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені із прийнятними органічними снуваннями, наприклад, солі четвертинного амонію. Даний винахід включає у свій об'єм пролікарські форми сполук відповідно до даного винаходу, що наведені вище. У загальному випадку такі пролікарські форми будуть являти собою функціональні похідні сполук за даним винаходом, які є легко перетворюваними в умовах in vivo у необхідні сполуки за даним винаходом. Традиційні процедури для відбору й одержання прийнятних пролікарських похідних є описаними, наприклад, в Design of Prodrugs, ред. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Фармацевтичні препарати можуть використовуватися в якості лікарських засобів у медицині й ветеринарії. Як використовується в даній заявці, термін "ефективна кількість" являє собою кількість лікарського засобу або фармацевтичного агента, який буде викликати біологічну або медичну відповідь у тканини, системі, тварини або людини, яка є бажаною, наприклад, для дослідника або лікаря. Крім того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка, у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував такої кількості, приводить до поліпшеного лікування, загоєння, запобігання або полегшення захворювання, розладу або побічного ефекту, або зниженню швидкості прогресування захворювання або розладу. Термін також включає у свій об'єм кількості, ефективні для поліпшення нормальної фізіологічної функції. Зазначена терапевтично ефективна кількість одної або більш сполук згідно із винаходом є відомим кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки або може бути легко визначене за допомогою стандартних способів, відомих в галузі техніки. 17 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Речовини згідно із винаходом в загальному випадку вводяться аналогічно комерційним препаратам. Звичайно прийнятні дози, які є терапевтично ефективними, лежать в інтервалі від 0,0005 мг до 1000 мг, переважно від 0,005 мг до 500 мг і, зокрема, від 0,5 до 100 мг на одиничну дозу. Добова доза переважно становить від 0,001 до 10 мг/кг ваги тіла. Фахівець може легко оцінити, що рівні доз можуть варіювати як функція специфічної сполуки, тяжкості симптомів і схильності суб'єкта до побічних ефектів. Деякі зі специфічних сполук є могутнішими, ніж інші. Кращі дозування для даної сполуки можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі техніки за допомогою різноманітних способів. Кращі способи полягають у вимірі фізіологічної ефективності даної сполуки. Хазяїн або пацієнт можуть являти собою види ссавців, наприклад, види приматів, зокрема, людину; гризунів, включаючи мишей, пацюків і хом'яків; кроликів; коней, велику рогату худобу, собак, кішок і т.д. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, забезпечуючи модель лікування захворювання в людини. Специфічна доза для індивідуального пацієнта залежить, однак, від безлічі факторів, наприклад, від ефективності специфічних використовуваних сполук, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, виду дієти, від часу й способу введення, від швидкості виведення, від способу введення дозованої форми, що уводиться, фармацевтичної комбінації й тяжкості приватного розладу, на який спрямована терапія. Специфічна терапевтично ефективна доза для індивідуального пацієнта може бути легко визначена за допомогою звичайного експериментування, наприклад, доктором або лікарем, який призначає або здійснює терапевтичне лікування. У випадку багатьох розладів сприйнятливість певної клітини до лікування за допомогою сполук, які становлять предмет даного винаходу, може бути визначена за допомогою in vitro аналізу. Звичайно культуру клітин з'єднують із досліджуваною сполукою при різних концентраціях протягом періоду часу, достатнього для того, щоб дозволити активним агентам продемонструвати релевантну реакцію, звичайно від приблизно однієї години до одного тижня. Для in vitro дослідження можуть використовуватися культивовувані клітини, отримані зі зразка біопсії. Відповідно до третього об'єкта даний винахід забезпечує застосування сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для лікування, запобігання або ослаблення одного або більш симптомів захворювань або розладів, які модулюються або іншим способом зазнають впливу за допомогою активності фарнезоїд X рецептора або в які залучений фарнезоїд X рецептор. В одному втіленні сполуки, які забезпечуються в даній заявці, являють собою агоністи к фарнезоїд X рецептора. В іншому втіленні сполуки, які забезпечуються в даній заявці, являють собою антагоністи фарнезоїд Х рецептора. В іншому втіленні сполуки, які забезпечуються в даній заявці, являють собою зворотні агоністи, часткові агоністи або часткові антагоністи фарнезоїд Х рецептора. Агоністи, які демонструють низьку ефективність, являють собою в деяких втіленнях антагоністи. Відповідно до четвертого об'єкта даний винахід забезпечує спосіб лікування, запобігання, інгібування або ослаблення одного або більш симптомів захворювань або розладів, опосередкованих фарнезоїд Х рецептором, або тих, у які залучений фарнезоїд Х рецептор, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. У кращому аспекті даний винахід забезпечує способи лікування, запобігання, інгібування або ослаблення одного або більш симптомів захворювань або розладів, обраних з гіперхолестеринемії, гіперліпопротеїнемії, гіпертригліцеридемії, дисліпідемії, ліподистрофії, холестазу/фіброзу, жовчнокам'яної хвороби, шлунково-кишкового захворювання або стану, гіперглікемії, цукрового діабету, діабету типу 2, стійкості до інсуліну, відсутності метаболічної гнучкості, нефропатії, захворювань печінки, атеросклерозу, злоякісного новоутворення, запальних розладів, ожиріння, остеопорозу, старіння шкіри, регуляції росту волосся й розладів пігментації, хвороби Паркінсона і/або хвороби Альцгеймера. В інших своїх аспектах винахід забезпечує спосіб зниження ризику розвитку стану, обраного із групи, що складається з гіперглікемії, низької толерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, ожиріння, ліпідних розладів, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, атеросклерозу і його ускладнень, васкулярного рестенозу, панкреатиту, абдомінального ожиріння, нейродегенеративного захворювання, ретинопатії, нефропатії, нейропатії, метаболічного синдрому, гіпертензії й інших станів і розладів, де стійкість до інсуліну являє собою компонент, у пацієнта, що є ссавцем, який потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнтові сполуки у 18 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідності зі структурною формулою I у кількості, яка є ефективною для зниження ризику розвитку зазначеного стану. В іншому своєму аспекті винахід забезпечує спосіб лікування стану, обраного із групи, що складається з гіперглікемії, низької толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, ожиріння, ліпідних розладів, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, атеросклерозу і його ускладнень, васкулярного рестенозу, панкреатиту, абдомінального ожиріння, нейродегенеративного захворювання, ретинопатії, нефропатії, нейропатії, метаболічного синдрому, гіпертензії й інших станів і розладів, де стійкість до інсуліну являє собою компонент, у пацієнта, що є ссавцем, який потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки, як визначається структурною формулою I, і сполуки, обраної із групи, що складається з: інгібіторів дипептидил пептидази IV (DP-IV); інсулін-сенсибілізуючих препаратів, обраних їхні групи, що складається з PPARγ агоністів, PPARα агоністів, PPARα/γ двоїстих агоністів, бігуанідів, інсуліну або міметиків інсуліну; сульфоналсечовини інших стимуляторів секреції інсуліну; інгібіторів α-гюкозидази; антагоністів рецептора глюкагону, агоністів GLP-1 рецептора; GIP, GIP міметиків і агоністів GIP рецептора; PACAP, PACAP міметиків і агоністів рецептора 3 PACAP; агентів, що знижують рівень холестерину, обраних із групи, що складається з інгібіторів HMG-CoA редуктази, агентів, що підсилюють екскрецію, нікотинілового спирту, нікотинової кислоти або її солей, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ацил Coa:холестерин ацилтрансферази, антиоксидантів; PPARδ агоністів; сполук, спрямованих проти ожиріння; інгібіторів транспорту жовчної кислоти; агентів, призначених для застосування при запальних станах, відмінних від глюкокортикоїдів, інгібіторів тирозин фосфатази 1B (PTP-1B); антигіпертензивних агентів, включаючи ті, що впливають на системи ангіотензину й реніну, такі, як інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин, антагоністи рецептора ангіотензину II або інгібітори реніну, такі, як каптоприл, цилазаприл, еналаприл, фозіноприл, лізіноприл, квінаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, епросартан, ірбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан і валсартан; при цьому зазначені сполуки вводяться пацієнтові в кількості, яка є ефективною для лікування зазначеного стану. Інгібітори дипептидил пептидази IV, які можуть сполучатися зі сполуками структурної формули I, включають ті, що розкриті в WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180 і WO 03/000181. Специфічні сполуки інгібітору DP-IV включають ізолейцин тіазолідид; NVP-DPP728; P32/98; і LAF 237. Сполуки, спрямовані проти ожиріння, які можуть сполучатися зі сполуками структурної формули I, включають фенфлурамін, дексфенфлурамін, фентермін, сибутрамін, oрлістат, антагоністи нейропептиду Y1 або Y5, антагоністи рецептора каннабіноїду CB 1 або зворотні агоністи, агоністи рецептора меланокортину, зокрема, агоністи рецептора меланокортину-4, антагоністи греліну, і антагоністи рецептора меланінконцентруючого гормону (MCH). Для огляду сполук, спрямованих проти ожиріння, які можуть сполучатися зі сполуками структурної формули I, дивися S. Chaki і ін., "Recent advances in feeding suppressing аgents: potential therapeutic strategy for the treament of оbesity, " Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) і D. Spanswick і K. Lee, "Emerging antiоbesity drugs, " Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003). Антагоністи нейропептиду Y5, які можуть сполучатися зі сполуками структурної формули I, включають ті, що розкриті в патенті США № 6,335,345 і WO 01/14376; і специфічні сполуки, ідентифіковані як GW59884A; GW569180A; LY366377 і COP-71683A. Антагоністи рецептора каннабіноїду CB 1, які можуть сполучатися зі сполуками формули I, включають ті, що розкриті в публікації WO 03/007887; патенті США № 5,624,941, такі, як римонабант; публікації WO 02/076949, такі, як SLV-319; патенті США № 6,028,084; публікації WO 98/41519; публікації WO 00/10968; публікації WO 99/02499; патенті США № 5,532,237; і патенті США № 5,292,736. Агоністи рецептора меланокортину, які можуть сполучатися зі сполуками формули I, включають ті, що розкриті в WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708 і WO 01/70337, а також ті, що розкриті в J.D. Speake і ін., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002). В іншому своєму аспекті винахід забезпечує спосіб лікування станів, обраних із групи, що складається з гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії в пацієнта, який являє собою ссавця, що потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в структурній формулі I, і інгібітору редуктази HMG-CoA. 19 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зокрема, у своєму іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування станів, обраних із групи, що складається з гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, у пацієнта, який являє собою ссавця, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор редуктази HMG-CoA являє собою статин. Зокрема, у своєму іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування станів, обраних із групи, що складається з гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, у пацієнта, який являє собою ссавця, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор HMG-CoA редуктази являє собою статин, обраний із групи, що складається з ловастатину, симвастину, правастину, церивастину, флувастину, аторвастатин, ітавастатину, росувастатину. В іншому своєму аспекті винахід забезпечує спосіб зниження ризику розвитку станів, обраних із групи, що складається з гіперхолестеринемії, атеросклерозу, низьких рівнів HDL, високих рівнів LDL, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії й дисліпідемії, і наслідків таких станів, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнтові, який являє собою ссавця, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в структурній формулі I, і інгібітору HMG-CoA редуктази. В іншому своєму аспекті винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки, як визначено в структурній формулі I, і інгібітору HMG-CoA редуктази. Зокрема, винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор HMG-CoA редуктази являє собою статин. Зокрема, винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор HMG-CoA редуктази являє собою статин, обраний із групи, що складається з: ловастатину, симвастину, правастину, церивастину, флувастину, аторвастатину, ітавастатину й росувастатину. Зокрема, винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, як визначено вище, де статин являє собою симвастатин. В іншому своєму аспекті винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор HMG-CoA редуктази являє собою статин, і додатково включає введення інгібітору абсорбції холестерину. Зокрема, у своєму іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб, який дозволяє відстрочити початок або знизити ризик розвитку атеросклерозу в пацієнта, який являє собою людину, що потребує такого лікування, як визначено вище, де інгібітор HMG-CoA редуктази являє собою статин, а інгібітор абсорбції холестерину являє собою езетиміб. В іншому аспекті розкривається фармацевтична композиція, яка включає сполуку у відповідності зі структурною формулою I, сполука, обрана із групи, що складається з: DP-IV інгібіторів; агентів сенсибілізації для інсуліну I, обраних із групи, що складається з PPARα агоністів; PPARγ агоністів, PPARα/ γ двоїстих агоністів, бігуанідів, інсуліну або міметиків інсуліну; сульфоналсечовини інших стимуляторів секреції інсуліну; інгібіторів α-гюкозидази; антагоністів рецептора глюкагону, GLP-1, аналогів GLP-1, агоністів рецептора GLP-1; GIP, GIP міметиків і агоністів GIP рецептора; PACAP, PACAP міметиків і агоністів рецептора 3 PACAP; агентів, що знижують рівень холестерину, обраних із групи, що складається з інгібіторів HMGCoA редуктази, агентів, що підсилюють екскрецію, нікотинілового спирту, нікотинової кислоти або її солі, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ацил Coa:холестерин ацилтрансферази, антиоксидантів; PPARδ агоністів; сполук, спрямованих проти ожиріння; інгібіторів транспорту жовчної кислоти; протизапальних агентів, відмінних від глюкокортикоїдів, інгібіторів протеїнтирозин фосфатази 1B (PTP-1B); і антигіпертензивних агентів, включаючи ті, що впливають на системи ангіотензину й реніну, такі, як інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин, антагоністи рецептора ангіотензину II або інгібітори реніну, такі, як каптоприл, цилазаприл, еналаприл, фозіноприл, лізіноприл, квінаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, епросартан, ірбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан і валсартан; інгібіторів білка-переносника складного ефіру холестерину (CETP); і фармацевтично прийнятний носій. 20 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці й інші об'єкти, характеристики й переваги сполук формули (I) будуть докладно розкриті далі в описі розкриття патенту. ВИЗНАЧЕННЯ Наступні терміни й вираження, які містяться в даній заявці, є такими, як визначено нижче: Як використовується в даній заявці, термін "алкіл" відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою й містить від 1 дo 8 атомів вуглецю, такої, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, тре-бутил, пентил, ізоаміл, неопентил, 1- етилпропіл, 3-метилпентил, 2, 2-диметилбутил, 2, 3-диметилбутил, гексил, октил, і т.д. Залишок алкілу алкілутримуючих груп, таких, як алкокси, алкоксикарбоніл, і алкіламінокарбонільних груп має те ж значення, що й для алкілу, визначеного вище. Групи нижчого алкілу, які є кращими, являють собою алкільні групи, як визначено вище, які містять від 1 дo 4 атомів вуглецю. Позначення, таке, як "C1-C4 алкіл" відноситься до алкільного радикалу, що містить від 1 дo 4 атомів вуглецю. Як використовується в даній заявці, термін "алкеніл" відноситься до нерозгалуженого ланцюга або розгалужених вуглеводневими ланцюгами, що містять oт 2 дo 8 атомів вуглецю, що й мають, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Позначення "C2-C8 алкеніл" відноситься до алкенільного радикалу, що містить від 2 дo 8 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, 2, 4-пентадіеніл, і т.д. Як використовується в даній заявці, термін "алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить потрійний зв'язок вуглець-вуглець, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою й містить від 2 дo 8 атомів вуглецюв ланцюзі. "Розгалужена" означає, що одна або більш груп нижчого алкілу, такого, як метил, етил або пропіл, є приєднаними до лінійної алкінільної ланцюги. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, oктиніл. Як використовується в даній заявці, термін "алкілен" означає нерозгалужений або розгалужений бівалентний вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 дo 8 атомів вуглецю. Кращі групи алкілену являють собою групи нижчого алкілену, що містять від 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких груп включають метилeн (-CH2-) і етилен (-CH2CH2-). Як використовується в даній заявці, термін "алкокси" означає алкіл-O-групу, де алкільна група є такою, як описано в даній заявці. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси й гептокси. Як використовується в даній заявці, термін "алкіленокси" означає алкілен-O-групу, де група алкілену є такою, як визначено в даній заявці. Як використовується в даній заявці, терміни "атом галогену" або "галоген" відноситься до атома фтору, хлору, брому або йоду, переважно атому брому, фтору й хлору. Як використовується в даній заявці, термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групі, заміщеної одним або більш атомами галогену, де зазначена алкільна група й атоми галогену є такими, як визначено вище. Галогенoалкільні групи включають, зокрема, пергалогенoалкільні групи, такі, як перфторалкільні групи формули CnF2n+1-. Приклади галогеналкільних груп включають трифторметил (CF3). Як використовується в даній заявці, термін "галогеналкокси" відноситься до алкільної групи, заміщеної одним або більш атомами галогену, де зазначена алкоксигрупа й атоми галогену є такими, як визначено вище. Як використовується в даній заявці, терміни "карбоцикл", "карбоциклічний" або "карбоцикліл" відносяться до заміщеної або незаміщеної, стабільної моноциклічної або біциклічної вуглеводневої кільцевої системи, яка є насиченою, частково насиченою або ненасиченою й містить від 3 дo 10 кільцевих атомів вуглецю. Відповідно до цього карбоциклічна група може бути ароматичною або неароматичною й включає сполуки циклоалкілу й арилу, визначені в даній заявці. Зв'язки, що з'єднують ендоциклічні атоми вуглецю карбоциклічної групи, можуть бути одинарними, подвійними, потрійними й частиною злитого ароматичного залишку. Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої моно- або біциклічної алкільної кільцевої системи, що містить від 3 дo 10 атомів вуглецю. Позначення, таке, як "C5-C7 циклоалкіл", відноситься до циклоалкільного радикалу, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів вуглецю. Кращі циклоалкільні групи включають такі, що містять 5 або 6 кільцевих атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають такі групи, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, піненіл і адамантил. Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкокси" означає циклоалкіл-O- групу, де циклоалкільна група є такою, як описано в даній заявці. Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкілалкіл" означає групу циклоалкіл 21 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл-, де циклоалкільна й алкільна групи являюся такими, як описано в даній заявці. Як використовується в даній заявці, термін "арил" відноситься до заміщеної або незаміщеної, моно- або біциклічної вуглеводневої ароматичної кільцевої системі, що містить від 6 дo 10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади включають феніл і нафтил. Кращі арильні групи включають незаміщені або заміщені фенільні й нафтильні групи. Включеними у визначення "арилу" є злиті кільцеві системи, що включають, наприклад, кільцеві системи, у яких ароматичне кільце є злитим із циклоалкільним кільцем. Приклади таких злитих кільцевих систем включають, наприклад, індан, інден і тетрагідронафталін. Як використовується в даній заявці, термін "арилокси" означає арил-O- групу, де арильна група є такою, як описано в даній заявці. Приклади груп арилокси включають групу фенілокси. Як використовується в даній заявці, терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" або "гетероцикліл ” відносяться до заміщеної або незаміщеної карбоциклічної групи, у якій кільцева частина включає, принаймні, один гетероатом, такий, як O, N або S. Гетероатоми азоту й сірки можуть бути необов'язково окисненими, і азот може бути необов'язково заміщеним у неароматичних кільцях. Гетероцикли є призначеними для включення гетероарильних і гетероциклоалкільних груп. Як використовується в даній заявці,термін "гетероарил" відноситься до ароматичної групи, що містить від 5 дo 10 кільцевих атомів вуглецю, у якій один або більш кільцевих атомів вуглецю є заміщеними, принаймні, одним гетероатомом, таких, як -O-, -N- або -S-. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, фураніл, тіеніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксатіоліл, oксадіазоліл, триазоліл, oксaтриазоліл, фуразаніл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, пуриніл, хіназолініл, хінолін, ізохіноліл, бензoімідазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, тіанафтеніл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл і хіноксалініл. Включеними у визначення "гетероарил" є злиті кільцеві системи, включаючи, наприклад, кільцеві системи, у яких ароматичне кільце є злитим з гетероциклоалкільним кільцем. Приклади таких злитих кільцевих систем включають, наприклад, фталамід, фталевий ангідрид, індолін, ізоіндолін, тетрагідроізохінолін, хроман, ізохроман, хромен і ізохромен. Як використовується в даній заявці, термін "гетероциклоалкіл" означає неароматичну насичену моноциклічну, бі- або мультициклічну кільцеву систему, що містить від 3 дo 14 атомів вуглецю, переважно від 5 дo 10 атомів вуглецю, де один або більш атомів вуглецю в кільцевій системі представляє(ют) собою гетероелемент(и), відмінні від вуглецю, наприклад азот, кисень або сірку. Кращі розміри кілець кільцевої системи включають від 5 дo 6 кільцевих атомів. Гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним. Атом азоту або сірки гетероциклоалкілу може також бути необов'язково окисненим до відповідного окислу: N-окислу, S-окислу або S, Sдіокислу. Приклади моноциклічних гетероциклоалкільних кілець включають піпериділ, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3- діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіранил. Як використовується в даній заявці, термін "арилалкіл" або "aралкіл" відноситься до алкільної групі, яка є заміщеною арильною групою. Приклади арилалкільних груп включають, але не обмежені, бензил, фенетил, бензгідрил, дифенілметил, трифенілметил, дифенілетил, нафтилметил, і т.д. Як використовується в даній заявці, терміни "алкіл", "арил", "гетероарил" і подібні їм відносяться також до відповідних "алкілену", "арилeну", "гетероарилeну" і подібним їм, які є отриманими шляхом видалення двох атомів водню. Як використовується в даній заявці термін "діалкіламіноалкіл" означає (Alk 1)(Alk2)N-алкіл-, де Alk1 і Alk2 означає алкільну групу, при цьому зазначена алкільна група є такою, як визначено в даній заявці. Як використовується в даній заявці, термін "суб'єкт" відноситься до теплокровної тварини, такої, як ссавець, переважно до людини або дитини, які страждають або потенційно можуть страждати від одного або більш захворювань і станів, описаних у даній заявці. Як використовується в даній заявці, термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки за даним винаходом, ефективному для запобігання або лікування симптомів приватного розладу. Такі розлади включають, але не обмежені, ті патологічні й неврологічні розлади, які є асоційованими з аберантною активністю рецепторів, описаних у даній заявці, де лікування або запобігання включає інгібування, індукування або посилення їх активності шляхом контакту рецептора зі сполукою за даним винаходом. Як використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до таких сполук, матеріалів, композицій, і/або дозованим формам, які перебувають у рамках 22 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 логічного медичного висновку прийнятними для контакту із тканинами людського організму й тварин без надлишкової токсичності, роздратування, алергійної відповіді або інших проблемних ускладнень, порівнянними з доцільним співвідношенням вигода/ризик. Усі інші терміни, які використовуються в описі за даним винаходом, мають такі ж значення, як і ті, що є відомими в галузі техніки. В іншому аспекті даний винахід є спрямованим на фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних вище. Як використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі сполук за даним винаходом, які отримані з комбінації таких сполук з нетоксичною кислотою, або солі приєднання основи. Солі приєднання кислоти включають солі неорганічних кислот таких, як хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, азотна й фосфорна кислота, а також органічних кислот, таких, як оцтова, лимонна, пропіонова, винна, глутамінова, саліцилова, щавлева, метансульфонова, паратолуолсульфонова, бурштинова й бензойна кислота, і родинних неорганічних і органічних кислот. Солі приєднання основи включають ті, які мають походження від неорганічних основ, таких, як гідроокису амонію, лужних і лужноземельних металів, карбонатів, бікарбонатів, і подібних їм, а також солі, які мають походження від основних органічних aмінів, таких, як аліфатичні й ароматичні аміни, аліфатичні діаміни, гідроксіалкаміни подібні ім. Такі основи, корисні в одержанні солей згідно із винаходом, таким чином, включають гідроокис амонію, карбонат калію, бікарбонат натрію, гідроокис кальцію, метиламін, діетиламін, етилeндіамін, циклогексиламін, етаноламін і т.д. На додаток до фармацевтично прийнятної солі, інші солі також є включеними у винахід. Вони можуть служити в якості проміжних сполук при очищенні сполук, при одержанні інших солей, або для ідентифікації й характеристики сполук або проміжних сполук. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом можуть також існувати у вигляді різних сольватів, таких, як з водою, метанолом, етанолом, диметилформамідом, етилацетатом і подібним ім, можуть бути також отримані суміші таких сольватів. Джерело такого сольвату може мати походження з розчинника кристалізації, успадкованого в розчиннику препарату або кристалізації, або непередбачуваного для такого розчинника. Такі сольвати також входять в об'єм даного винаходу. Визнається, що сполуки за даним винаходом можуть існувати в різних стереоізомерних формах. Як такі, сполуки за даним винаходом включають як діастереоізомери, так і енантіомери. Сполуки звичайно одержують у вигляді рацематів, і вони можуть традиційно використовуватися як такі, але індивідуальні енантіомери можуть бути ізольовані або синтезовані при використанні звичайних методик, якщо це є бажаним. Такі рацемати й індивідуальні енантіомери і їх суміші утворюють частину даного винаходу. Є добре відомим в галузі техніки, як одержати й ізолювати такі оптично активні форми. Специфічні стереоізомери можуть бути отримані шляхом стереоспецифічного синтезу при використанні енантіомерно чистих або збагачених енантіомерами вихідних матеріалів. Специфічні стереоізомери або вихідні матеріали, або продукти можуть бути розділені й виділені за допомогою методик, відомих в галузі техніки, таких, як поділ рацемічних форм, нормальна хроматографія, хроматографія зі зверненою фазою, хіральна хроматографія, перекристалізація, ферментативний поділ або фракційна перекристалізація адитивної солі, утвореної за допомогою реагентів, які використовуються для цієї мети. Корисні способи поділу й виділення специфічних стереоізомерів є описаними в джерелах Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Cjompounds; Wiley: New York, 1994, і Jacques, J., і ін., Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley: New York, 1981, кожний з яких уведений у дану заявку як посилання у своїй цілісності. СИНТЕЗ Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою ряду способів, добре відомих у даній галузі техніки, включаючи, але без обмежуючи, ті, що описані нижче, або за допомогою модифікацій цих способів при використанні стандартних методик, відомих фахівцеві в галузі органічного синтезу. Усі процеси, розкриті у зв'язку із даним винаходом, передбачаються здійсненними в будь-якому масштабі, включаючи об'єм у міліграмах, грамах, мультиграмах, кілограмах, мультикилограмах або комерційний промисловий об'єм. Слід прийняти до уваги, що сполуки за даним винаходом можуть містити один або більш асиметрично заміщених атомів вуглецю й можуть бути ізольовані в оптично активних або рацемічних формах. Таким чином, передбачаються всі хіральні, діастереоізомерні, рацемічні форми й усі геометричні ізомерні форми структури, якщо специфічна стереохімічна або ізомерна форма спеціально не зазначена. Є добре відомим в галузі техніки, як одержати такі 23 UA 104140 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 оптично активні форми. Наприклад, суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, включаючи, але без обмеження, повторне розчинення рацемічних форм, нормальну хроматографію, хроматографію зі зверненою фазою, хіральну хроматографію, утворення кращої солі, перекристалізацію й подібні їх методики, або за допомогою хірального синтезу з активних вихідних матеріалів, або шляхом контрольованого хірального синтезу заданих центрів. У реакціях, описаних у даній заявці далі, може бути необхідним захистити реактивну функціональну групу, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбоксигрупи, якщо ці групи є бажаними в заключному продукті, для усунення їх небажаної участі в цих реакціях. Традиційні захисні групи можуть використовуватися у відповідності зі стандартною практикою, для прикладів дивися T.W. Greene і P. G. M. Wuts в Protective Groups in Оrganic Chemistry, John Wiley і Sons, 1991; J. F. W. Mcomie в Protective Groups in Оrganic Chemistry, Plenum Press, 1973. Деякі реакції можуть здійснюватися в присутності основи. Не існує ніякого окремого обмеження відносно природи основи, яка використовується в цій реакції, і будь-яка основа, традиційно використовувана в реакціях цього типу, може рівною мірою використовуватися в цій заявці, за умови, що вона не виявляє ніякого шкідливого впливу на інші частини молекули. Приклади прийнятних основ включають: гідроокис натрію, карбонат калію, триетиламін, гідриди лужного металу, такі, як гідрид натрію й гідрид калію; сполуки алкіллітію, такі, як метиллітію і бутиллітію; і алкоксидилужних металів, такі, як метоксид натрію й етоксид натрію. Звичайно реакції здійснюються в прийнятному розчиннику. Можуть використовуватися різноманітні розчинники, за умови, що вони не виявляють шкідливого впливу на реакцію або на залучені в неї реагенти. Приклади прийнятних розчинників включають: вуглеводні, які можуть бути ароматичними, аліфатичними або циклоaліфатичними вуглеводнями, такими, як гексан, циклогексан, бензол, толуол і ксилен; аміди, такі, як диметилформамід; спирти, такі, як етанол і метанол і ефіри, такі, як діетиловий ефір і тетрагідрофуран. Реакції можуть здійснюватися в широкому інтервалі температур. У загальному випадку ми виявили, що є прийнятним здійснювати реакцію при температурі від 0 °C дo 150 °C (більш переважно від приблизно кімнатної температури дo 100 °C). Час, необхідний для здійснення реакції, може також варіювати в широких межах, залежно від безлічі факторів, зокрема, від температури, реакції й природи реагентів. Однак, за умови, що реакція здійснюється при кращих умовах, описаних вище, період часу від 3 годин до 20 буде звичайно достатнім. Сполуки, отримані таким чином, можуть бути виділені з реакційної суміші при використанні звичайних засобів. Наприклад, сполуки можуть бути виділені шляхом відгону розчинника з реакційної суміші або, якщо це є необхідним, після відгону розчинника з реакційної суміші, виливання залишку у воду, після чого здійснюють екстракцію при використанні органічного розчинника, що змішується з водою, і відгін розчинника з екстракту. Крім того, продукт може, якщо це є бажаним, зазнати додаткового очищення при використанні різних, добре відомих методик, таких, як перекристалізація, повторне осадження, або різних хроматографічних методик, зокрема, колоночної хроматографії або препаративної тонкошарової хроматографії. Спосіб одержання сполук формули (I) згідно із винаходом являє собою інший об'єкт за даним винаходом. Відповідно до першого аспекту сполуки згідно із винаходом формули (I) можуть бути отримані у відповідності зі способом, що включає реакцію сполук формули (II): R6a R5a M Y R6 R5 U Q N x R1 R8a J A X y R8 R7 R3 R7a (II) 45 1 3 5 5a 6 6a 7 7a 8 8a де R , Y, A, M, Q, R , X, J, R , R , R , R , R , R , R , R , х и y є такими, як визначено у формулі 24 UA 104140 C2 5 10 15 20 (I), а U являє собою H або амінозахисну групу. "Амінозахисна група" означає групу, що легко віддаляється, яка є відомою в галузі техніки для захисту аміногрупи від небажаних реакцій при здійсненні синтетичних процедур і яка може бути вибірково вилучена. Застосування амінозахисних груп є добре відомим в галузі техніки для захисту груп від небажаних реакцій при здійсненні синтетичної процедури, і багато з таких захисних груп є відомими, наприклад, T.H. Greene і P.G.M. Wuts, Protective Groups in Оrganic Synthesis, 2-ое изд., John Wiley & Sons, New York (1991). Кращі амінозахисни групи являють собою ацил, включаючи форміл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, o-нітрофенілацетил, oнітрофеноксіацетил, трифторoацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, oнітроциннамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл і т.д., а також ацилокси, включаючи метоксикарбоніл, 9-фторенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трифторoетоксикарбоніл, 2триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, м-бутилоксикарбоніл (Boc), 1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (CВz), п-нітробензилоксикарбоніл, 2, 4дихлорбензилоксикарбоніл і подібні їх. У загальному випадку здійснюють зняття захисту, заміщення або реакцію функціоналізації U з одержанням бажаної групи R. 4 Точніше, коли R являє собою групу VR , як визначено вище, то сполука формули (I) може 4 бути отримана шляхом реакції сполуки формули (II), у якої U являє собою H, з R V-Hal, де Hal являє собою атом галогену, у присутності прийнятної основи, зокрема, гідроокисі лужного або лужноземельного металу, такого, як LiOH. Відповідно до першого втілення сполука формули (II) може бути отримана у відповідності зі способом, що включає реакцію сполуки формули (III) зі сполукою формули (IV): R6a R5a Y R6 R5 M U Q x R1 A Hal y 30 3 5 R8 R7 R7a (IV) (III) 1 R8a HN R3 25 N 5a 6 6a 7 7a 8 8a де R , Y, A, M, Q, R , X, J, R , R , R , R , R , R , R , R , x, y і U є такими, як визначено у формулі (II), а Hal являє собою атом галогену. У загальному випадку здійснюють ароматичне заміщення Hal групи сполуки формули (III) сполукою формули (IV), зокрема, у присутності палладієвого каталізатора, наприклад, у присутності Pd(OАc)2 і BINAP. У приватному аспекті сполука формули (III) може бути отримана у відповідності зі способом, що включає реакцію сполуки формули (V): O M O Q Al kO OHC Hal R3 (V) 35 3 де M, Q, R , Hal є такими, як визначено у формулі (III), а Alk являє собою C1-C6 алкільну групу. У загальному випадку циклізацію сполуки формули (III) здійснюють у присутності прийнятної основи, такої, як металевий алкоксид, такої, як метанолат натрію. 25 UA 104140 C2 У окремому аспекті сполуку формули (V) одержують у відповідності зі способом, що включає реакцію сполуки формули (VI): M HO Q OHC Hal R3 (VI) 5 10 3 де M, Q, R і Hal є такими, як визначено у формулі (V). У загальному випадку сполуку формули (V) одержують шляхом реакції сполуки формули (III) зі сполукою Hal-CH2-CO2Alk, де Hal являє собою атом галогену, а Alk є C 1-C6 алкілом, у присутності прийнятного основи, такого, як гідрид металу, такий, як гідрид натрію. У відповідності із другим втіленням сполуку формули (II) одержують у відповідності зі способом, що включає реакцію сполуки формули (VII): R6a R5a M HO R6 R5 U Q N x R8a J OHC X R8 y R7 R3 R7a (VII) 15 3 5 5a 6 6a 7 7a 8 8a де M, Q, R , X, J, R , R , R , R , R , R , R , R , x, y і U є такими, як визначено у формулі (II). У загальному випадку сполуку формули (II) одержують шляхом реакції сполуки формули (VII) зі сполукою Hal-CH2-CO2Alk, де Hal являє собою атом галогену, а Alk є C1-C6 алкільною групою, у присутності прийнятної основи, такої, як карбонат лужного металу, такої, як карбонат калію. 20 У приватному аспекті сполуку формули (VII) одержують у відповідності зі способом, що включає реакцію сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX): R5a M HO R6a R6 R5 Q U x OHC Hal y 5 5a 6 6a 7 R8 R7 R7a (VIII) 3 R8a HN R3 25 N (IX) 7a 8 8a де M, Q, R , Hal, R , R , R , R , R , R , R , R , U, x і y є такими, як визначено у формулі (VII). У загальному випадку сполуку формули (VII) одержують шляхом конденсації сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у присутності палладієвого каталізатора, наприклад, у 26 UA 104140 C2 5 присутності Pd(OAc)2 і tBu3P. Крім того, спосіб згідно із винаходом може також включати додатковий етап ізоляції сполуки формули (I). Це може бути здійснено кваліфікованим фахівцем при використанні кожного з відомих традиційних способів, таких, як способи відновлення, описані вище. Вихідні продукти є комерційно доступними або можуть бути отримані при використанні або адаптації кожного з відомих способів або тих, що описані в прикладах. Характерні схеми процесів згідно із винаходом підсумовані нижче: усі замісники в схемах синтезу, якщо не зазначено інше, є такими, як визначено раніше. 10 15 27 UA 104140 C2 Відповідно до іншого об'єкта винахід є спрямованим на сполуки формули (II): 5 R6a R5a M Y R6 R5 U Q N x R1 R8a J A X y R8 R7 R3 R7a (II) 1 5 5a 6 6a 7 7a 8 8a де R , Y, A, M, Q, X, J, R , R , R , R , R , R , R , R , x і y є такими, як визначено у формулі 10 (I); 3 R являє собою галоген, C1-C6 алкіл, C1-C6 галогеноалкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C1-C6 алкокси або CN; а U являє собою H або амінозахисну групу. Переважно, коли сполуки формули (II) є такими як формули (Iia): 15 28