Нікотинові похідні бензотіазолу, спосіб їх отримання, лікарський засіб та застосування

1. Нікотинові похідні бензотіазолу загальної формули 2 UA 1 (13) ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД C2 ОПИС (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77462 4 -(СН2)n-піридиніл, -(СН2)n-піперидиніл, -(СН2)nN-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2феніл, (піридин-2-ілметоксі)-(СН2)n-N(R")-С(O)-нижчий алкіл, -(СН2)nізонікотинамід, морфолініл або -(СН2)n-N(R")2; N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2R' і R" незалежно один від одного являють собою [2-(2-оксо-піролідин-1-іл)водень або нижчий алкіл, і n = 1 або 2; або етокси]-ізонікотинамід або А являє собою -СН2-, і N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2R являє собою -N(R")-(СН2)m-O-нижчий алкіл, (2-морфолін-4-іл-етоксі)N(R")2, S-нижчий алкіл, або являє собою ацетидиізонікотинамід. ніл, піролідиніл або піперидиніл, які можуть бути 9. Сполуки за п.3, де А являє собою -N(R')-. заміщені гідроксигрупою або нижчою алкоксигру10. Сполуки за п.9, де R являє собою -(CH2)nпою, або являє собою морфолініл, -N(R")-(СН2)mпіридиніл, -(CH2)n-піперидиніл, -(CH2)n-феніл або С4-6-циклоалкіл, (CH2)n-морфолідиніл. -N(R")-(СН2)m-С(O)O-нижчий алкіл, -N(R")-(CH2)m11. Сполуки за п.10, при цьому сполуки являють C(O)OH, -2-оксопіролідиніл, собою -N(R")-С(O)O-нижчий алкіл, -O(СН2)m-O-нижчий N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2алкіл або алкоксигрупу; R" незалежно один від [метил-(2-піридин-2-іл-етил)одного являє собою водень або нижчий алкіл, і m аміно]-ізонікотинамід, = 1, 2 або 3; N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2або (2-піридин-2-іл-етиламіно)А являє собою -S-, і ізонікотинамід, R являє собою нижчий алкіл; N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2або [(піридин-2-ілметил)-аміно]-ізонікотинамід, A-R разом являють собою 2-[етил-(2-піридин-2-ілетил)-аміно]-N-(4-метокси-7-піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(O)морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, нижчим алкілом або оксогрупою, або являють соN-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2бою піперидиніл, заміщений нижчою алкоксигру(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, пою або гідроксигрупою, або являють собою морN-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2фолініл, заміщений нижчим алкілом, або являють [метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно]собою -С4-6-циклоалкіл, -азетидин-1-іл, можливо, ізонікотинамід, заміщений гідроксигрупою або нижчою алкоксигN-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2рупою, тіоморфолін-1,1-діоксо, (2-піперидин -1-іл-етиламіно)-тетрагідропіран або 2-окса-5-азаізонікотинамід, біцикло[2.2.1]гепт-5-ил; 2-бeнзилaмiнo-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4і їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами. iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-iзoнiкoтинaмiд, 2. Сполуки формули ІА за п.1. 2-(бензил-метил-аміно)-N-(4-метокси-7-морфолін3. Сполуки за п.2, де R1 являє собою морфолініл. 4-ілбензотіазол-2-іл)4. Сполуки за п.3, де А являє собою -O-. ізонікотинамід, 5. Сполуки за п.4, де R являє собою циклоалкіл, N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4-iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-2(CH2)n-NHC(O)CH3, -(СН2)n-N(R")2, -(СН2)n-O(мeтилфeнeтилaмiнo)нижчий алкіл або нижчий алкіл. ізонікотинамід або 6. Сполуки за п.5, при цьому сполуки являють соN-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2бою 2-(2-метоксіетокси)-N-(4-метокси-7-морфолінфенетиламіноізонікотинамід. 4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 12. Сполуки за п.9, де R являє собою нижчий ал2-eтoкcи-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4кіл, циклоалкіл, -(CH2)n-N(R")2 , -(CH2)n-O-нижчий iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-iзoнiкoтинaмiд, алкіл або -(CH2)n-NR"-С(O)-нижчий алкіл. 2-мeтoкcи-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-413. Сполуки за п.12, при цьому сполуки являють iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-iзoнiкoтинaмiд, собою 2-ізопропокси-N-(4-метокси-7-морфолін-42-[(2-метоксіетил)-метил-аміно]-N-(4-метокси-7ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-42-(2-метоксіетиламіно)-N-(4-метокси-7-морфолінілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-циклoпeнтилoкcи-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-42-[етил-(2-метоксіетил)-аміно]-N-(4-метокси-7iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-ізонікотинамід, морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-диметиламіноетокси)-N-(4-метокси-72-(2-етоксіетиламіно)-N-(4-метокси-7-морфолін-4морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(2-ацетиламіноетокси)-N-(4-метокси-7-морфолін2-(2-ацетиламіноетиламіно)-N-(4-метокси-74-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 7. Сполуки за п.4, де R являє собою -(CH2)n2-циклогексиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін-4піридиніл, -(CH2)n-морфолініл або -(CH2)n-2ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, оксопіролідиніл. 2-циклопентиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін-48. Сполуки за п.7, при цьому сполуки являють соілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, бою 2-бензилокси-N-(42-циклoбyтилaмiнo-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-ізонікотинамід, ізонікотинамід, 2-(2-димeтилaмiнoeтилaмiнo)-N-(4-мeтoкcи-7мopфoлiн-4-iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-ізонікотинамід, 5 77462 6 N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-22-мeтoкcимeтил-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4пропіламіноізонікотинамід, iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-iзoнiкoтинaмiд N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4-iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-2або (мeтилпpoпiлaмiнo)-ізонікотинамід, 2-(4-гідроксипіперидин-1-ілметил)-N-(4-метокси-72-(циклогексилметиламіно)-N-(4-метокси-7морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 19. Сполуки за п.3, де А являє собою -S-. 2-[(2-диметиламіноетил)-метиламіно]-N-(420. Сполуки за п.19, при цьому сполуки являють метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)собою ізонікотинамід. N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-214. Сполуки за п.3, де А являє собою –СН2-. метилсульфаніл 15. Сполуки за п.14, де R являє собою -N(R")ізонікотинамід або 2-етилсульфаніл-N-(4-метокси(СН2)m-O-нижчий алкіл, -N(R")2, -N(R")-(СН2)m7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. циклоалкіл, S-нижчий алкіл або -N(R")-(СН2)m21. Сполуки за п.3, де А-R разом являють собою С(O)O-нижчий алкіл. піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, -С(O)16. Сполуки за п.15, при цьому сполуки являють нижчим алкілом або оксогрупою, або являють сособою бою піперидиніл, заміщений нижчою алкокси- або 2-[(2-метоксіетиламіно)-метил]-N-(4-метокси-7гідроксигрупою, або являють собою морфолініл, морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, заміщений нижчим алкілом, або являють собою 2-[(2-етоксіетиламіно)-метил]-N-(4-метокси-7циклогексил, -азетидин-1-іл, можливо, заміщений морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являють 2-[(бутилметиламіно)-метил]-N-(4-метокси-7собою -тетрагідропіран, або являють собою 1,1морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, діоксотіоморфолініл або 2-окса-5-аза2-бутиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін-4біцикло[2.2.1]гепт-5-ил. ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 22. Сполуки за п.21, при цьому сполуки являють 2-дieтилaмiнoмeтил-N-(4-мeтoкcи-7-мopфoлiн-4собою iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2(4-метилпіперазин-1-іл)-ізонікотинамід, метиламінометилізонікотинамід, 2-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-N-(4-метокси-72-етиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін-4морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-22-[(циклопропілметил-аміно)-метил]-N-(4-метокси(4-метил-3-оксопіперазин-1-іл)-ізонікотинамід, 7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(4-етил-3-оксопіперазин-1-іл)-N-(4-метокси-74-{[4-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ілкарбамоїл)-піридин-2-іл-метил]-аміно}-масляної 2-[(2R,6S)-2,6-димeтилмopфoлiн-4-iл]-N-(4кислоти трет-бутиловий ефір, мeтoкcи-7-мopфoлiн-4-iлбензотіазол-2-іл)[4-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2ізонікотинамід, ілкарбамоїл)-піридин-2-ілметил]2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолін-4метилкарбамінової кислоти метиловий ефір, ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-етилсульфанілметил-N-(4-метокси-7-морфолін2-азетидин-1-іл-N-(4-метокси-7-морфолін-44-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-{[(2-етоксіетил)-метиламіно]-метил}-N-(4N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)(4-метоксипіперидин-1-іл)-ізонікотинамід, ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-iл)-22-етилсульфанілметил-N-(4-метокси-7-морфолін(3-метоксипіперидин-1-іл)-ізонікотинамід, 4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-N-(4-метокси-72-{[(2-етоксіетил)-метиламіно]-метил}-N-(4морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)N-метокси-7-морфолін-4-iлбензотіазол-2-іл)-2ізонікотинамід. (тетрагідропіран-4-іл)-ізонікотинамід, 17. Сполуки за п.14, де R являє собою піролідиніл, N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2-2-оксопіролідиніл, піперидиніл, можливо, заміще{(15,45)-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил}ний нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або явізонікотинамід, ляє собою морфолініл або алкоксигрупу. 2-(1,1-діоксо-1,6-тіоморфолін-4-іл)-N-(4-метокси-718. Сполуки за п.17, при цьому сполуки являють морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, собою 2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, піролідин-1-ілметилізонікотинамід, 2-(3-метоксіазетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або (2-оксопіролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід, 2-(3-eтoкcіaзeтидин-1-iл)-N-(4-мeтoкcи-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2мopфoлiн-4-iлбeнзoтiaзoл-2-iл)-ізонікотинамід. 1 (4-метоксипіперидин-1-ілметил)-ізонікотинамід, 23. Сполуки за п.2,де R являє собою піперидиніл. N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-224. Сполуки за п.23, де А являє собою -СН2- і R піперидин-1-ілметилізонікотинамід, являє собою піролідиніл або морфолідиніл. 2-(4-гiдpoкcипiпepидин-1-iлмeтил)-N-(4-мeтoкcи-725. Сполуки за п.24, при цьому сполуки являють мopфoлiн-4-iлбeнзoтiaзoл-2-іл)-ізонікотинамід, собою N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-2N-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2морфолін-4-ілметилізонікотинамід, піролідин-1-ілметилізонікотинамід або 7 77462 8 OCH N-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2N морфолін-4-ілметилізонікотинамід. H N 26. Сполуки формули IВ за п.1. S Y 1 27. Сполуки за п.26, де R являє собою морфоліO N R , (4B) ніл. зі сполукою формули 28. Сполуки за п.27, де А являє собою -О- і R явH-A-R (5) ляє собою нижчий алкіл, -(СН2)2-O-нижчий алкіл у присутності основи або циклоалкіл. з отриманням сполуки формули 29. Сполуки за п.28, при цьому сполуки являють OCH собою N 6-метокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4H N ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід, S N 6-ізопропокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4O R ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід, A-R ІА1 6-(2-метоксіетокси)-N-(4-метокси-7-морфолін-4або ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід або 6OCH3 циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4N H ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід. N 30. Сполуки за п.23, де А-R разом являють собою S A-R O N піперазиніл, заміщений нижчим алкілом. R1 , ІВ1 31. Сполуки за п.30, при цьому сполука являє соде R являє собою -(CH2)n-N(R")-С(O)-нижчий алкіл, бою -(CH2)n-О-нижчий алкіл, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-нижчий N-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-2алкіл, нижчий алкіл, -(CH2)n-морфолініл, -(CH2)n(4-метилпіперазин-1-іл)-ізонікотинамід. феніл, -(CH2)n-N(R")2, -(CH2)n-піридиніл, -(CH2)n32. Сполуки за п.2, де R1 являє собою феніл, А СF3, -(CH2)n-2-оксопіролідиніл або С4-6-циклоалкіл, являє собою -О- і R являє собою нижчий алкіл. Y являє собою хлор або бром, А являє собою ки33. Сполуки за п.32, при цьому сполука являє сосень або сірку, і n = 1 або 2. бою 2-метокси-N-(4-метокси-7-фенілбензотіазол-235. Лікарський засіб, що містить одну або більше іл)-ізонікотинамід. сполук за будь-яким з пп.1-33 і фармацевтично 34. Спосіб отримання сполук формули ІА або IВ, прийнятні наповнювачі. що визначені у п.1, в якому проводять 36. Лікарський засіб за п.35 для лікування захвореакцію сполуки формули OCH рювань, пов'язаних з аденозиновим рецептором. 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-33 N H N для лікування захворювань. S N 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-33 O R Y для вироблення відповідних лікарських засобів (4A) для лікування захворювань, пов'язаних з аденозиабо новим рецептором А2А. 3 1 3 1 3 1 Винахід стосується сполук загальної формули де R1 являє собою феніл, піперидин-1-іл або морфолініл; А являє собою -О-, і R являє собою -(CH2)n-N(R")-C(O)-нижній алкіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-О-(СН2)n-Онижчий алкіл, нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл, (СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-піридиніл, (CH2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксо-піролідиніл або С4-6-циклоалкіл; R" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і n=1 або 2; або А являє собою -N(R')-, і R являє собою нижчий алкіл, С4-6-циклоалкіл, (СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-піридиніл, -(СН2)nпіперидиніл, -(СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")-C(O) нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл або -(CH2)nN(R")2; R' і R" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл і n=1 або 2; або А являє собою -СН2-, і R являє собою -N(R")-(СН2)m-О-нижчий алкіл, N(R")2, S-нижчий алкіл, або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, які можуть бути заміщені гідроксигрупою або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -N(R")-(CH2)mC4-6-циклоалкіл, -N(R")-(СН2)m-С(О)О-нижчий алкіл, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксо-піролідиніл, N(R")С(О)О-нижчий алкіл, -О(СН2)m-О-нижчий алкіл або алкоксигрупу; R" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл і m=1, 2 або 3; або А являє собою -S- і R являє собою нижчий алкіл; або A-R разом являють собою -піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або оксогрупою, або явля 9 77462 10 ють собою піперидиніл, заміщений нижчою алкокметаболізму АТФ, дифундує з клітини і виявляє сигрупою або гідроксигрупою, або являють собою місцеву дію, активуючи аденозинові рецептори, що морфолініл, заміщений нижчим алкілом, або явзнижують потребу у кисні (АО або підвищують посляють собою -С4-6-циклоалкіл, -азетидин-1-іл, мотачання кисню (А2А) і, таким чином, відновлює рівжливо, заміщений гідроксигрупою або нижчою алновагу у енергопостачанні, тобто, потребу всерекоксигрупою, тіоморфолін-1,1-діоксо, дині тканини. Дія обох підтипів складається у тетрагідропіран або 2-окса-5-азапідвищенні кількості кисню, доступної для поглибіцикло[2.2.1]гепт-5-іл; і їх фармацевтично прийнянання тканиною, і захисті клітин від пошкодження, тних солей з кислотами. викликаного короткочасним дисбалансом кисню. Несподівано було виявлено, що сполуки загаОдна з важливих функцій ендогенного аденозину льної формули І є лігандами аденозинових рецепце запобігання пошкодженню під час травм, таких торів. Зокрема, сполуки за цим винаходом мають як гіпоксія, ішемія, гіпотонія і припадкова активвисоку афінність до А2А-рецептора і високу селекність. тивність до рецепторів А1 і і А3. Крім того, відомо, що зв'язування агоніста Аденозин модулює фізіологічні функції у шиаденозинових рецепторів із щогловими клітинами, рокому діапазоні шляхом взаємодії зі специфічнищо експресують рецептор А3 щура, приводить до ми рецепторами клітинної поверхні. Потенціал підвищення концентрацій інозитол-трифосфату і аденозинових рецепторів у якості мішеней для внутрішньоклітинних концентрацій кальцію, які лікарських засобів уперше був описаний у 1982 потенціюють антиген-індуковану секрецію медіароці. За структурою і метаболізмом аденозин споторів запалення. Таким чином, рецептор А3 прийріднений з біоактивними нуклеотидами аденозин має участь у опосередненні астматичних нападів трифосфатом (АТФ), аденозин дифосфатом та інших алергічних реакцій. (АДФ), аденозин монофосфатом (АМФ) і циклічАденозин є нейромодулятором, здатним моним аденозин монофосфатом (цАМФ); з біохімічдулювати різноманітні аспекти фізіологічної діяльним метилюючим засобом S-аденозил-1-метионом ності мозку. Ендогенний аденозин, що є централь(SAM); і за структурою - з коензимами NAD, FAD і ним зв'язком між енергетичним метаболізмом і коензимом А; а також з РНК. Разом із цими споріднейронною активністю, змінюється відповідно до неними сполуками аденозин відіграє важливу роль поведінкового стану і (пато)фізіологічних умов. В у регуляції багатьох аспектів клітинного метаболіумовах підвищеної потреби і зниженої доступності зму і у модуляції різних функцій центральної неренергії (наприклад, при гіпоксії, гіпоглікемії і/або вової системи. надлишковій нейронній активності) аденозин заРецептори аденозину класифіковані як рецепбезпечує потужний захисний механізм зворотного тори А1, А2А, А2В і А3, які належать до сімейства Gзв'язку. Взаємодія з аденозиновими рецепторами протеїн-зчеплених рецепторів. Активація аденозиявляє собою багатообіцяючу ціль для терапевтичнових рецепторів аденозином ініціює механізм ного втручання при багатьох неврологічних та пситрансдукції сигналу. Ці механізми залежать від хіатричних захворюваннях, таких як епілепсія, роасоційованого з рецептором G-протеїну. Кожний з злади сну, руху (хвороба Паркінсона або підтипів аденозинових рецепторів був класично Хантінгтона), хвороба Альцгеймера, депресія, шиописаний за ефекторною системою аденілатзофренія або наркотична залежність. Після таких циклази, яка використовує цАМФ у якості другого травм, як гіпоксія, ішемія і напади, спостерігається месенджера. Рецептори А1 і А3, зчеплені з Giпідвищене вивільнення нейротрансмітерів. Ці нейпротеїнами, інгібують аденілат-циклазу, що приворотрансмітери у кінцевому рахунку відповідальні дить до зниження клітинних рівней цАМФ, а зчепза дегенерацію і смерть нейронів, що викликає лення рецепторів А2A і А2B з Gi-протеїнами активупошкодження мозку або смерть суб'єкта. Таким ють аденілат-циклазу, що приводить до чином, агоністи аденозинового рецептора А1, які підвищення клітинних рівней цАМФ. Відомо, що імітують центральні інгібіторні ефекти аденозину, рецепторна система А! включає активацію фосможуть бути корисні у якості нейрозахисних засофоліпази С і модуляцію калієвого і кальцієвого бів. Аденозин був запропонований у якості ендоіонних каналів. Підтип А3, на додаток до його зв'язгенного протисудорожного засобу, що інгібує вивіку з аденілат-циклазою, також стимулює фосфолільнення глутамату зі стимуляторних нейронів і пазу С і, таким чином, активує кальцієві іонні каінгібує нейронне запалення. Таким чином, агоністи нали. аденозину можуть використовуватися у якості проРецептор А1 (326-328 амінокислот) клонували тиепілептичних засобів. Антагоністи аденозину з різних видів (тварин сімейства псових, людини, стимулюють діяльність ЦНС і виявилися ефективщура, собаки, курки, корови, морської свинки) з 90ними у якості засобів, посилюючих когнитивну фу95% ідентифікації послідовності серед різних видів нкцію. Селективні антагоністи А2а мають терапевссавців. Рецептор А2А (409-412 амінокислот) клотичний потенціал у лікуванні різних форм деменції, нували з псових, щура, людини, морської свинки і наприклад, хвороби Альцгеймера, і нейродегенемиші. Рецептор А2B (332 амінокислот) клонували з ративних розладів, таких як параліч. Антагоністи людини і миші з 45% гомологічності людського аденозинового рецептора А2а модулюють актвирецептора А2В з людськими рецепторами А1 і А2А. ність стріарних GABA(гамма-аміномасляна кислоРецептор А3 (317-320 амінокислот) клонували з та)ергічних нейронів і регулюють плавний і скоорлюдини, щура, собаки, кролика і вівці. динований рух, пропонуючи потенціальний спосіб Підтипи рецептора А1 і А2А, за припущеннями, лікування симптомів хвороби Паркінсона. Аденовиконують додаткові функції у регуляції аденозизин також задіяний у ряді фізіологічних процесів, ном енергопостачання. Аденозин, що є продуктом що приймають участь у механізмах заспокоєння, 11 77462 12 гіпнозу, шизофренії, неспокою, болю, дихання, дефіцит дихання, депресію, наркотичну залеждепресії і наркотичної залежності (амфетамін, коність, наприклад, від амфетаміну, кокаїну, опіоїдів, каїн, опіоїди, етанол, нікотин, каннабіноїди). Таким етанолу, нікотину, каннабіноїдів, або для лікуванні чином, лікарські засоби, що діють на аденозинові астми, алергічних реакцій, гіпоксії, ішемії, нападів і рецептори, мають терапевтичний потенціал у якозловживання речовинами. Крім того, сполуки за сті седативних засобів, м'язових релаксантів, анвинаходом можуть бути корисними у якості седатипсихотичних засобів, транквілізаторів, анальгетивних засобів, м'язових релаксантів, антипсихотиків, стимуляторів дихання, антидепресантів і тичних засобів, протиепілептичних засобів, протизасобів для лікування наркотичної залежності. судорожних засобів і кардіозахисних засобів при Вони також можуть використовуватися у лікуванні таких розладах, як захворювання коронарної арADHD (синдрому дефіциту уваги і гіперактивності). терії і серцева недостатність. Найбільш переважАденозин відіграє важливу роль у серцевоними показаннями за винаходом є такі, що осносудинній системі у якості кардіозахисного засобу. вані на антагоністичній активності до А2АРівні ендогенного аденозину підвищуються у відрецептора і включають розлади центральної нерповідь на ішемію і гіпоксію и захищають серцеву вової системи, наприклад, лікування і профілактитканину під час і після травми (передобробка). ка хвороби Альцгеймера, деяких депресивних роДіючи на рецептор А1, агоністи аденозинового резладів, наркотичної залежності, хвороби цептора А1 можуть забезпечувати захист від пошПаркінсона, нейропротекція, а також лікування коджень, викликаних ішемією і реперфузією міокаADHD. рда. Модулюючий вплив рецепторів А2а на Вираз «нижчий алкіл» тут означає насичену адренергічну функцію може приймати участь у алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюрізноманітних захворюваннях, таких як захворюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, напривання коронарної артерії і серцева недостатність. клад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізоАнтагоністи А2а можуть мати терапевтичну користь бутил, 2-бутил, трет-бутил і т.п.Переважні нижчі у тих випадках, коли потрібна посилена антиадреалкільні групи містять 1-4 атомів вуглецю. нергічна відповідь, наприклад, при гострій ішемії Вираз «циклоалкіл» означає насичену карбоміокарда. Селективні антагоністи рецепторів А2а циклічну групу, що містить 4-6 атомів вуглецю. також можуть посилювати ефективність аденозину Вираз «галоген» означає хлор, йод, фтор і у припиненні суправентрикулярних аритмій. бром. Аденозин модулює різні аспекти ниркової фунВираз «нижча алкоксигрупа» означає групу, кції, включаючи вивільнення реніну, швидкість що включає алкільний залишок, визначений вище, гломерулярної фільтрації і нирковий кровообіг. приєднаний через атом кисню. Сполуки, що антагонізують шкідливі впливи адеВираз «фармацевтично прийнятні солі з киснозину у нирках, мають потенціал у якості нирколотами» включає солі з неорганічними і органічвих захисних засобів. Крім того, антагоністи аденими кислотами, такими як соляна кислота, азотна нозинових рецепторів А3 і/або А2В можуть бути кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, ликорисні у лікуванні астми та інших алергічних реамонна кислота, мурашина кислота, фумарова кискцій або у лікуванні цукрового діабету і ожиріння. лота, малеїнова кислота, оцтова кислота, сукциЧисленні документи містять відому на цей час нова кислота, винна кислота, інформацію стосовно аденозинових рецепторів, метансульфокислота, р-толуолсульфокислота і наприклад, такі публікації: т.п. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), Переважними сполуками за винаходом є спо619-641, луки формули ІА, де R1 являє собою морфолініл і Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), А являє собою -О-. Особливо переважними є спо707-719, луки, де R являє собою циклоалкіл, -(CH2)nJ. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, NHC(O)CH3, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-О-нижчий алкіл J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, або нижчий алкіл, наприклад, такі сполуки: J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, 2-(2-метокси-етокси)-N-(4-метокси-7J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, 2-етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілArch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999), бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, Am. J. Physiol., 276, HI 113-1116, (1999) або 2-метокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілNaunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 381, (2000). 2-ізопропокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілЦей винахід стосується самих сполук формули бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ІА і IB, застосування сполук формули ІА і IB і їх 2-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4фармацевтично прийнятних солей для виготовіл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, лення лікарських засобів для лікування захворю2-циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолінвань, пов'язаних з аденозиновим рецептором А2, 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, їх отримання, лікарських засобів на основі сполук 2-(2-диметиламіно-етокси)-N-(4-метокси-7за винаходом і їх виготовлення, а також застосуморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або вання сполук формули ІА і IB для контролю або 2-(2-ацетиламіно-етокси)-N-(4-метокси-7профілактики захворювань на основі модуляції морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. аденозинової системи, включаючи хворобу АльцІнші переважні сполуки формули ІА включають геймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтотакі, де R1 являє собою морфолініл, А являє сона, нейропротекцію, шизофренію, неспокій, біль, бою -О-, і R являє собою -(СН2)n-піридиніл, -(СН2)n 13 77462 14 морфолініл або -(СН2)n-2-оксо-піролідиніл, наприіл)-2-пропіламіно-ізонікотинамід, клад, такі сполуки: N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іліл)-2-(метил-пропіл-аміно)-ізонікотинамід, бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(циклогексил-метил-аміно)-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або іл)-2-(піридин-2-ілметокси)-ізонікотинамід, 2-[(2-диметиламіно-етил)-метил-аміно]-N-(4N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)іл)-2-[2-(2-оксо-піролідин-1-іл)-етокси]ізонікотинамід. ізонікотинамід або Інші переважні сполуки формули ІА включають N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2такі, де R1 являє собою морфолініл, А являє соіл)-2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-ізонікотинамід. бою -СН2-, і R являє собою -N(R")-(СН2)m-О-нижчий Інші переважні сполуки формули ІА включають алкіл, S-нижчий алкіл, -N(R")2, -N(R")-(СН2)mтакі, де R1 являє собою морфолініл, А являє социклоалкіл або -N(R")-СН2)m-С(О)О-нижчий алкіл, бою -NR'-, і R являє собою -(СН2)n-піридиніл, наприклад, такі сполуки: (СН2)n-піперидиніл, -(СН2)n-феніл або -(СН2)n2-[(2-метокси-етиламіно)-метил]-N-(4-метоксиморфолідиніл, наприклад, такі сполуки: 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-[(2-етокси-етиламіно)-метил]-N-(4-метокси-7іл)-2-[метил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно]морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ізонікотинамід, 2-[(бутил-метил-аміно)-метил]-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, іл)-2-(2-піридин-2-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, 2-бутиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолінN-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-24-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, іл)-2-[(піридин-2-ілметил)-аміно]-ізонікотинамід, 2-діетиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін2-[етил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно]-N-(44-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2ізонікотинамід, іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-етиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін-4іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-[(циклопропілметил-аміно)-метил]-N-(4іл)-2-[метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно]метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)ізонікотинамід, ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-24-{[4-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазоліл)-2-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-ізонікотинамід, 2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил]-аміно}2-бензиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілмасляної кислоти трет-бутиловий ефір, бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, [4-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-(бензил-метил-аміно)-N-(4-метокси-7іл-карбамоїл)-піридин-2-ілметил]-метилморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, карбамінової кислоти метиловий ефір, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-етилсульфанілметил-N-(4-метокси-7іл)-2-(метил-фенетил-аміно)-ізонікотинамід або морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-{[(2-етокси-етил)-метил-аміно]-метил}-N-(4іл)-2-фенетиламіно-ізонікотинамід. метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)Інші переважні сполуки формули ІА включають ізонікотинамід, такі, де R1 являє собою морфолініл, А являє со2-Етилсульфанілметил-N-(4-метокси-7бою -NR'-, і R являє собою нижчий алкіл, циклоалморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, кіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(CH2)n-N(R")2 або 2-{[(2-Етокси-етил)-метил-аміно]-метил}-N-(4(СН2)n-NR"-С(О)-нижчий алкіл, наприклад, такі метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)сполуки: ізонікотинамід 2-[(2-метокси-етил)-метил-аміно]-N-(4-метоксиПереважними також є сполуки формули ІА, де 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, R1 являє собою морфолініл, А являє собою -СН2-, і 2-(2-метокси-етиламіно)-N-(4-метокси-7R являє собою піролідиніл, -2-оксо-піролідиніл, морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси2-[етил-(2-метокси-етил)-аміно]-N-(4-метоксиабо гідроксигрупою, або являє собою морфолініл 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, або алкоксигрупу, наприклад, такі сполуки: 2-(2-етокси-етиламіно)-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, іл)-2-піролідин-1-ілметил-ізонікотинамід, 2-(2-ацетиламіно-етиламіно)-N-(4-метокси-7N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, іл)-2-(2-оксо-піролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід, 2-циклогексиламіно-N-(4-метокси-7-морфолінN-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-24-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)2-циклопентиламіно-N-(4-метокси-7-морфолінізонікотинамід, 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-22-циклобутиламіно-N-(4-метокси-7-морфолініл)-2-піперидин-1-ілметил-ізонікотинамід, 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-(4-гідрокси-піперидин-1-ілметил)-N-(42-(2-диметиламіно-етиламіно)-N-(4-метокси-7метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2 15 77462 16 іл)-2-морфолін-4-ілметил-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-22-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іліл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід. бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або Переважними сполуками за винаходом є спо2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл-метил)-N-(4луки формули ІА, де R1 являє собою феніл, А явметокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)ляє собою -О-, і R являє собою нижчий алкіл, наізонікотинамід приклад, така сполука 2-метокси-N-(4-метокси-7Переважними сполуками за винаходом є спофеніл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. луки формули ІА, де R1 являє собою морфолініл, а Переважними є також сполуки формули ІА, де А являє собою -S-, наприклад, такі сполуки: R1 являє собою піперидиніл. Особливо переважN-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2ними є такі сполуки, де А являє собою –СН2-, і R іл)-2-метилсульфаніл-ізонікотинамід або 2являє собою піролідиніл або морфолідиніл, наприетилсульфаніл-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілклад, такі сполуки: бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. N-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2Переважними сполуками за винаходом є споіл)-2-піролідин-1-іл-метил-ізонікотинамід або луки формули ІА, де R1 являє собою морфолініл, a N-(4-метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2A-R разом являють собою -піперазиніл, заміщений іл)-2-морфолін-4-іл-метил-ізонікотинамід. нижчим алкілом, -С(О)-нижчим алкілом або оксоСполуки формули IB також є переважними, групою, або являють собою піперидиніл, заміщенаприклад, такі, де R1 являє собою морфолініл, А ний нижчою алкокси- або гідроксигрупою, або явявляє собою -О-, і R являє собою нижчий алкіл, ляють собою морфолініл, заміщений нижчим алкі(СH2)2-О-нижчий алкіл або циклоалкіл, наприклад, лом, або являють собою -циклогексил, -азетидин6-метокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою бензотіазол-2-іл)-нікотинамід, 6-ізопропокси-N-(4алкоксигрупою, або являють собою метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)тетрагідропіран, або являють собою 1,1-діоксонікотинамід, тіоморфолініл або 2-окса-5-аза-біцикло[2.2.1]гепт6-(2-метокси-етокси)-N-(4-метокси-75-іл, наприклад, такі сполуки: морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2або іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід, 6-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-42-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-N-(4-метокси-7іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід. морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, Вказані сполуки формул ІА і І-В і їх фармацевN-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2тично прийнятні солі можуть бути отримані спосоіл)-2-(4-метил-3-оксо-піперазин-1-іл)бами, відомими у науці, наприклад, способами, ізонікотинамід, описаними нижче, які включають 2-(4-етил-3-оксо-піперазин-1-іл)-N-(4-метоксиа) реакцію сполуки формули 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-[(2R,6S)-2,6-диметил-морфолін-4-іл]-N-(4метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)ізонікотинамід, 2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, 2-азетидин-1-іл-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілзі сполукою формули бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2у присутності основи іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід, з отриманням сполуки формули N-(4-метокси-7-морфол ін-4-іл-бензотіазол-2іл)-2-(3-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід, 2-(3-гідрокси-піперидин-1-іл)-N-(4-Метокси-7морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2іл)-2-(тетрагідро-піран-4-іл)-ізонікотинамід, N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2іл)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-аза-біцикло[2.2.1]гепт-5-іл}де R являє собою -(СН2)n-N(R")-С(О)-нижчий ізонікотинамід, алкіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-О-(СН2)n-О2-(1,1-діоксо-11 6-тіоморфолін-4-іл)-N-(4нижчий алкіл, нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл, метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-піридиніл, ізонікотинамід, (CH2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксо-піролідиніл або С4-62-(3-гідрокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7циклоалкіл, Υ являє собою хлор або бром, А являє морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, собою О або S, і n=1 або 2; 2-(3-метокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7b) реакцію сполуки формули морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід або 2-(3-етокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід. Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули ІА, де R1 являє собою піперидиніл, a A-R разом являють собою піперазиніл, заміщений нижчим алкілом, наприклад, така сполука 17 зі сполукою формули HNRR' (6) з отриманням сполуки формули де R являє собою нижчий алкіл, С4-6циклоалкіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(С2)nпіридиніл, -(СН2)n-піперидиніл, -(СН2)n-феніл, (СН2)n-N(R'')-С(О)-нижчий алкіл, -(СН2)nморфолініл або -(CH2)n-N(R")2, або R і R' разом з атомом N утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або оксо-групою, піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл, можливо, заміщений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або тіоморфолін-1,1діоксо або 2-окса-біцикло[2.21]гепт-5-іл, R' і R" незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, Υ являє собою хлор або бром, і n=1 або 2; або с) реакцію сполуки формули 77462 18 зі сполукою формули з отриманням сполуки формули де R являє собою -(СН2)m-О-нижчий алкіл або являє собою нижчий алкіл, і m=1, 2 або 3, або e) реакцію сполуки формули зі сполукою формули Bu3Sn-A'-R/кат.(каталізатор) або з B(OH)2-A'R/кат. з отриманням сполуки формули де A'-R разом утворюють С4-6-циклоалкеніл або дигідропіран, і Υ являє собою бром, і потім реакцію сполуки формули ІА4 або lВ4 з воднем і каталізатором з отриманням сполуки формули зі сполукою формули H-R (9) з отриманням сполуки формули де R являє собою -N(R'')-(СН2)m-О-нижчий алкіл, -N(R")2, -S-нижчий алкіл або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -N(R'')-(СН2)m-С4-6-циклоалкіл, N(R")-(CH2)m-C(O)O-нижній алкіл, -N(R")(CH2)m-C(O)OH, -2-оксо-піролідиніл, -N(R'')-С(О)О-нижчий алкіл, -О(СН2)m-Онижчий алкіл або алкокси, R" являє собою незалежно один від одного водень або нижчий алкіл, n=1, 2 або 3, або d) реакцію сполуки формули де A-R разом утворюють С4-6-циклоалкіл або тетрагідропіран, і, якщо бажано, перетворення отриманих сполук на фармацевтично прийнятні солі з кислотами. Сполуки формул ІА і IB можуть бути отримані згідно з варіантами способів а)-e) і з наступними схемами 1-10. Отримання сполук формули ІА або IB, де А являє собою -О- або -S-, і R являє собою -(СН2)nN(R'')-С(О)-нижчий алкіл, -(СН2)n-O-нижчий алкіл. (С2)n-О-СС2)n-О-нижчий алкіл, нижчий алкіл. -(С2)nморфолініл. -(СH2)n-феніл, -(СH2)n-N(R")2, -(СH2)nпіридиніл, -(СH2)n-CF3-, -(СH2)n-2-оксо-піролідиніл або С4-6-циклоалкіл. і n=1 або 2 Один зі способів отримання сполук формули ІА1 або ІВ1, де А являє собою кисень або сірку, включає отримання з 2-хлор- або 2-бромізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) або з 2-хлор- або 2-бром-нікотинамідних напівпро 19 77462 20 дуктів формули (4В), отримання яких показано нижче на схемах реакцій 1 і 2. 21 де R являє собою -(СН2)n-N(R")-С(О)-нижчий алкіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-О-(СН2)n-Онижчий алкіл, нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл, (СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-піридиніл, (CH2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксо-піролідиніл або С4-6циклоалкіл, А являє собою О або S, і n=1 або 2. HATU являє собою O-(7-азабензотріазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат. де R являє собою -(СН2)n-N(R")-С(О)-нижчий алкіл, -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)nО-(СН2)n-О 77462 22 нижчий алкіл, нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл, (СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-піридиніл, (CH2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксо-піролідиніл або С4-6циклоалкіл, А являє собою О або S, і n=1 або 2. HATU являє собою О-(7-азабензотріазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат. Отримання сполук формули (2А) або (2B) Початкова 2-хлорізонікотинова кислота або 2бромнікотинова кислота формули (1А) або 2хлорнікотинова кислота або 2-бромнікотинова кислота формули (IB) може бути придбана, наприклад, у Maybridge Chemicals, або може бути отримана способами, добре відомими у науці. 2-галоізонікотинова кислота формули (1А) або 2-галонікотинова кислота формули (ІB) може бути перетворена на відповідне ацил-галідне похідне формули (2А) або (2В) шляхом реакції сполуки формули (1А) або (ІB) з надлишком галогенуючого засобу, такого як оксаліл-хлорид або оксалілбромід, або тіоніл-хлорид або тіоніл-бромід, з використанням каталізатора, такого як Ν,Νдиметилформамід або піридин, в органічному розчиннику, переважно дихлорметані або дихлоретані, при кімнатній температурі, протягом 2-16 годин, переважно 16 годин. Продукт формули (2) виділяють звичайними способами і переважно піддають реакції на наступному етапі без додаткової очистки. Отримання сполук формули (4А) або (4В) Початкові 2-аміно-бензотіазольні сполуки формули (3) можуть бути отримані способами, [описаними у ЕР 00113219.0]. Сполуки формули (4А) або (4В) отримаують шляхом обробки 2-аміно-бензотіазольних сполук формули (3) малим надлишком ацил-галідних сполук формули (2А) або (2В) в апротонному органічному розчиннику, переважно суміші дихлорметану і тетрагідрофурану, що містить основу, переважно N-етилдіізопропіламін або триетиламін, при кімнатній температурі, протягом 2-24 годин, переважно 24 годин. Продукт формули (4А) або (4В) виділяють звичайними способами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Альтернативний спосіб отримання сполук формули (4А) або (4B) Сполуки формули (4А) або (4В) можуть бути також отримані безпосередньо зі сполук формули (2А) або (2В). У цьому способі сполуку формули (2А) або 2(В) обробляють стехіометрично еквівалентною кількістю пептидо-приєднуючого реагенту, переважно О-(7-азабензотріазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфату (HATU), в ефірному розчиннику, переважно тетрагідрофурані, що містить основу, переважно Nетилдіізопропіламін, при кімнатній температурі, протягом 30-90 хвилин. Потім цю суміш обробляють 2-аміно-бензотіазольною сполукою формули (3) у суміші розчинників, переважно суміші тетрагідрофурану, діоксану і Ν,Ν-диметилформаміду, при кімнатній температурі, протягом 16-24 годин, переважно 24 годин. Продукт формули (4) виділяють звичайними способами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Отримання сполук формули ІА1 або ІВ1 (А яв 23 77462 24 ляє собою кисень або сірку) алкілом, С(О)-нижчим алкілом або оксо-групою, Один зі способів отримання сполук формули піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкоксиІА1 або ІВ1 складається в обробці сполуки формуабо гідроксигрупою, морфолініл, можливо, заміли (4А) або (4В) надлишком відповідного спирту щений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, або тіолу формули (5), який може серійно випусказаміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, тися або може бути отриманий способами, добре або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-оксавідомими у науці, і який може бути вибраний з пебіцикло[2.2.1]гепт-5-іл. рвинного або вторинного аліфатичного спирту або R' і R" незалежно один від одного являють сотіолу, або ароматичного спирту або тіолу, і у будьбою водень або нижчий алкіл, Υ являє собою якому випадку використовується разом із металобром, R' і R" незалежно один від одного являють гідридною основою, переважно гідридом натрію собою водень або нижчий алкіл, і n=1 або 2. або гідридом калію. Ці реакції можуть бути проведені у ефірному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксиетан, переважно у діоксані, який може містити спільний розчинник, такий як Ν,Ν-диметилформамід, при температурі між кімнатною температурою і температурою дефлегмації розчинника, переважно близько 100°С, протягом 2-72 годин, переважно 16 годин. Продукт Формули І, в якій А являє собою кисень або сірку, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Отримання сполук формули ІА2 і ІВ2, де А являє собою –N(R')-, і R являє собою нижчий алкіл, С4-6-циклоалкіл. -(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)nпіридинілт -(СН2)n-піперидиніл. -(СН2)n-феніл, (CH2)n-N(R")-(О)-нижчий алкіл, -(CH2)n-морфолініл або -, -(CH2)n-N(R")2 або R і R' разом з атомом N R являє собою нижчий алкіл, С4-6-циклоалкіл, утворюють такі групи: піперазиніл, можливо, замі(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-піридиніл, -(СН2)nшений нижчим алкілом, С(О)-нижчим алкілом або піперидиніл, -(СН2)n-феніл, -(CH2)n-N(R")n-С(О)оксо-групою. Піперидиніл, можливо, замішений нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл або -(CH2)nнижчою алкокси- або гідроксигрупою, морфолініл. N(R")2, або R і R' разом з атомом N утворюють такі можливо, замішений нижчим алкілом, азетидин-1групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим іл, можливо, замішений гідрокси- або нижчою алалкілом, С(О)-нижчим алкілом або оксо-групою, коксигрупою, або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2піперидиніл, можливо, заміщений нижчою алкоксиокса-біцикло[2.2.1]гепт-5-іл, R' і R" незалежно один або гідроксигрупою, морфолініл, можливо, замівід одного являють собою водень або нижчий алщений нижчим алкілом, азетидин-1-іл, можливо, кіл, Υ являє собою бром, і n=1 або 2 заміщений гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, Один зі способів отримання сполук формули або тіоморфолін-1,1-діоксо або 2-оксаІА1 і ІВ1 включає отримання з 2-бромбіцикло[2.2.1]гепт-5-іл, R' і R" незалежно один від ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) одного являють собою водень або нижчий алкіл, Υ або з 2-хлор- або 2-бромнікотинамідних напівпроявляє собою хлор або бром, R' і R" незалежно дуктів формули (4В), як показано нижче на схемах один від одного являють собою водень або нижреакцій 3 і 4. чий алкіл, і n=1 або 2. Для отримання сполук формули ІА2 або ІВ2 2бром-ізонікотинамідний напівпродукт формули (4А) або 2-хлор- або 2-бром-нікотинамідний напівпродукт формули (4В) обробляють великим надлишком відповідного аміну формули (6), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного аміну або ароматичного аміну і у будьякому випадку використовується разом із металокарбонатною основою, переважно карбонатом цезію. Ці реакції можуть бути проведені без додання розчинника, або, можливо, з доданням розчинника, такого як Ν,Ν-диметилформамід або Nметилпіролідон, при підвищеній температурі, пеR являє собою нижчий алкіл, С4-6-циклоалкіл, реважно близько 140°С, протягом 2-48 годин, пе(СН2)n-О-нижчий алкіл, -(СН2)n-піридиніл, -(СН2)nреважно 24 годин. Продукт формули ІА2 або ІВ2, піперидиніл, -(СН2)n-феніл,-(СН2)n-N(R'')-С(О)де А являє собою азот, виділяють звичайними нижчий алкіл, -(СН2)n-морфолініл або -(CH2)nзасобами і переважно очищають за допомогою N(R")2, або R і R' разом з атомом N утворюють такі хроматографії або перекристалізації. групи: піперазиніл, можливо, заміщений нижчим 25 77462 26 Отримання сполук формули ІА або IB. де А незалежно один від одного являє собою водень являє собою -СН2-, і R являє собою -N(R")-(CH2)mабо нижчий алкіл і m=1, 2 або 3, і R на цій схемі О-нижчий алкіл. -N(R")2, -S-нижчий алкіл або являє для сполук формули 1В3-2 являє собою -(СН2)m-Особою аиетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, нижчий алкіл або алкіл, R" являє собою водень можливо, замішені гідрокси- або нижчою алкоксигабо нижчий алкіл, і m=1, 2 або 3. рупою, або являє собою морфолініл, -N(R")Один зі способів отримання сполук формул (CH2)m-C4-6-циклоалкіл, N(R")-(CH2)m-C(О)OHІА3-1 або ІА3-2 і ІВ3-1 або ІВ3-2 включає отриманнижчий алкіл, N(R")-(CH2)m-С(О)ОН, -2-оксоня з відповідним чином заміщеного бензотіазол-2піролідиніл, -N(R")-C(O)O-нижчий алкіл, -О(СН2)mіл-аміну (3) і 2-хлорметил-ізонікотиноїл-хлориду О-нижчий алкіл або алкокси, R" незалежно один (4А1) або 2-хлорметил-нікотиноїл-хлориду (4В1), віл одного являє собою водєнь або нижчий алкіл, і як показано нижче на реакційних схемах 7 і 8. m=1, 2 або 3 Один зі способів отримання сполук формули ІА або IB, де А являє собою СН2, включає отримання з 2-хлорметил-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А1) або з 2-хлорметилнікотинамідних напівпродуктів формули (4В1), як показано нижче на реакційних схемах 5 і 6. У цій схемі R для сполук формули ІАЗ-1 являє собою -N(R'')-(СН2)m-О-нижчий алкіл, -N(R")2, -Sнижчий алкіл або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -N(R")-(СН2)m-С4-6циклоалкіл, -N(R")(СН2)m-С(О)О-нижчий алкіл, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксо-піролідиніл або -N(R")-С(О)О-нижчий алкіл, R" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл і m=1, 2 або 3, і R у цій схемі для сполук формули ІА3-2 являє собою -(СН2)m-Онижчий алкіл або алкіл; У цій схємі R для сполук формули ІВ3-1 являє собою -N(R")-(СН2)m-О-нижчий алкіл, -N(R")2, -Sнижчий алкіл або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можливо, заміщені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, -N(R")-(CH2)m-C4-6-циклоалкіл, N(R")(CH2)m-C(О)О-нижчий алкіл, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксо-піролідиніл, -N(R")-С(О)О-нижчий алкіл, R" Отримання сполук формули ІА або IB, де А являє собою –СН2-, і R являє собою -О(СН2)m-Онижчий алкіл або алкокси Один зі способів отримання сполук формули ІА3-1, ІА3-2, ІВ3-1 або ІВ3-2 включає обробку сполуки формули (4А1) або (4В1) надлишком відповідного спирту формули (5), який може серійно випускатися або може бути отриманий способами, добре відомими у науці, і який може бути вибраний з первинного або вторинного аліфатичного спирту або ароматичного спирту і у будь-якому випадку використовується разом із металогідридною основою, переважно гідридом натрію або гідридом калію. Ці реакції можуть бути проведені у ефірному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксиетан, переважно у діоксані, який може містити спільний розчинник, такий як N,N-диметилформамід, при температурі між кімнатною температурою і температурою дефлегмації розчинника, переважно близько 100°С, протягом 2-72 годин, переважно 16 годин. Продукт Формули І, в якій А являє собою СН2О, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Отримання сполук формули ІА або IB, де А являє собою –СН2-, і R являє собою - N(R")(CH2)m-O-нижчий алкіл, -N(R")2 або являє собою ацетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. можливо, замішені гідрокси- або нижчою алкоксигрупою, або являє собою морфолініл, N(R")-(CH2)m-С4-6циклоалкіл, -N(R")-(CH2)m-C(O)O-нижчий алкіл, N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксо-піролідиніл-, -N(R")C(O)O-нижчий алкіл, R" незалежно один від одного являє собою водень або нижчий алкіл, і m=1, 2 або 3 Для отримання сполук формули ІА або IB, де А являє собою -СН2-, 2-хлор-ізонікотинамідний напівпродукт формули (4А1) або (4В1) обробляють великим надлишком відповідного аміну формули (9), який може серійно випускатися або може 27 77462 28 бути отриманий способами, добре відомими у наОтримання сполук формули ІА4 і ІВ4 уці, і який може бути вибраний з первинного або Початкові сполуки трибутилолова формули (7) вторинного аліфатичного аміну або ароматичного можуть бути придбані, наприклад, у Fluka, або аміну. Ці реакції можуть бути проведені без доможуть бути отримані способами, добре відомими дання розчинника, або, можливо, з доданням розу науці. чинника, такого як N,N-диметилформамід або NСполуки формули ІА4 або ІВ4 отримують обметилпіролідон, при підвищеній температурі, перобкою 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів реважно близько 60°С, протягом 2-48 годин, переформули (4А) або 2-бром-нікотинамідних напівпважно 4 годин. Продукт формули І, де А являє родуктів формули (4В) надлишком сполуки трибусобою -СН2-, виділяють звичайними засобами і тилолова формули (7) в органічному розчиннику, переважно очищають за допомогою хроматографії переважно N,N-диметилформаміді, що містить або перекристалізації. паладієвий каталізатор, переважно Отримання сполук формули І, де A-R разом біс(трифенілфосфін)паладію(II) хлорид, і у присутутворюють С4-6-циклоалкіл або тетрагідропіран. ності інших добавок, таких як трифенілфосфін, Один зі способів отримання сполук формули хлорид літію і 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол. ІА4 або ІВ4 і ІА5 або ІВ5 показаний нижче на схеРеакцію проводять при підвищеній температурі, мах реакцій 9 і 10. переважно близько 100°С, протягом близько 16-96 годин, переважно близько 72 годин. Продукт формули ІА4 або ІВ4 виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Альтернативне отримання сполук формули ІА4 або ІВ4 Початкові сполуки борної кислоти формули (8) можуть бути придбані, наприклад, у Fluka, або можуть бути отримані способами, добре відомими у науці. Сполуки формули ІА4 або ІВ4 можуть бути отримані альтернативним способом, що включає обробку 2-бром-ізонікотинамідних напівпродуктів формули (4А) або 2-бром-нікотинамідних напівпродуктів формули (4В) надлишком сполуки борної кислоти формули (8). Реакцію проводять у водному розчиннику, переважно суміші води і діоксану, що містить паладієвий каталізатор, переважно біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) хлорид, і неорганічну основу, переважно карбонат натрію. Реакцію переважно проводять у присутності інших добавок, де A'-R разом утворюють С4-6-циклоалкеніл таких як трифенілфосфін, хлорид літію і 2,6-диабо дигідропіран, a A-R разом утворюють С4-6трет-бутил-4-метилфенол. Реакцію переважно циклоалкіл або тетрагідропіран. проводять при температурі дефлегмації розчинника, переважно близько 100°С, протягом близько 16-96 годин, переважно близько 48 годин. Продукт формули ІА4 або ІВ4 виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Отримання сполук формули ІА5 і IB5 Один зі способів отримання сполук формули ІА5 або ІВ5 - шляхом гідрогенізації сполуки формули ІА4 або ІВ4 у присутності каталізатора гідрогенізації, переважно 10% паладію на вугіллі. Ці реакції можуть бути проведені у суміші органічних розчинників, переважно суміші метанолу і дихлорметану, при кімнатній температурі і тиску 1атм. або вище, переважно при 1атм., протягом 2-48 годин, переважно близько 16 годин. Продукт формули ІА5 або ІВ5, де А являє собою вуглець, виділяють звичайними засобами і переважно очищають за допомогою хроматографії або перекристалізації. Виділення і очистка сполук Виділення і очистка сполук і напівпродуктів, описаних тут, можуть бути проведені, якщо це баде A'-R разом утворюють С4-6-циклоалкеніл жано, за будь-якою придатною методикою відоабо дигідропіран, a A-R разом утворюють С4-6кремлення або очистки, наприклад, фільтрацією, циклоалкіл або тетрагідропіран. екстракцією, кристалізацією, колоночною хромато 29 77462 30 графією, тонкошаровою хроматографією, товстодеамінази у кінцевому об'ємі 200мкл буфера А. шаровою хроматографією, препаративною рідинНеспецифічне зв'язування визначали з викорисною хроматографією низького або високого тиску, танням ксантин-амінного конгенера (ХАС; 2мкМ). або за допомогою комбінації цих методик. Окремі Сполуки випробували при 10 концентраціях від ілюстрації придатних методик відокремлення і ви10мкМ до 0,3нМ. Усі аналізи проводили у двох ділення наведені нижче у розділах Отримання і екземплярах і повторювали щонайменше двічі. Прикладів. Проте, безумовно, можуть бути застоАналітичні пластини інкубували 1 годину при кімсовані й інші еквівалентні способи відокремлення натній температурі перед центрифугуванням і тоді або виділення. визначали кількість зв'язаного ліганду з викорисСолі сполук формули ІА і IB танням сцинтиляційного лічильника Packard Сполуки Формули ІА або IB можуть бути осноTopcount Величини ІС50 обчислювали з викорисвними, наприклад, у випадках, коли залишок A-R танням програми нелінійної апроксимації кривої, а містить основну групу, таку як група аліфатичного величини Kі обчислювали з використанням рівабо ароматичного аміну. У таких випадках сполуки няння Ченга-Прусова. Формули ІА або IB можуть бути перетворені на Переважні сполуки показують рKі>8,5. У навевідповідну сіль з кислотою. деній нижче таблиці показані деякі дані афінності Перетворення здійснюють шляхом обробки до людського рецептора hA2: щонайменше стехіометричною кількістю відповідТаблиця ної кислоти, такої як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, Приклад № НА2 (рKі) Приклад № НА2 (рKі) фосфорна кислота і т.п., або органічної кислоти, 1 8,50 73 8,74 такої як оцтова кислота, пропіонова кислота, глі3 8,51 74 8,87 колева кислота, піровиноградна кислота, щавлева 4 8,58 75 8,72 кислота, яблучна кислота, малонова кислота, сук5 8,58 76 8,76 цинова кислота, малеїнова кислота, фумарова 6 8,94 77 8,54 кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензой8 8,75 80 8,68 на кислота, корична кислота, мигдалева кислота, 10 9,14 81 8,62 метансульфокислота, етансульфокислота, р13 8,81 83 8,76 толуолсульфокислота, саліцилова кислота і 15 8,72 85 8,53 т.п.Звичайно вільну основу розчиняють в інертно17 8,63 86 9,30 му органічному розчиннику, такому як діетиловий 18 9,21 87 9,07 24 8,65 88 9,34 ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або мета26 9,02 89 8,83 нол і т.п., і додають кислоту у подібному розчинни31 9,00 90 8,76 ку. Температуру підтримують від 0°С до 50°С. 35 8,70 92 8,80 Утворена сіль осаджується самочинно або може 40 8,99 93 8,97 бути витягнута з розчину менш полярним розчин44 8,52 94 8,92 ником. 47 8,6 95 8,72 Солі з кислотами основних сполук Формули ІА 52 8,8 96 8,79 і IB можуть бути перетворені на відповідні вільні 54 8,7 97 8,65 основи шляхом обробки щонайменше стехіомет56 8,8 99 9,22 рично еквівалентною кількістю придатної основи, 58 8,7 100 8,81 такої як гідроксид натрію або калію, карбонат ка62 8,8 101 8,90 лію, бікарбонат натрію, аміак і т.п. 65 8,5 102 8,70 Сполуки формул ІА і IB і їх фармацевтично 70 8,9 103 8,80 придатні солі з кислотами мають цінні фармаколо71 8,7 104 8,50 гічні властивості. Зокрема, було виявлено, що сполуки за винаходом є лігандами аденозинових Сполуки формули ΙΑ і IB і фармацевтично рецепторів і мають високу афінність до аденозиприйнятні солі сполук формули ІА і IB можуть бути нового рецептора А2A. застосовані у якості лікарських засобів, наприклад, Вказані сполуки досліджували згідно з методиу формі фармацевтичних препаратів. Фармацевкою випробування, описаною нижче. тичні препарати можуть застосовуватися перораЛюдський аденозиновий рецептор А2А льним шляхом, наприклад, у формі таблеток, табЛюдський аденозиновий рецептор А2А піддали леток із покриттям, драже, твердих і м'яких рекомбінантній експресії у клітинах яєчника китайжелатинових капсул, розчинів, емульсій або суського хом'яка (СНО) з використанням системи спензій. Проте застосування може також бути експресії вірусу Semliki Forest. Клітини зібрали, здійснене ректальним шляхом, наприклад, у формі двічі промили шляхом центрифугування, гомогенісупозиторіїв, або парентерально, наприклад, у зували і знову промили шляхом центрифугування. формі розчинів для ін'єкцій. Кінцеву промиту мембранну краплю осадку суДля вироблення фармацевтичних препаратів спендували у буфері Tris (50мM), що містив 120мМ сполуки формули ІА і IB можуть бути піддані оброNaCl, 5мМ KСl, 2мМ СаСІ і 10мМ MgCl (pH7,4) бці з фармацевтично інертними, неорганічними (буфер А). Аналіз зв'язування з [3H]-SCH-58261 або органічними носіями. У якості таких носіїв для (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; таблеток, таблеток із покриттям, драже і твердих 1нМ) проводили у 96-чарункових пластинах у прижелатинових капсул можуть бути використані, насутності 2,5мкг мембранного протеїну, 0,5мг граприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або його нул Ysi-полі-L-лізину SPA і 0,1 одиниць аденозинпохідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і 31 77462 32 Мікрокристалічна целюлот.п.Придатні носії для м'яких желатинових капсул 4 30 30 30 150 за включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, 5 Стеарат магнію 1 1 1 1 напівтверді та рідкі поліоли і т.п.Проте, у залежноУсього 167 167 167 831 сті від природи діючої речовини, у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть бути не потрібні. Спосіб виготовлення Придатні носії для вироблення розчинів і сиропів 1. Змішують номери 1, 2, 3 і 4 і гранулюють з включають, наприклад, воду, поліоли, гліцерин, очищеною водою. рослинну олію і т.п.Придатні носії для супозиторіїв 2. Висушують гранули при 50°С. включають, наприклад, природні або отверджені 3. Пропускають гранули через придатне розолії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли і мелююче обладнання. т.п. 4. Додають номер 5 і перемішують протягом 3 Крім того, фармацевтичні препарати можуть хвилин; пресують на придатному пресі. містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатоСклад капсули ри, зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання мг/капсулу осмотичного тиску, буфери, маскуючі засоби або № Інгредієнти 5мг 25мг 100мг 500мг антиоксиданти. Вони також можуть містити інші 1 Сполука формули ІА або IB 5 25 100 500 терапевтично цінні речовини. 2 Водна лактоза 159 123 148 --Винахід стосується лікарських засобів, що міс3 Кукурудзяний крохмаль 25 35 40 70 тять сполуку формули ІА і IB або її фармацевтично 4 Тальк 10 15 10 25 прийнятну сіль і терапевтично інертний носій, а 5 Стеарат магнію 1 2 2 5 також способу їх виготовлення, який включає наУсього 200 200 300 600 дання одній або більше сполукам формули ІА і IB і/або їх фармацевтично прийнятним солям з кисСпосіб виготовлення лотами, можливо, у комбінації з однією або більше 1. Змішують номери 1, 2 і 3 у придатному змітерапевтично цінними речовинами, форми галешувачі протягом 30 хвилин. нового препарату разом з одним або більше тера2. Додають номери 4 і 5 і перемішують протяпевтично інертними носіями. гом 3 хвилин. За винаходом, сполуки формули ІА і IB, а та3. Заповнюють придатну капсулу. кож їх фармацевтично прийнятні солі, є корисними Наступні способи отримання і приклади лише для контролю або профілактики захворювань на ілюструють винахід і не повинні розглядатися як основі антегоністичної активності до аденозинових обмежуючі його область. рецепторів, включаючи хворобу Альцгеймера, Приклад 1 хворобу Паркінсона, нейропротекцію, шизофренію, 2-(2-Метокси-етокси)-N-(4-метокси-7неспокій, біль, дефіцит дихання, депресію, астму, морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід алергічні реакції, гіпоксію, ішемію, напади і злова) 2-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілживання речовинами. Крім того, сполуки за винабензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ходом можуть бути корисні у якості седативних До розчину 10,8г (40,8ммоль) 4-метокси-7засобів, м'язових релаксантів, антипсихотичних морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іламіну і 17,3мл засобів, протиепілептичних засобів, протисудоро(102ммоль) N-етилдіізопропіламіну у 500мл THF жних засобів і кардіозахисних засобів, а також для при 5°С при перемішуванні додали по краплях за виготовлення відповідних лікарських засобів. 90 хвилин розчин 7,90г (44,9ммоль) 2-хлорНайбільш переважними показаннями за винаізонікотиноїл-хлориду у 250мл дихлорметану і ходом є такі, що включають розлади центральної продовжували перемішування при кімнатній темнервової системи, наприклад, лікування або пропературі протягом 16 годин. Тоді реакційну суміш філактика деяких депресивних розладів, нейроппогасили 30мл метанолу і концентрували під вакуротекція і лікування хвороби Паркінсона. умом. Залишок пересуспендували в етилацетаті і Дозування може варіюватися у широких межах промили по черзі насиченим розчиному бікарбонаі, безумовно, буде регулюватися відповідно до ту натрію, 0,5Μ соляної кислоти і насиченим соіндивідуальних потреб у кожному конкретному льовим розчином. Органічну фазу висушили на випадку. При пероральному застосуванні доза для сульфаті натрію і концентрували під вакуумом дорослих може змінюватися від 0,01мг до ~1000мг приблизно до 100мл. Отриману суспензію відстона день сполуки загальної формули І або відповідювали при кімнатній температурі 72 години, потім ної кількості її фармацевтично прийнятної солі. додали 100мл діетилового ефіру і перемішували Щоденна доза може бути застосована як однокрасуспензію протягом 1 години при кімнатній темпетна доза або може бути розділена на декілька ратурі. Кристали зібрали шляхом фільтрації і виприйомів, а крім того, верхня межа може бути песушили під вакуумом з отриманням 9,79г (59%) 2ревищена, якщо, на думку лікаря, пацієнту це похлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2казано. іл)-ізонікотинаміду у вигляді кристалічної речовиСклад таблетки (волога грануляція) ни. ЕС-МС (електронна спектроскопія - мас37 + спектрометрія) m/е (%): 429 (M{ Cl}+Na , 11), 427 37 + 37 + мг/таблетку (M{ Cl}+Na , 30), 407 (М{ С1}+Н , 30), 405 № Інгредієнти 5мг 25мг 100мг 500мг (М{35С1}+Н+, 100). 1 Сполука формули ІА або IB 5 25 100 500 b) 2-(2-Метокси-етокси)-N-(4-метокси-72 Лактоза безводна DTG 125 105 30 150 морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30 До розчину 0,058мл (0,74ммоль) 2 33 77462 34 метоксиетанолу у 2мл діоксану, що перемішуваввигляді жовтої кристалічної речовини. ES-MS m/e ся, при кімнатній температурі додали 49мг (%): 473 (M{81Br}+Na+, 30), 471 (M{79Br}+Na+, 34). (1,24ммоль) гідриду натрію (60% дисперсія у міне451 (М{79Вг}+Н+, 100), 449 (М{79Вг}+Н+, 80). ральному маслі) і продовжували перемішування С) 2-Етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілпротягом 10 хвилин. Тоді додали 200мг бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (0,49ммоль) 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілДо розчину 0,52мл (8,90ммоль) етанолу у бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і суміш нагрівали 30мл діоксану, що перемішувався, при кімнатній при 115°С протягом 16 годин. Тоді реакційну суміш температурі додали 486мг (11,1ммоль) гідриду охолодили до кімнатної температури, розбавили натрію (55% дисперсія у мінеральному маслі) і етилацетатом і промили по черзі 1Μ соляною киссуміш нагрівали при 50°С протягом 30 хвилин. лотою і насиченим сольовим розчином. Органічну Тоді додали 1,00г (2,23ммоль) 2-бром-N-(4фазу висушили на сульфаті натрію і концентруваметокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)ли під вакуумом. Флеш-хроматографією (2/1 етиізонікотинаміду і нагрівали суміш при 115°С протялацетат/толуол) отримали 109мг (50%) 2-(2гом 72 годин. Реакційну суміш охолодили до кімметокси-етокси)-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілнатної температури і концентрували під вакуумом. бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді кристаЗалишок пересуспендували у дихлорметані і пролічної речовини. ES-MS m/e (%): 467 (M+Na+, 16), мили по черзі водою і насиченим сольовим розчи445 (М+Н+, 100). ном. Органічну фазу висушили на сульфаті натрію Аналогічним способом отримували: і концентрували під вакуумом. Залишок пересусПриклад 2 пендували у метанолі і концентрували під вакуу2-[2-(2-Метокси-етокси)-етокси]-N-(4-метоксимом до 2мл, додали 20мл діетилового ефіру і 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід утворені кристали зібрали шляхом фільтрації і Із 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілвисушили під вакуумом з отриманням 410мг (44%) бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілгідриду натрію і діетиленгліколю монометилового бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді світлоефіру у діоксані. ES-MS m/e (%): 511 (M+Na+, 13), жовтої кристалічної речовини. ES-MS m/e (%): 437 489 (М+Н+, 100). (M+Na+, 24), 414 (М+Н+, 100). Приклад 3 Аналогічно Прикладу 1 отримували: 2-Етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 4 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-Бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іла) 2-Бром-ізонікотинова кислота бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід До розчину 29,0г (169ммоль) 2-бром-4Із 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілметилпіридину у 150мл концентрованої сірчаної бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням кислоти при перемішуванні додали порціями 67,9г гідриду натрію і бензилового спирту у діоксані. ES(231ммоль) дихромату калію і реакційну суміш MS m/e (%): 499 (M+Na+, 40), 477 (М+Н+, 100). охолодили у льодяній бані таким чином, щоб темПриклад 5 пература залишалася між 20 і 50°С. Після завер2-Метокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілшення додання перемішування продовжували при бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід кімнатній температурі ще 2 години. Реакційну суІз 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілміш повільно вилили у 2л льодяної води і перемібензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням шували суміш 1 годину при кімнатній температурі. гідриду натрію і метанолу у діоксані і DMF. ES-MS Утворені кристали зібрали шляхом фільтрації, m/e (%): 423 (M+Na+, 31), 401 (М+Н+, 100). промили водою, доки промивальна рідина не стаПриклад 6 ла безбарвною, і висушили під вакуумом з отриN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2манням 30,0г (88%) 2-бром-ізонікотинової кислоти іл)-2-(піридин-2-ілметокси)-ізонікотинамід у вигляді білої кристалічної речовини. ΕΙ-MS m/е Із 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл(%): 203 (М{81Вr}+, 100), 201 (М{79Вr}+, 93). 122 ([Мбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Вr]+, 98). гідриду натрію і 2-гідроксиметилпіридину у діоксаb) 2-Бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілні. ES-MS m/e (%): 500 (M+Na+, 23), 478 (М+Н+, бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 100). До розчину 3,81г (18.8ммоль) 2-бромПриклад 7 ізонікотинової кислоти у 50мл THF при перемішуN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2ванні додали 7,16г (18,8ммоль) HATU і 3,21мл іл)-2-[метил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно](18,8ммоль) N-етилдіізопропіламіну і продовжуваізонікотинамід ли перемішування при кімнатній температурі проСуспензію 200мг (0,45ммоль) 2-бром-N-(4тягом 90 хвилин. Тоді додали розчин 5,00г метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(18,8ммоль) 4-метокси-7-морфолін-4-ілізонікотинаміду, 1,23мл (8,90ммоль) 2-(2бензотіазол-2-іламіну у 50мл діоксані і 10мл DMF і метиламіноетил) піридину і 290мг (0,89ммоль) продовжували перемішування при кімнатній темкарбонату цезію, при перемішуванні, нагрівали у пературі протягом 16 годин Реакційну суміш вилитовстостінній скляній трубці високого тиску із тефли у 300мл 1Μ соляної кислоти і суміш перемішулоновим ковпачком при 140°С протягом 24 годин. вали 20 хвилин. Утворені кристали зібрали Реакційну суміш охолодили до кімнатної темперашляхом фільтрації, промили водою, а потім діетитури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували ловим ефіром, і висушили під вакуумом з отридихлорметаном і об'єднані органічні фази промили манням 7,53г (89%) 2-бром-N-(4-метокси-7насиченим сольовим розчином, висушили на суморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у льфаті натрію і концентрували під вакуумом. 35 77462 36 Флеш-хроматографією (0/100-2,5/97,5 метаm/e (%): 493 (M+Na+, 19), 471 (М+Н+, 100). нол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діеАналогічно Прикладу 1 отримували: тиловому ефірі отримали 160мг (71%) N-(4Приклад 16 метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2[метил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно]-ізонікотинаміду іл)-2-(2,2,2-трифтор-етокси)-ізонікотинамід у вигляді світло-жовтої кристалічної речовини. ESІз 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілMS m/e (%):505 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Аналогічним способом отримували: гідриду натрію і 2,2,2-трифторетанолу у діоксані і Приклад 8 DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M+Na+, 81), 469 (М+Н+, N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2100). іл)-2-(2-піридин-2-іл-етиламіно)-ізонікотинамід Приклад 17 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням іл)-2-[2-(2-оксо-піролідин-1-іл)-етокси]карбонату цезію і 2-(2-аміноетил)-піридину у NMP ізонікотинамід (N-метилпіролідон). ES-MS m/e (%):491 (М+Н+, Із 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 9 гідриду натрію і 1-(2-гідроксиетил)-2-піролідону у 2-[(2-Метокси-етил)-метил-аміно]-N-(4діоксані. ES-MS m/e (%): 520 (M+Na+, 47), 498 метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(М+Н+, 100). ізонікотинамід Аналогічно Прикладу 7 отримували: Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 18 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2карбонату цезію і N-(2-метоксиетил)-метиламіну. іл)-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-ізонікотинамід ES-MS m/e (%):458 (М+Н+, 100). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 10 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2карбонату цезію і 4-(2-аміноетил)-морфоліну. ESіл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід MS m/e (%): 499 (М+Н+, 100). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 19 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2карбонату цезію і 1-метилпіперазину. ES-MS m/e іл)-2-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-ізонікотинамід (%): 469 (М+Н+, 100). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 11 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-(2-Метокси-етиламіно)-N-(4-метокси-7карбонату цезію і 1-(2-аміноетил)-піперидину. ESморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід MS m/e (%): 497 (М+Н+, 100). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 20 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-[Етил-(2-піридин-2-іл-етил)-аміно]-N-(4карбонату цезію і 2-метоксиетиламіну. ES-MS m/e метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(%): 444 (М+Н+, 100). ізонікотинамід Приклад 12 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл2-(4-Ацетил-піперазин-1-іл)-N-(4-метокси-7бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід карбонату цезію і 2-[2-(етиламіно)етил]піридину. Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілES-MS m/e (%): 519 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 21 карбонату цезію і 1-ацетилпіперазину. ES-MS m/e 2-[Етил-(2-метокси-етил)-аміно]-N-(4-метокси(%): 519 (M+Na+, 32), 497 (М+Н+, 100). 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 13 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням іл)-2-[(піридин-2-ілметил)-аміно]-ізонікотинамід карбонату цезію і N-(2метоксиетил)етиламіну. ESІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілMS m/e (%): 472 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 22 карбонату цезію і 2-піколіламіну. ES-MS m/e (%): 2-(2-Етокси-етиламіно)-N-(4-метокси-7477 (М+Н+, 100). морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 14 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням іл)-2-[метил-(2-піперидин-1-іл-етил)-аміно]карбонату цезію і 2-етоксиетиламіну. ES-MS m/e ізонікотинамід (%): 458 (М+Н+, 100). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 23 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-[(2R,6S)-2,6-Диметил-морфолін-4-іл]-N-(4карбонату цезію і метил-(2-піперидин-1-іл-етил)метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)+ аміну. ES-MS m/е (%):511(М+Н , 100). ізонікотинамід Приклад 15 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл2-(2-Ацетиламіно-етиламіно)-N-(4-метокси-7бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід карбонату цезію і цис-2,6-диметилморфоліну. ESІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілMS m/e (%): бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 24 карбонату цезію і N-ацетил-етилендіаміну. ES-MS 2-Циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл 37 77462 38 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-(4-Етил-3-оксо-піперазин-1-іл)-N-(4-метоксиа) 2-Циклогекс-1-еніл-N-(4-метокси-77-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілДо розчину 400мг (0,89ммоль) 2-бром-N-(4бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)карбонату цезію і 1-етил-піперазин-2-ону. ES-MS + + ізонікотинаміду у 10мл DMF додали 661мг m/e (%): 519 (M+Na , 28), 497 (М+Н , 100). (1,78ммоль) три-n-бутил-циклогекс-1-еніл-олова, Аналогічно Прикладу 24 отримували: 75мг (0,11ммоль) біс (трифенілфосфін) паладію(II) Приклад 30 хлориду, 140мг (0,53ммоль) трифенілфосфіну, N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2317мг (7,48ммоль) хлориду літію і на кінці шпателя іл)-2-(тетрагідро-піран-4-іл)-ізонікотинамід 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу. Суміш нагріваІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілли при 100°С протягом 72 годин і тоді концентрубензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням вали під вакуумом. Грубою флеш-хроматографєю три-Н-бутил-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-олова, біс (2/98 метанол/дихлорметан) отримали 520мг ора(трифенілфосфін) паладію(П) хлориду, трифенілнжевої твердої речовини, що містила в основному фосфіну, хлориду літію і 2,6-ди-трет-бутил-42-циклогекс-1-еніл-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілметилфенолу у DMF. Потім гідрогенізація з викобензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід, який використали ристанням паладію на вугіллі у метанолі і дихлору наступному реакційному етапі без додаткової метані. ES-MS m/e (%): 477 (M+Na+, 16), 455 + очистки. ES-MS m/e (%): 451 (М+Н , 100). (М+Н+, 100). b) 2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолін-4Аналогічно Прикладу 7 отримували: іл-бенізотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 31 До розчину 585мг (теоретично максимум N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-21,30ммоль) неочищеного 2-циклогекс-1-еніл-N-(4іл)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-aзa-біцикло[2.2.1]гепт-5-іл}метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)ізонікотинамід ізонікотинаміду у 5мл метанолу і 10мл дихлормеІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілтану додали 500мг 10% паладію на вугіллі і суміш бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням перемішували протягом 16 годин при кімнатній карбонату цезію і (1S,4S)-(+)-2-аза-5температурі у атмосфері водню. Суміш профільтоксабіцикло[2.2.1] гептангідрохлориду. ES-MS m/e рували, промили дихлорметаном і фільтрат кон(%): 590 (M+Na+, 17), 468 (М+Н+, 100). центрували під вакуумом. Флеш-хроматографією Приклад 32 (1/19 метанол/дихлорметан) з наступним розти2-(3-гідрокси-піперидин4-іл)-N-(4-Метокси-7ранням у діетиловому ефірі і пентані отримали морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 125мг (21%) 2-циклогексил-N-(4-метокси-7Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням вигляді брудно-білої кристалічної речовини. ESкарбонату цезію і 3-гідрокси-піперидину. ES-MS MS m/e (%): 475 (M+Na+, 26), 453 (М+H+, 100). m/e (%): 470 (М+Н+, 100). Аналогічно Прикладу 7 отримували: Приклад 33 Приклад 25 2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-N-(4-Метокси-7N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід іл)-2-(4-метил-3-оксо-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 4-гідрокси-піперидину. ES-MS карбонату цезію і 1-метил-піперазин-2-ону. ES-MS m/e (%): 470 (М+Н+, 100). + + m/e (%): 505 (M+Na , 31), 483 (М+Н , 100). Приклад 34 Приклад 26 6-Етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл2-Азетидин-1-іл-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід а) 6-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням До розчину 1,89г (7,54ммоль) 6-хлоркарбонату цезію і азетидину. ES-MS m/e (%): 426 нікотинової кислоти у 20мл THF при перемішуванні (М+Н+, 100). додали 2,87г (7,54ммоль) HATU і 1,28мл Приклад 27 (7,54ммоль) N-етилдіізопропіламіну і продовжуваN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2ли перемішування при кімнатній температурі проіл)-2-(4-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід тягом 30 хвилин. Тоді додали розчин 2,00г Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл(7,54ммоль) 4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іламіну у 20мл діоксану і 4мл DMF і карбонату цезію і 4-метокси-піперидину. ES-MS продовжували перемішування при кімнатній темm/e (%): 484 (М+Н+, 100). пературі протягом 16 годин. Реакційну суміш виПриклад 28 лили у 350мл води і суміш перемішували протягом N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-230 хвилин. Утворені кристали зібрали шляхом фііл)-2-(3-метокси-піперидин-1-іл)-ізонікотинамід льтрації, промили метанолом і потім ефіром і виІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілсушили під вакуумом з отриманням 3,03г (99%) 6бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2карбонату цезію і 3-метокси-піперидину. ES-MS іл)-нікотинаміду у вигляді жовтої кристалічної реm/e (%): 484 (М+Н+, 100). човини. ES-MS m/е (%): 429 (M{37Cl}+Na+, 15), 427 Приклад 29 (M{35Cl}+Na+, 38), 407 (М{37С1}+Н+, 40), 405 39 77462 40 (М{35С1}+Н+, 100). MS m/e (%): 469(М+Н+, 100). b) 6-Етокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 39 бензотіазол-2-іл)-нікотинамід 6-[(2R,6S)-2,6-Диметил-морфолін-4-іл]-N-(4До розчину 0,24мл (4,94ммоль) етанолу у 5мл метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)діоксану, що перемішувався, при кімнатній темпенікотинамід ратурі додали 270мг (6,18ммоль) гідриду натрію Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл(55% дисперсія у мінеральному маслі) і нагрівали бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням суміш при 50°С протягом 30 хвилин. Тоді додали карбонату цезію і цис-5-2,6-диметил-морфоліну у 500мг (1,23ммоль) 6-хлор-N-(4-метокси-7NMP. ES-MS m/e (%): 506 (M+Na+, 31), 484 (М+Н+, морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду і на100). грівали суміш при 80°С протягом 16 годин. РеакПриклад 40 ційну суміш охолодили до кімнатної температури і N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2вилили у воду. Суміш тричі екстрагували дихлоріл)-6-[(піридин-2-ілметил)-аміно]-нікотинамід метаном і об'єднані органічні фази висушили на Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілсульфаті натрію і концентрували під вакуумом. бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням Флеш-хроматографією (1/99 метакарбонату цезію і 2-піколіламіну. ES-MS m/e (%): нол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діе499 (M+Na+, 19), 477 (М+Н+, 100). тиловому ефірі отримали 270мг (53%) 6-етокси-NПриклад 41 (4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)6-(2-Метокси-етиламіно)-N-(4-метокси-7нікотинаміду у вигляді білої кристалічної речовини. морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід ES-MS m/e (%): 437 (M+Na+, 26), 415 (М+Н+, 100). Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілАналогічним способом отримували: бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням Приклад 35 карбонату цезію і 2-метоксиетиламіну. ES-MS m/e 6-Метокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл(%): 444 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-нікотинамід Аналогічно Прикладу 34 отримували: Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 42 бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2гідриду натрію і метанолу у діоксані і DMF. ES-MS іл)-6-пропокси-нікотинамід m/e (%): 423 (M+Na+, 15), 401 (М+Н+, 100). Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 36 бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням 6-(4-Ацетил-піперазин-1-іл)-N-(4-метокси-7гідриду натрію і пропанолу у діоксані і DMP. ES-MS морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід m/e (%): 429 (М+Н+, 100). Суспензію 200мг (0,49ммоль) 6-хлор-N-(4Приклад 43 метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)6-Бутокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілнікотинаміду, 2,53г (19,8ммоль) 1бензотіазол-2-іл)-нікотинамід ацетилпіперазину і 290мг (0,89ммоль) карбонату Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілцезію у 4мл NMP, при перемішуванні, нагрівали у бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням товстостінній скляній трубці високого тиску із тефгідриду натрію і бутанолу у діоксані і DMF. ES-MS лоновим ковпачком при 120°С протягом 24 годин. m/e (%): 465 (M+Na+, 40), 443 (М+Н+, 100). Реакційну суміш охолодили до кімнатної темпераПриклад 44 тури і вилили у воду. Суміш тричі екстрагували 6-Ізопропокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілдихлорметаном і об'єднані органічні фази промили бензотіазол-2-іл)-нікотинамід насиченим сольовим розчином, висушили на суІз 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілльфаті натрію і концентрували під вакуумом. бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням Флеш-хроматографією (0/99-4/96 метагідриду натрію і ізопропанолу у діоксані і DMF. ESнол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діеMS m/e (%): 451 (M+Na+, 20), 429 (М+Н+, 100). тиловому ефірі отримали 77мг (31%) 6-(4-ацетилПриклад 45 піперазин-1-іл)-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл6-Циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолінбензотіазол-2-іл)-нікотинаміду у вигляді білої крис4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід талічної речовини. ES-MS m/e (%): 519 (M+Na+, Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл26), 417 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням Аналогічно Прикладу 34 отримували: гідриду натрію і циклогексанолу у діоксані і DMF. Приклад 37 ES-MS m/e (%): 491 (M+Na+, 24), 469 (М+Н+, 100). 6-(2-Метокси-етокси)-N-(4-метокси-7Приклад 46 морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід 2-{[(2-Метокси-етил)-метил-аміно]-метил}-N-(4Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілметокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням ізонікотинамід гідриду натрію і 2-метоксиетанолу у діоксані і DMF. 2-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілES-MS m/e (%): 467 (M+Na+, 24), 445 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (240мг, Аналогічно Прикладу 36 отримували: 0,55ммоль) розчинили у N-(2-метоксиетил)Приклад 38 метиламіні (1,0г, 12ммоль) і нагрівали суміш до N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-260°С протягом 1 години. Леткі компоненти видалиіл)-6-(4-метил-піперазин-1-іл)-нікотинамід ли під вакуумом, а залишок піддали хроматографії Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілна SiO2 при елююванні дихлорметаном/метанолом бензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням 19/1. Вказану сполуку отримали у вигляді жовтих карбонату цезію і 1-метил-піперазину у NMP. ESкристалів (170мг, вихід 71%). MS: m/e=472(M+H+). 41 77462 42 За загальною методикою прикладу 46 отримуПриклад 57 вали сполуки прикладів 47-62. N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2Приклад 47 іл)-2-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)2-[(2-Метокси-етиламіно)-метил]-N-(4-метоксиізонікотинамід 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід З використанням 4-метокси-піперидину отриЗ використанням 2-метокси-етиламіну отримали вказану сполуку у вигляді світло-коричневої мали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів твердої речовини (вихід 99%). MS: m/e=498 (вихід 68%). MS: m/e=458 (M+H+). (M+H+). Приклад 48 Приклад 58 2-{[Етил-(2-метокси-етил)-аміно]-метил}-N-(4N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід ізонікотинамід З використанням метиламіну отримали вказаЗ використанням N-етил-(2-метокси-етил)ну сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 30%). аміну отримали вказану сполуку у вигляді брудноMS: m/e=414 (M+H+). білої твердої речовини (вихід 76%). MS: m/e=486 Приклад 59 (M+H+). 2-Етиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін-4Приклад 49 іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-{[(2-Етокси-етил)-етил-аміно]-метил}-N-(4З використанням етиламіну отримали вказану метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 70%). ізонікотинамід MS: m/e=428 (M+H+). З використанням N-(2-етокси-етил)-етил-аміну Приклад 60 отримали вказану сполуку у вигляді коричневої 2-[(Циклопропілметил-аміно)-іііетил]-N-(4твердої речовини (вихід 67%). MS: m/e=500 метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(M+H+). ізонікотинамід Приклад 50 З використанням С-циклопропіл-метиламіну 2-[(2-Етокси-етиламіно)-метил]-N-(4-метокси-7отримали вказану сполуку у вигляді жовтих крисморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід талів (вихід 70%). MS: m/e=454 (M+H+). З використанням 2-етокси-етиламіну отримали Приклад 61 вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини 2-Азетидин-1-іл-метил-N-(4-метокси-7(вихід 44%). MS: m/e=472 (M+H+). морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 51 З використанням азетидину отримали вказану 2-[(Бутил-метил-аміно)-метил]-N-(4-метокси-7сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 24%). + морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід MS: m/e=440 (M+H ). З використанням N-бутил-метиламіну отримаПриклад 62 ли вказану сполуку у вигляді жовтої твердої речо4-{[4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазолвини (вихід 70%). MS: m/e=470 (M+H+). 2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил]-аміно}Приклад 52 масляної кислоти трет-бутиловий ефір 2-Бутиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолінЗ використанням 4-аміно-масляної кислоти 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід трет-бутилового ефіру у 10 частинах тетрагідроЗ використанням бутиламіну отримали вказафурану отримали вказану сполуку у вигляді світну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (вило-коричневої твердої речовини (вихід 43%). MS: хід 58%). MS: m/e=456 (M+H+). m/e=542 (M+H+). Приклад 53 Приклад 63 2-Діетиламінометил-N-(4-метокси-7-морфолін4-{[4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил]-аміно}З використанням діетиламіну отримали вказамасляна кислота ну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовиОбробкою 4-{[4-(4-метокси-7-морфолін-4-ілни (вихід 55%). MS: m/e=456 (M+H+). бензотіазол-2-іл-карбамоїл)-піридин-2-іл-метил]Приклад 54 аміно}-масляної кислоти трет-бутилового ефіру N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2(214мг, 0,40ммоль) трифтороцтовою кислотою іл)-2-піролідин-1-ілметил-ізонікотинамід (1,0мл, 13ммоль) отримують вказану сполуку з З використанням піролідину отримали вказану виходом >95% у вигляді світло-коричневої твердої сполуку у вигляді жовтих кристалів (вихід 63%). речовини. MS: m/e=486 (М+Н+). + MS: m/e=454(M+H ). Приклад 64 Приклад 55 N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2іл)-2-(2-оксо-піролідин-1-іл-метил)-ізонікотинамід іл)-2-піперидин-1-ілметил-ізонікотинамід До 2-піролідинону (2,0мл, 26ммоль) додають З використанням піперидину отримали вказану гідрид натрію (45мг, 1,1ммоль, 60% у мінеральносполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини му маслі), а через 15 хвилин - 2-хлорметил-N-(4+ (вихід 56%). MS: m/e=468 (M+H ). метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)Приклад 56 ізонікотинамід (210мг, 0,50ммоль) і перемішують N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2суміш протягом 3 годин при 80°С. Суміш обробляіл)-2-морфолін-4-ілметил-ізонікотинамід ють водою (15мл) і випарюють до сухого стану. З використанням морфоліну отримали вказану Флеш-хроматографією (SiO2, елюент: дихлормесполуку у вигляді світло-коричневої твердої речотан/метанол 19:1) і наступною перекристалізацією вини (вихід 76%). MS: m/e=470 (M+H+). з дихлорметану/етанолу отримують вказану спо 43 77462 44 луку у вигляді жовтих кристалів (129мг, вихід 55%). (6,0мл, 35ммоль) і розчин охолоджують до 0°С. MS: m/e=468 (М+Н+). Через 15 хвилин додають 2-хлорметилПриклад 65 ізонікотиноїл-хлорид (2,4г, 10,5ммоль), розчинений [4-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2у тетрагідрофурані (50мл), і суміш нагрівають до іл-карбамоїл)-піридин-2-ілметил]-метил70°С протягом 1 години. Після випарювання леткарбамінової кислоти метиловий ефір ких компонентів залишок розчиняють в етилацетаРозчин N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілті і воді, фільтрують і об'єднують залишок з висубензотіазол-2-іл)-2-метиламінометилшеною і випареною органічною фазою. ізонікотинамід (180мг, 0,44ммоль) у тетрагідрофуПерекристалізацією з дихлорметану/етилацетату рані (15мл) обробляють по черзі піридином (52мкл, отримують вказану сполуку у вигляді світло0,65ммоль) і метилхлорформатом (43мкл, коричневої твердої речовини (2,9г, вихід 81%). MS: 0,57ммоль) і перемішують при навколишній темm/e=420 (M+H+). пературі протягом 15 годин. Додають додаткову Приклад 69 кількість піридину (25мкл, 0,31ммоль) і метилхло(2-Хлорметил-ізонікотиноїл-хлорид (напівпрорформату (20мкл, 0,26ммоль) і перемішують суміш дукт) ще протягом години. Додають насичений розчин Гідролізом 2-хлорметил-ізонікотинової кислоти гідрокарбонату натрію (15мл) і суміш чотири рази метилового ефіру [отриманого як описано у екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні Scopes et ah, J. Med. Chem. 1992, 35, 492] гідрокфази висушують на сульфаті магнію і випарюють сидом літію у MeOH і воді і наступним утворенням до сухого стану. Флеш-хроматографією (SiO2, хлорангідриду за допомогою оксалілелюент: дихлорметан/метанол 19:1) отримують хлориду/диметилформаміду у дихлорметані отривказану сполуку у вигляді жовтих кристалів (115мг, мують вказану сполуку у вигляді світловихід 56%). MS: m/e=472 (M+H+). коричневого масла з виходом близько 80%, яку Приклад 66 використовують без додаткової очистки. 2-(2-Метокси-етоксиметил)-N-(4-метокси-7Приклад 70 морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід N-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-22-Метоксиетанол (2,6мл, 48ммоль) обробляіл)-2-піролідин-1-іл-метил-ізонікотинамід ють при 0°С гідридом натрію (38мг, 0,95ммоль, З використанням 2-хлорметил-N-(4-метокси-760% у мінеральному маслі) і дають утвореному піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і розчину нагрітися до навколишньої температури піролідину вказану сполуку отримували, як описапротягом 1 години. Додають N-(4-метокси-7но у прикладі 46, у вигляді світло-жовтих кристалів морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2(вихід 67%). MS: m/e=452 (M+H+). метиламінометил-ізонікотинамід (200мг, Приклад 71 0,48ммоль), розчинений у тетрагідрофурані N-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-2(2,0мл) і суміш перемішують при 80°С протягом 15 іл)-2-морфолін-4-іл-метил-ізонікотинамід годин Тоді суміш випарюють до сухого стану, обЗ використанням 2-хлорметил-N-(4-метокси-7робляють насиченим розчином карбонату натрію піперидин-1-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду і морфоліну вказану сполуку отримували, як описа(20мл) і екстрагують 4 20мл дихлорметану. Об'єдно у прикладі 1, у вигляді світло-жовтих кристалів нані органічні фази висушують і випарюють. Флеш(вихід 54%). MS: m/e=468 (M+H+). хроматографією (SiO2, елюент: дихлормеОтримання напівпродуктів для прикладів тан/метанол 20:0 - 19:1) отримують вказану сполу70 і 71. ку у вигляді світло-жовтих кристалів (104мг, вихід Приклад 72 48%). MS: m/e=459 (M+H+). 2-Хлорметил-N-(4-метокси-7-піперидин-1-ілПриклад 67 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (напівпродукт) 2-Метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолін-4З використанням 4-метокси-7-піперидин-1-іліл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід бензотіазол-2-іл-аміну вказану сполуку отримуваN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2ли, як описано для 2-хлорметил-N-(4-метокси-7іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамід (200мг, морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду, у 0,48ммоль), розчинений у тетрагідрофурані вигляді жовтих кристалів (вихід 70%). MS: m/e=417 (5,0мл), обробляють метоксидом натрію (81мг, (M+H+). 1,4ммоль) при 0°С і нагрівають суміш до 50°С проПриклад 73 тягом 15 годин. Суміш гасять насиченим розчином 2-(1,1-Діоксо-11 6-тіоморфолін-4-іл)-N-(4карбонату натрію (4,0мл), екстрагують 4 15мл метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)дихлорметану і об'єднані органічні фази висушуізонікотинамід ють і випарюють. Флеш-хроматографією (спочатку а) N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазолSiO2, елюент: дихлорметан/метанол 0-5% і потім 2-іл)-2-тіоморфолін-4-іл-ізонікотинамід дихлорметан/етилацетат 30%-60%) отримують Суспензію 500мг (1,11ммоль) 2-бром-N-(4вказану сполуку у вигляді світло-жовтих кристалів метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(49мг, вихід 25%).MS: m/e=415 (M+H+). ізонікотинаміду, 1,15г (11,1ммоль) тіоморфоліну і Отримання напівпродуктів для прикладів 46-67 725мг (2,23ммоль) карбонату цезію, при переміПриклад 68 (напівпродукт) шуванні, нагрівали у товстостінній скляній трубці 2-Хлорметил-N-(4-мeтокси-7-морфолін-4-ілвисокого тиску із тефлоновим ковпачком при бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 140°С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоДо розчину 4-метокси-7-морфолін-4-ілдили до кімнатної температури і вилили у воду. бензотіазол-2-іл-аміну (2,3г, 8,7ммоль) у тетрагідСуміш тричі екстрагували етилацетатом і об'єднані рофурані (80мл) додають N-етилдіізопропіламін 45 77462 46 органічні фази промили насиченим сольовим розгідриду натрію і циклогексанолу у діоксані і DMF. чином, висушили на сульфаті натрію і концентруES-MS m/e (%): 469 (М+Н+, 100). вали під вакуумом. Флеш-хроматографією (1/99 Аналогічно Прикладу 7 отримували: метанол/дихлорметан) з наступним розтиранням у Приклад 79 діетиловому ефірі/етилацетаті/гексані отримали 2-Циклогексиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін290мг (55%) N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід бензотіазол-2-іл)-2-тіоморфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілізонікотинаміду у вигляді брудно-білої кристалічної бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням речовини. ES-MS m/e (%): 472 (М+Н+, 100). карбонату цезію і циклогексиламіну у NMP. ES-MS b) 2-(1,1-Діоксо-11 6-thіоморфолін-4-іл)-N-Г4m/e (%): 468 (М+Н+, 100). метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)Аналогічно Прикладу 1 отримували: ізонікотинамід Приклад 80 До розчину 500мг (1,06ммоль) N-(4-метокси-7N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-2-тіоморфолін-4іл)-2-метилсульфаніл-ізонікотинамід іл-ізонікотинаміду у 5мл метанолу і 5мл дихлормеІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілтану, що перемішувався, при кімнатній температубензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням рі додали 652мг (1,06ммоль) оксону і продовжуваметантіолату натрію у діоксані і DMF. ES-MS m/e ли перемішування протягом 60 годин Тоді реакцію (%): 417 (М+Н+, 100). погасили обережним доданням 5мл насиченого Приклад 81 водного розчину гідросульфіту натрію і рН утворе2-Етилсульфаніл-N-(4-метокси-7-морфолін-4ної суміші довели до рН шляхом додання водного іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід розчину бікарбонату натрію. Суміш тричі екстрагуІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілвали дихлорметаном і об'єднані органічні фази бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням висушили на сульфаті натрію і концентрували під етантіолату натрію у діоксані і DMF. ES-MS m/e вакуумом. Флеш-хроматографією (0,5/99,5 мета(%): 431 (М+Н+, 100). нол/дихлорметан) з наступним розтиранням у діеПриклад 82 тиловому ефірі отримали 90мг (17%) 2-(1,1-Діоксо2-Бутилсульфаніл-N-(4-метокси-7-морфолін-411 6-тіооморфолін-4-іл)-N-(4-метокси-7-морфолініл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду у вигляді Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілжовтої кристалічної речовини. ES-MS m/e (%): 504 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням (М+Н+, 100). гідриду натрію і бутантіолу у діоксані і DMF. ES-MS Аналогічно Прикладу 7 отримували: m/e (%): 459(М+Н+, 100). Приклад 74 Аналогічно Прикладу 7 отримували: 2-(3-Гідрокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7Приклад 83 морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-Бензиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілкарбонату цезію і азетидин-3-олу у NMP. ES-MS бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням m/e (%): 442 (М+Н+, 100). карбонату цезію і бензиламіну. ES-MS m/e (%): 476 Приклад 75 (М+Н+, 100). 2-(3-Метокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7Аналогічно Прикладу 1 отримували: морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 84 Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл2-Ізобутокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід карбонату цезію і 3-метокси-азетидину гідрохлоІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілриду у NMP. ES-MS m/e (%): 456 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 76 гідриду натрію і 2-метил-пропанолу у діоксані і 2-(3-Етокси-азетидин-1-іл)-N-(4-метокси-7DMF. ES-MS m/e (%): 443 (М+Н+, 100). морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід Приклад 85 З 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл2-Циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолінбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід карбонату цезію і 3-етокси-азетидину гідрохлориду Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілу NMP. ES-MS m/e (%): 470 (М+Н+, 100). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Аналогічно Прикладу 1 отримували: гідриду натрію і циклопентанолу у діоксані і DMF. Приклад 77 ES-MS m/e (%): 455 (М+Н+, 100). 2-Ізопропокси-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 86 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-(2-Диметиламіно-етокси)-N-(4-метокси-7Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілгідриду натрію і ізопропанолу у діоксані і DMF. ESбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням MS m/e (%): 429 (М+Н+, 100). гідриду натрію і 2-диметиламіноетанолу у діоксані і Приклад 78 DMF. ES-MS m/e (%): 458 (М+Н+, 100). 2-Циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолінПриклад 87 4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іліл)-2-(2-морфолін-4-іл-етокси)-ізонікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-іл 47 77462 48 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілгідриду натрію і N-(2-гідроксиетил)морфоліну у бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням діоксані і DMF. ES-MS m/e 15 (%): 500 (М+Н+, 100). карбонату цезію і N-метилбензиламіну. ES-MS m/e Аналогічно Прикладу 7 отримували: (%): 490 (М+Н+, 100). Приклад 88 Приклад 97 2-(2-Диметиламіно-етиламіно)-N-(4-метокси-7N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід іл)-2-(метил-фенетил-аміно)-ізонікотинамід Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і 2-диметиламіноетиламіну. ESкарбонату цезію і N-метил-2-фенілетиламіну. ESMS m/e (%): 457 (М+Н+, 100). MS m/e (%): 504(М+Н+, 100). Приклад 89 Приклад 98 2-Циклопентиламіно-N-(4-метокси-7N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід іл)-2-фенетиламіно-ізонікотинамід Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілЗ 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілбензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і циклопентиламіну. ES-MS m/e карбонату цезію і фенілетиламіну. ES-MS m/e (%): (%): 454 (М+Н+, 100). 490 (М+Н+, 100). Приклад 90 Приклад 99 2-Циклобутиламіно-N-(4-метокси-7-морфолін2-[(2-Диметиламіно-етил)-метил-аміно]-N-(44-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід метокси-7-гморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілізонікотинамід бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілкарбонату цезію і циклобутиламіну. ES-MS m/e бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням (%): 440 (М+Н+, 100). карбонату цезію і Ν,Ν,Ν'-триметилетилендіаміну. Аналогічно Прикладу 36 отримували: ES-MS m/e (%): 471 (М+Н+, 100). Приклад 91 Приклад 100 6-[Етил-(2-метокси-етил)-аміно]-N-(4-метоксиN-(4-Метокси-7-піперидин-1-іл-бензотіазол-27-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-нікотинамід іл)-2-(4-метил-піперазин-1-іл)-ізонікотинамід Із 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-піперидин-1-ілбензотіазол-2-іл)-нікотинаміду з використанням бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням карбонату цезію і N-(2-метоксиетил)етиламіну. ESкарбонату цезію і N-метилпіперазину. ES-MS m/e + + MS m/e (%): 472 (М+Н , 100). (%): 467 (М+Н , 100). Аналогічно Прикладу 1 отримували: Аналогічно Прикладу 1 отримували: Приклад 92 Приклад 101 2-(2-Ацетиламіно-етокси)-N-(4-інетокси-72-Метокси-N-(4-метокси-7-феніл-бензотіазолморфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід 2-іл)-ізонікотинамід Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілІз 2-бром-N-(4-метокси-7-феніл-бензотіазол-2бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням іл)-ізонікотинаміду з використанням гідриду натрію гідриду натрію і N-ацетилетаноламіну у діоксані. і метанолу у діоксані. ES-MS m/e (%): 392 (М+Н+, + ES-MS m/e (%): 472(М+Н ,100). 100). Аналогічно Прикладу 7 отримували: Сполуки наступних прикладів отримували з Приклад 93 напівпродукту 68 (2-хлорметил-N-(4-метокси-7N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід) іл)-2-пропіламіно-ізонікотинамід способом, описаним для прикладу 46: Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 102 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-(4-Гідрокси-піперидин-1-іл-метил)-N-(4карбонату цезію і пропіламіну. ES-MS m/e (%): 428 метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)(М+Н+, 100). ізонікотинамід Приклад 94 З використанням 4-гідрокси-піперидину отриN-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2мали вказану сполуку у вигляді жовтих кристалів іл)-2-(метил-пропіл-аміно)-ізонікотинамід (вихід 68%), т.пл. 125°С. MS: m/e=484 (M+H+). Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілПриклад 103 бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням 2-Етилсульфанілметил-N-(4-метокси-7карбонату цезію і N-метил-N-пропіламіну у DMF. морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід ES-MS m/e (%): 442 (М+Н+, 100). З використанням етантіолу і N-етилПриклад 95 діізопропіламіну (1,1екв.) і метанолату натрію 2-(Циклогексил-метил-аміно)-N-(4-метокси-7(1екв.) отримали вказану сполуку у вигляді світломорфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід коричневих кристалів (вихід 41%), т.пл. 158-159°С. + Із 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолін-4-ілMS: m/e=445 (M+H ). бензотіазол-2-іл)-ізонікотинаміду з використанням Приклад 104 карбонату цезію і N-метилциклогексиламіну. ES2-{[(2-Етокси-етил)-метил-аміно]-метил}-N-(4MS m/e (%): 482 (М+Н+, 100). метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)Приклад 96 ізонікотинамід 2-(Бензил-метил-аміно)-N-(4-метокси-7З використанням N-(2-етокси)-метилетиламіну морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід отримали вказану сполуку у вигляді жовтих крис 49 77462 50 талів (вихід 41%), т.пл. 159-160°С. MS: m/e=486 7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)-ізонікотинамід (M+H+). N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2Приклад 105 іл)-2-метиламінометил-ізонікотинамІд (207мг, (S)-2-(2-Метоксиметил-піролідин-1-ілметил)-N0,5ммоль) розчиняють у дихлорметані (10мл) і (4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)обробляють піридином (0,07мл, 0,85ммоль) і ацеізонікотинамід тил-хлоридом (0,05мл, 0,7ммоль) і перемішують З використанням (S)-2протягом 16 годин при навколишній температурі. метоксиметил)піролідину отримали вказану сполуДодають насичений водний розчин гідрокарбонату ку у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 45%), натрію (10мл), шари відокремлюють і водну фазу т.пл. 110-113°С. MS: m/e=498 (М+Н+). екстрагують 2 10мл дихлорметану. Об'єднані орПриклад 106 ганічні фази висушують сульфатом магнію і випа(S)-2-(3-Метоксиметил-піролідин-1-ілметил)-Nрюють. Перекристалізацією з етилацетату отри(4-метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)мують вказану сполуку у вигляді світло-жовтої ізонікотинамід твердої речовини (вихід 80%), т.пл. 228-230°С. MS: З використанням (S)-3m/e=456 (M+H+). метоксиметил)піролідину отримали вказану сполуЗа методикою прикладу 108 отримували споку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід луку 109. 30%), т.пл. 93-96°С. MS: m/e=498 (М+Н+). Приклад 109 Приклад 107 2-[(Метоксиацетил-метил-аміно)-метил]-N-(4N-(4-Метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2метокси-7-морфолін-4-іл-бензотіазол-2-іл)іл)-2-(2-метил-імідазол-1-ілметил)-ізонікотинамід ізонікотинамід З використанням 2-метил-імідазолу і діоксану З використанням метоксиацетил-хлориду отримали вказану сполуку у вигляді світлоотримали вказану сполуку у вигляді жовтої твердої коричневої твердої речовини (вихід 87%), т.пл. речовини (вихід 73%), т.пл. 210°С. MS: m/e=486 264-265°С. MS: m/e=465 (M+H+). (М+H+). Приклад 108 2-[(Ацетил-метил-аміно)-метил]-N-(4-метокси Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601