Медикамент, що містить брекспіпразол або його сіль та другий лікарський засіб, для використання у лікуванні розладу цнс

Реферат: Винахід стосується медикаменту та його застосування для профілактики або лікування захворювання центральної нервової системи, який містить сполуку, що є 7-[4-(4-бензо[b]тіофен4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-оном або його сіллю, і щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що складається з інгібітора зворотного захоплення серотоніну, інгібітора зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину, анксіолітичного засобу, у комбінації, де медикамент містить зазначену сполуку та зазначений лікарський засіб в одному препараті, або медикамент містить композицію, що містить зазначену сполуку, та композицію, що містить зазначений лікарський засіб (ІІ), які є сформульованими окремо, та композицію зазначеної сполуки застосовують в комбінації з композицією зазначеного лікарського засобу, де зазначений інгібітор зворотного захоплення серотоніну являє собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, яка складається з флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину, сертраліну, есциталопраму та їх солей, зазначений інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину представляє собою щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, яка складається з венлафаксину, дулоксетину, мілнаципрану, десвенлафаксину та їх солей; та анксіолітичний лікарський засіб являє собою діазепам або його сіль. UA 113846 C2 (12) UA 113846 C2 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Представлений винахід стосується медикамента, що містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль і щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і лікарський засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), у комбінації. Попередній рівень техніки Відомо, що 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он (тут і надалі, згадується як Сполука (I)) або її сіль, мають часткову агоністичну дію відносно Д 2 дофамінового рецептора (агоніст часткової дії Д2 дофамінового рецептора), антагоністичну дію відносно 5HT2A серотонінового рецептора (антагоністичну дію відносно рецептора 5-HT2A) та антагоністичну дію відносно адренергічного рецептора 1 (антагоністичну дію відносно рецептора 1) і, на додаток до цього, проявляє інгібувальну активність відносно захоплення серотоніну (або інгібувальну активність відносно зворотного захоплення серотоніну) (патентний документ 1 і патентний документ 2). Перелік документів Патентний документ [патентний документ 1] WO2006/112464 [патентний документ 2] JP2008-115172 Скорочений опис винаходу Цілі представленого винаходу полягають в забезпеченні медикаменту, що має розширений лікувальний спектр, викликаючи незначну кількість побічних ефектів, та є надзвичайним у переносимості і безпеці, у порівнянні з відомими типовими антипсихотичними засобами та атиповими антипсихотичними засобами. Автори представленого винаходу здійснили різноманітні дослідження у спробах вирішити вищезазначену проблему і виявили, що вищевизначена проблема може бути вирішена шляхом використання щонайменше одного лікарського засобу, вибраного з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), які на сьогодні є клінічно використовуваними, і Сполуку (I) або її сіль у комбінації. Представлений винахід був завершений на основі цих отриманих даних. Представлений винахід переважно забезпечує медикаменти, наведені у наступних Пунктах 1-20, фармацевтичну композицію, наведену у Пункті 21, спосіб одержання фармацевтичної композиції, наведений у Пункті 22, набори, наведені у Пункті 23 і Пункті 24, способи запобігання або лікування захворювання, наведені у Пункті 25 і Пункті 26, застосування, наведені у Пункті 27 і Пункті 28, та медикаменти, наведені у Пункті 29 і Пункті 30. Пункт 1. Медикамент, який містить (I) Сполуку (I) або її сіль, та (II) щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), у комбінації. Пункт 2. Медикамент за пунктом 1, який є композицією, що містить (I) Сполуку (I) або її сіль, та (II) щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ). 1 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пункт 3. Медикамент за пунктом 1, який містить (I) композицію, що містить Сполуку (I) або її сіль, та (II) композицію, що містить щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), де композицію (I) використовують у комбінації з композицією (II). Пункт 4. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є стабілізатором настрою. Пункт 5. Медикамент за Пунктом 4, в якому згаданий стабілізатор настрою є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з літію, вальпроату натрію, дівальпроексу натрію, карбамазепіну, окскарбазепіну, зонізаміду, ламотриджину, топірамату, габапентину, леветирацетаму, клоназепаму, фенітоїну, прегабаліну, тироїдного гормону, тіагабіну, омега-3 жирної кислоти та їх солей. Пункт 6. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є інгібітором зворотного захоплення серотоніну. Пункт 7. Медикамент за Пунктом 6, в якому згаданий інгібітор зворотного захоплення серотоніну є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає флуоксетин, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін, есциталопрам та їх солі. Пункт 8. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є інгібітором зворотного захоплення норепінефрину. Пункт 9. Медикамент за Пунктом 8, в якому згаданий інгібітор зворотного захоплення норепінефрину є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає ребоксетин, атомоксетин, бупропіон та їх солі. Пункт 10. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину. Пункт 11. Медикамент за Пунктом 10, в якому згаданий інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає венлафаксин, дулоксетин, мілнаципран, десвенлафаксин та їх солі. Пункт 12. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є норадренергічним і специфічним серотонінергічним антидепресантом. Пункт 13. Медикамент за Пунктом 12, в якому згаданий норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає міртазапін та його сіль. Пункт 14. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є анксиолітичним засобом. Пункт 15. Медикамент за Пунктом 14, в якому згаданий анксиолітичний засіб є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає анксиолітичний засіб бензодіазепінового ряду та анксиолітичний засіб групи агоністів 5-HT1A серотонінового рецептора. Пункт 16. Медикамент за Пунктом 15, в якому згаданий анксиолітичний засіб бензодіазепінового ряду є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає діазепам, лоразепам, хлордіазепоксид, клоксазолам, клотіазепам, алпразолам, етізолам, оксазолам та їх солі, а згаданий анксиолітичний засіб групи агоністів 5-HT1A серотонінового рецепторів є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає тандоспірон, буспірон та їх солі. 2 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пункт 17. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якому згаданий лікарський засіб (II) є лікарським засобом проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ). Пункт 18. Медикамент за Пунктом 17, в якому згаданий лікарський засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ) є щонайменше одним лікарським засобом, вибраним з групи, що включає метилфенідат, дексметилфенідат, атомоксетин, декстроамфетамін, суміш солей амфетаміну, модафініл, гуанфацин, клонідин та їх солі. Пункт 19. Медикамент за будь-яким одним з пунктів 1-18 для застосування у профілактиці або лікуванні захворювання центральної нервової системи. Пункт 20. Медикамент за Пунктом 19, де захворювання центральної нервової системи є захворюванням центральної нервової системи, вибраним з групи, що включає шизофренію, стійку до лікування, рефрактерну до терапії або хронічну шизофренію, емоційне порушення, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад (наприклад, біполярний розлад типу I і біполярний розлад типу II), маніакальний синдром, депресію, ендогенну депресію, велику депресію, меланхолічну депресію і стійку до лікування депресію, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад (наприклад, гострий тривожний стан з реакцією паніки, панічний розлад, агорафобія, соціофобія, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, гострий стресовий розлад), соматоформний розлад (наприклад, істерія, соматизований розлад, конверсійний розлад, больовий розлад, іпохондрія), симулятивний розлад, дисоціативний розлад, сексуальний розлад (наприклад, сексуальна дисфункція, розлад сексуального потягу, розлад сексуального збудження, еректильна дисфункція), розлад харчової поведінки (наприклад, нервова анорексія, нейрогенна булімія), розлад сну, розлад адаптації, розлад, обумовлений вживанням речовин (наприклад, алкогольна залежність, алкогольна інтоксикація і звикання до надмірного вживання лікарських засобів, стимуляторна інтоксикація, наркоманія), ангедонію (наприклад, ятрогенна ангедонія, ангедонія психогенної або ментальної етіології, ангедонія, пов‘язана з депресією, ангедонія, пов‘язана з шизофренією), делірій, когнітивне порушення, когнітивне порушення, пов‘язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, та іншими нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення, викликане хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та супутніми нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення у шизофренії, когнітивне порушення, викликане стійкою до лікування, рефрактерною до терапії або хронічною шизофренією, блювоту, хворобу руху, ожиріння, мігрень, біль, розумову відсталість, аутичний розлад (аутизм), розлад Туретта, тикозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, кондуктивний розлад та синдром Дауна. Пункт 21. Фармацевтична композиція, яка містить медикамент за будь-яким одним з Пунктів 1-18 і щонайменше один фармакологічно прийнятний носій. Пункт 22. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить суміш медикамента за будь-яким одним з Пунктів 1-18 з фармакологічно прийнятним носієм. Пункт 23. Набір, який включає (I) медикамент, що містить Сполуку (I), або її сіль, та (II) медикамент, що містить щонайменше один лікарський засіб, вибраний з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ). Пункт 24. Набір за Пунктом 23, який є набором для застосування у профілактиці або лікуванні захворювання центральної нервової системи. Пункт 25. Спосіб для запобігання або лікування захворювання у ссавця, який включає введення ссавцеві ефективної кількості Сполуки (I) або її солі, та введення ссавцеві ефективної кількості (II) щонайменше одного лікарського засобу, вибраного з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення 3 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ). Пункт 26. Спосіб за Пунктом 25, де згадане захворювання є захворюванням центральної нервової системи. Пункт 27. Застосування Сполуки (I) або її солі, та (II) щонайменше одного лікарського засобу, вибраного з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), для одержання медикамента для лікування захворювання центральної нервової системи, за допомогою комплексного лікування, з використанням згаданого лікарського засобу (II) разом з Сполукою (I) або її сіллю, де Сполуку (I) або її сіль і згаданий лікарський засіб (II) виготовляють як частину єдиного лікарського засобу, або виготовляють як окремі лікарські засоби для одночасного введення або введення у різні моменти часу. Пункт 28. Застосування (II) щонайменше одного лікарського засобу, вибраного з групи, що включає стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб і засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), разом з Сполукою (I) або її сіллю, для лікування захворювання центральної нервової системи. Пункт 29. Медикамент для застосування у профілактиці або лікуванні захворювання центральної нервової системи, який містить Сполуку (I) або її сіль, та щонайменше один лікарський засіб, вибраний із групи, що включає літій, вальпроат натрію, дівальпроекс натрію, карбамазепін, окскарбазепін, зонізамід, ламотриджин, топірамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, фенітоїн, прегабалін, тироїдний гормон, тіагабін, омега-3 жирну кислоту, флуоксетин, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін, есциталопрам, ребоксетин, атомоксетин, бупропіон, венлафаксин, дулоксетин, мілнаципран, десвенлафаксин, міртазапін, діазепам, лорзепам, хлордіазепоксид, клоксазолам, клотіазепам, алпразолам, етізолам, оксазолам, тандоспірон, буспірон, метилфенідат, дексметилфенідат, декстроамфетамін, суміш солей амфетаміну, модафініл, гуанфацин, клонідин та їх солі, у комбінації. Пункт 30. Медикамент за Пунктом 29, де захворювання центральної нервової системи є захворюванням центральної нервової системи, вибраним з групи, що включає шизофренію, стійку до лікування, рефрактерну до терапії або хронічну шизофренію, емоційне порушення, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад (наприклад, біполярний розлад типу I і біполярний розлад типу II), маніакальний синдром, депресію, ендогенну депресію, велику депресію, меланхолічну депресію і стійку до лікування депресію, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад (наприклад, гострий тривожний стан з реакцією паніки, панічний розлад, агорафобія, соціофобія, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, гострий стресовий розлад), соматоформний розлад (наприклад, істерія, соматизований розлад, конверсійний розлад, больовий розлад, іпохондрія), симулятивний розлад, дисоціативний розлад, сексуальний розлад (наприклад, сексуальна дисфункція, розлад сексуального потягу, розлад сексуального збудження, еректильна дисфункція), розлад харчової поведінки (наприклад, нервова анорексія, нейрогенна булімія), розлад сну, розлад адаптації, розлад, обумовлений вживанням речовин (наприклад, алкогольна залежність, алкогольна інтоксикація і звикання до надмірного вживання лікарських засобів, стимуляторна інтоксикація, наркоманія), ангедонію (наприклад, ятрогенна ангедонія, ангедонія психогенної або ментальної етіології, ангедонія, пов‘язана з депресією, ангедонія, пов‘язана з шизофренією), делірій, когнітивне порушення, когнітивне порушення, пов‘язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, та іншими нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення, викликане хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та супутніми нейродегенеративними захворюваннями, 4 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 когнітивне порушення у шизофренії, когнітивне порушення, викликане стійкою до лікування, рефрактерною до терапії або хронічною шизофренією, блювоту, хворобу руху, ожиріння, мігрень, біль, розумову відсталість, аутичний розлад (аутизм), розлад Туретта, тикозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, кондуктивний розлад та синдром Дауна. Опис втілень Приклади переважних солей 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2ону, придатних до використання у представленому винаході, включають солі неорганічних кислот, такі як сульфат, нітрат, гідрохлорид, фосфат, гідробромід і т.п., солі органічних кислот, такі як ацетат, сульфонати, такі як п-толуолсульфонат, метансульфонат, етансульфонат і т.п., оксалат, малеат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат і т.п. Сполука (I) або її сіль, придатні для використання у представленому винаході, також охоплює ті ж самі мічені ізотопами сполуки, де один або декілька атомів заміщений(ні) одним або декількома атомами, що мають певну атомну масу або масовий номер. Приклади ізотопу, який може бути введений у Сполуку (I) або його сіль, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, 2 3 13 14 15 18 17 18 36 кисню, сірки, фтору і хлору, такі як H, H, C, C, N, O, O, F, Cl і т.п. Певна мічена ізотопами Сполука (I) або її сіль, яка містить зазначений вище ізотоп та/або інший ізотоп іншого 3 14 атому, наприклад, Сполука (I) або її сіль, в яку введений радіоактивний ізотоп, такий як H, C і т.п., є придатною для використання в аналізі розподілення лікарського засобу та/або аналізі 3 14 розподілення субстрату в тканині. Тритійований (тобто, H) або вуглець-14 (тобто, C) ізотоп є особливо переважним, завдяки простоті його одержання та здатності до виявлення. Крім того, 2 заміщення важчим ізотопом, таким як дейтерій (тобто H) та йому подібним, може очікувано забезпечити покращену метаболічну стабільність і певні позитивні терапевтичні ефекти, збільшуючи період напівжиття in vivo, або зменшуючи необхідну для введення кількість. Мічена ізотопами сполука Сполуки (I) або її сіль загалом можуть бути одержані за допомогою способу, розкритого у документі WO 2006/112464, шляхом заміщення неміченого ізотопом реагента, легкодоступним, міченим ізотопом реагентом. Сполука (I) або її сіль, спосіб їх одержання, їх використовувана доза і т.п. розкриті у документі WO 2006/112464, і їх розкриття складає частину представленого опису шляхом посилання. Приклади зазначеного вище лікарського засобу (II), який може використовуватись у комбінації з Сполукою (I) або її сіллю у представленому винаході (тут і надалі згадується як лікарський засіб (II)), включають лікарський засіб, вибраний з наведених нижче. Згаданий лікарський засіб (II) може використовуватись окремо або два, або декілька його видів можуть використовуватись у комбінації. Перевага надається комбінованому використанню Сполуки (I) або її солі, та одного з лікарських засобів, вибраного з наведених нижче. (1) стабілізатор настрою Як стабілізатор настрою, можуть широко використовуватись сполуки, які діють як стабілізатор настрою, і вони є відомими фахівцям цієї галузі. Як не обмежуючий перелік стабілізаторів настрою, придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені наступні: літій, вальпроат натрію, дівальпроекс натрію, карбамазепін, окскарбазепін, зонізамід, ламотриджин, топірамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, фенітоїн, прегабалін, тироїдний гормон, тіагабін, омега-3 жирна кислота та їх солі. Переважно, можуть бути зазначені ламотриджин, зонізамід, топірамат, літій, вальпроат натрію, карбамазепін та їх солі. (2) інгібітор зворотного захоплення серотоніну Як інгібітор зворотного захоплення серотоніну, можуть широко використовуватись відомі сполуки, за умови, що вони діють як інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Серед інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, перевага надається тим, що демонструють значення IC50 (концентрацію лікарського засобу, необхідну для інгібування зворотного захоплення серотоніну на 50%) приблизно 1000 нМ або нижче, за допомогою методики, описаної у Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), яка є звичайним загальноприйнятим фармакологічним аналізом. Приклади такого інгібітора зворотного захоплення серотоніну включають флувоксамін, флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, есциталопрам, тразодон, нефазодон та їх солі, і т.п. Їх переважні приклади включають флувоксамін, флуоксетин, пароксетин, сертралін, есциталопрам та їх солі. (3) інгібітор зворотного захоплення норепінефрину Як інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, можуть широко використовуватись відомі сполуки, за умови, що вони діють як інгібітор зворотного захоплення норепінефрину. 5 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади такого інгібітора зворотного захоплення норепінефрину включають ребоксетин, атомоксетин, бупропіон та їх солі. Перевага надається ребоксетину, атомоксетину та їх солям. (4) інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину Як інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, можуть широко використовуватись відомі сполуки, за умови, що вони діють як інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину. Приклади такого інгібітора зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину включають венлафаксин, дулоксетин, мілнаципран, десвенлафаксин та їх солі, і т.п. (5) норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант Приклади норадренергічного і специфічного серотонінергічного антидепресанта включають міртазапін і його солі, і т.п. (6) анксиолітичний засіб Як не обмежуючий перелік анксиолітичних засобів, придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені анксиолітичні засоби бензодіазепінового ряду, такі як діазепам, лорзепам, хлордіазепоксид, клоксазолам, клотіазепам, алпразолам, етізолам, оксазолам та їх солі, і т.п., анксиолітичні засоби групи агоністів 5-HT1A серотонінового рецептора, включаючи тандоспірон, буспірон та їх солі, і т.п. (7) трициклічний антидепресант Як не обмежуючий перелік трициклічних антидепресантів, придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені амітриптилін, іміпрамін, доксепін, кломіпрамін, нортриптилін, амоксапін, триміпрамін, лофепрамін, досулепін, протриптилін, дезіпрамін та їх солі, і т.п. (8) тетрациклічний антидепресант Як не обмежуючий перелік тетрациклічних антидепресантів, придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені мапротилін, міансерин, сетиптилін, міртазапін та їх солі, і т.п. (9) антипсихотичний засіб Як не обмежуючий перелік антипсихотичних засобів, придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені арипіпразол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипрасидон, амісульприд, клозапін, хлорпромазин, галоперидол деканоат, паліперидон, мосапрамін, зотепім, блонансерин, азенапін, ілоперидон, карипразин та їх солі, і т.п. (10) засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ) Як не обмежуючий перелік засобів проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), придатних для використання у представленому винаході, можуть бути зазначені метилфенідат, дексметилфенідат, атомоксетин, декстроамфетамін, суміш солей амфетаміну, модафініл, гуанфацин, клонідин та їх солі, і т.п. Лікарський засіб, вибраний з групи, що включає визначені вище (1) стабілізатор настрою, (2) інгібітор зворотного захоплення серотоніну, (3) інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, (4) інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, (5) норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, (6) анксиолітичний засіб (7) трициклічний антидепресант, (8) тетрациклічний антидепресант, (9) антипсихотичний засіб та (10) засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ) можуть використовуватись у будь-якій формі вільної основи або солі (кислотно-адитивної солі, і т. д..). Крім того, ці лікарські засоби можуть бути рацематами, або R, або S енантіомерами. Ці лікарські засоби можуть використовуватись як єдиний лікарський засіб, або при необхідності можуть використовуватись або два, або декілька їх видів у комбінації. Перевага надається використанню єдиного лікарського засобу. Ці лікарські засоби можуть утворювати кислотно-адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою. Приклади такої кислоти включають неорганічні кислоти, такі як сірчана кислота, азотна кислота, хлорводнева кислота, фосфорна кислота, бромводнева кислота і т.п; та органічні кислоти, такі як оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавелева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота і т.п. Ці кислотно-адитивні солі можуть також використовуватись як активний інгредієнт у представленому винаході, таким же чином, як і лікарський засіб у вільній формі. Серед цих лікарських засобів, сполука, що має кислотну групу, може утворювати сіль, коли взаємодіє з фармацевтично прийнятною основною сполукою. Приклади такої основної сполукивключають гідроксиди металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію, гідроксид кальцію і т.п; карбонати або бікарбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.п; алкоголяти металів, такі як метилят натрію, етилят калію і т.п; і т.п.. 6 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержаний в такий спосіб лікарський засіб у формі солі може бути виділений із реакційної системи відповідно до загальноприйнятого способу розділення, і подальшого очищення. Приклади способів розділення та очищення включають перегонку, екстракцію розчинником, розбавлення, перекристалізацію, колонкову хроматографію, іоннообмінну хроматографію, гельхроматографію, афінну хроматографію, препаративну тонкошарову хроматографію і т.п. Переважна комбінація Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), придатні для використання у комбінації Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують щонайменше з одним стабілізатором настрою, перевага надається наступним комбінаціям: комбінації Сполуки (I) або її солі і карбамазепіну; комбінації Сполуки (I) або її солі і окскарбазепіну; комбінації Сполуки (I) або її солі і зонізаміду; комбінації Сполуки (I) або її солі і ламотриджину; комбінації Сполуки (I) або її солі і топірамату; комбінації Сполуки (I) або її солі і габапентину; комбінації Сполуки (I) або її солі і леветирацетаму; комбінації Сполуки (I) або її солі і клоназепаму; комбінації Сполуки (I) або її солі і літію; комбінації Сполуки (I) або її солі і вальпроату натрію; та комбінації Сполуки (I) або її солі і прегабаліну. Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують щонайменше з одним інгібітором зворотного захоплення серотоніну, перевага надається наступним комбінаціям: комбінації Сполуки (I) або її солі і циталопраму; комбінації Сполуки (I) або її солі і флувоксаміну; комбінації Сполуки (I) або її солі і флуоксетину; комбінації Сполуки (I) або її солі і пароксетину; комбінації Сполуки (I) або її солі і сертраліну; та комбінації Сполуки (I) або її солі і есциталопраму. Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують щонайменше з одним інгібітором зворотного захоплення норепінефрину, перевага надається наступним комбінаціям: комбінації Сполуки (I) або її солі і ребоксетину; та комбінації Сполуки (I) або її солі і атомоксетину. Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують щонайменше з одним інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, перевага надається наступним комбінаціям: комбінації Сполуки (I) або її солі і венлафаксину; комбінації Сполуки (I) або її солі і дулоксетину; комбінації Сполуки (I) або її солі і десвенлафаксину; та комбінації Сполуки (I) або її солі і мілнаципрану. Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують з щонайменше одним норадренергічним і специфічним серотонінергічним антидепресантом, перевага надається наступній комбінації: комбінації Сполуки (I) або її солі і міртазапіну. Коли Сполуку (I) або її сіль комбінують з щонайменше одним анксиолітичним засобом, перевага надається наступним комбінаціям: комбінації Сполуки (I) або її солі і анксиолітичного засобу бензодіазепінового ряду (діазепаму, лорзепаму, хлордіазепоксиду, клоксазоламу, клотіазепаму, алпразоламу, етізоламу, оксазоламу і т. п.); та комбінації Сполуки (I) або її солі і анксиолітичному засобу групи агоністів 5-HT1A серотонінового рецептора (тандоспірону, буспірону і т. п.). Фармацевтична композиція, що містить зазначену вище переважну комбінацію проявляє надзвичайну дію. Таким чином, така композиція викликає невелику кількість побічних ефектів і має надзвичайно безпечний профіль. Сполука (I) або її сіль і лікарський засіб (II) можуть вводитись перорально або парентерально. У представленому описі, коли використовують медикамент, що містить Сполуку (I), або її сіль і лікарський засіб (II) у комбінації, період введення Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II) є необмежений, і Сполука (I) або її сіль і лікарський засіб (II), виготовлені як єдиний препарат, можуть вводитись одночасно, або Сполука (I) або її сіль або їх фармацевтична композиція і лікарський засіб (II) або їх фармацевтична композиція можуть вводитись суб’єкту, якому призначаються, одночасно або у перемежований спосіб. Коли вводяться Сполука (I) або її сіль і лікарський засіб (II), вони можуть вводитись одночасно. Альтернативно, спочатку може вводитись лікарський засіб (II), а потім може вводитись Сполука (I) або її сіль, або спочатку може вводитись Сполука (I) або її сіль, а потім може вводитись лікарський засіб (II). Для введення у перемежований спосіб, різниця у часі введення змінюється в залежності від використовуваного активного інгредієнта, лікарської форми та способу введення. Наприклад, коли спочатку вводять лікарський засіб (II), може бути визначений спосіб, що включає введення Сполуки (I) або її солі протягом від 1 хв. до 3 днів, переважно від 10 хв. до 1 дня, більш переважно від 15 хв. до 1 години, після введення лікарського засобу (II). Доза лікарського засобу (II) може бути прийнятним чином вибрана на основі клінічно використовуваної дози, і може бути прийнятним чином визначена в залежності від суб‘єкта введення, шляху введення, захворювання, що піддають лікуванню, комбінації та подібного. Форма медикамента для введення представленого винаходу особливим чином не обмежується, і Сполуку (I) або її сіль і лікарський засіб (II) при введенні необхідно тільки об‘єднати. Приклади такої форми для 7 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення включають (1) введення єдиного препарату, одержаного шляхом виготовлення рецептури, яка одночасно включає Сполуку (I) або її сіль і лікарський засіб (II), (2) одночасне введення двох видів препаратів, одержаних шляхом окремого виготовлення Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), при використанні ідентичного шляху введення, (3) введення двох видів препаратів, одержаних шляхом окремого виготовлення Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II) при використанні ідентичного шляху введення у перемежований спосіб (наприклад, введення у наступному порядку: Сполука (I) або її сіль; один або декілька видів лікарського засобу (II), або введення у зворотному порядку), (4) одночасне введення двох видів препаратів, одержаних шляхом окремого виготовлення Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), при використанні різних шляхів введення, (5) введення одного або декількох видів препаратів, одержаних шляхом окремого виготовлення Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), при використанні різних шляхів введення у перемежований спосіб (наприклад, введення у наступному порядку: Сполука (I) або її сіль; один або декілька видів лікарського засобу (II), або введення у зворотному порядку) і т.п. Медикаменти представленого винаходу, що містять Сполуку (I) або її сіль, лікарський засіб (II), та/або Сполуку (I) або її сіль і лікарський засіб (II) у комбінації, які є складовими частинами представленого винаходу, демонструють низьку токсичність і, наприклад, Сполука (I) або її сіль та/або лікарський засіб (II) можуть бути змішані з фармакологічно прийнятним носієм відповідно до відомого способу одержання фармацевтичної композиції, такої як таблетки (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям), порошки, гранули, капсули (включаючи м‘які капсули), рідини, лікарські засоби, що впорскують, супозиторії, препарати уповільненого вивільнення і т.п., які можуть бути безпечно введені орально або парентерально (наприклад, місцево, ректально, внутрішньовенно, і т.п). Ін‘єкція може бути введена шляхом внутрішньовенного, внутрішньом‘язового, підшкірного введення або введення у органи або безпосередньо у місце ураження. Як фармакологічно прийнятний носій, який може використовуватись для одержання фармацевтичної композиції представленого винаходу використовують відповідно, ексципієнт, дезінтегрант, зв‘язувальну речовину, засіб для запобігання прилипання та злежування, змащувальний агент, агент для утворення покриття, барвник, суспендувальний агент, підсолоджувач або поверхнево-активну речовину, і основний фармацевтичний препарат утворюють відповідно до відомого способу. Приклади форми фармацевтичного препарату включають порошок, таблетку, пігулку, капсулу і т.п. Приклади ексципієнта включають лактозу, безводну лактозу, цукрозу очищену, цукрозу, Dманіт, D-сорбіт, ксиліт, еритрит, декстрин, кристалічну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, безводний вторинний кислий фосфат кальцію і т.п. Приклади дезінтегранта включають карбоксиметилкрохмаль натрію, кармелозу, кальцію кармелозу, натрію кармелозу, натрію кроскармелозу, кросповідон, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, частково прежелатинізований крохмаль і т.п. Приклади зв‘язувальної речовини включають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, сироп, глюкозу і т.п. Приклади засобу для запобігання прилипання та злежування, включають слабку безводну кремнієву кислоту, синтетичний силікат алюмінію, водний діоксид кремнію, стеарат кальцію, алюмінометасилікат магнію, тальк і т.п. Приклади змащувального агента включають стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат магнію, оксид магнію, тальк, гідрогенезовану олію, естер цукрози і жирної кислоти, стеарилфумарат натрію і т.п. Приклади агент для утворення покриття включають гідроксипропілметилцелюлозу, полівініловий спирт, полісорбат, макрогол, тальк і т.п. Приклади барвника включають жовтий сесквіоксид заліза, коричневий оксид заліза, сесквіоксид заліза, чорний оксид заліза, оксид титану, барвник харчовий синій № 1, барвник харчовий червоний № 2 і № 3, барвник харчовий жовтий № 4 і т.п. Приклади суспендувального агента включають полісорбат, поліетиленгліколь, аравійську камедь, гліцерин, желатин і т.п. Приклади підсолоджувача включають аспартам, сахарин, сахарин натрію, глюкозу, фруктозу і т.п. Приклади поверхнево-активної речовини включають лаурилсульфат натрію, полісорбат, поліоксиетилен-гідрогенезовану рицинову олію і т.п. Капсулою є, одержана шляхом наповнення тверда капсула, така як желатинова, капсула із гідроксипропілметилцелюлози, капсула із полівінілового спирту і т.п. або м‘які капсули на основі 8 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 желатину, відповідно до відомого способу. Стандартні різноманітні органічні або неорганічні речовини-носії можуть використовуватись як вихідні матеріали для лікарської форми і їх приклади включають ексципієнт, змащувальний агент, зв‘язувальну речовину і дезінтегрант для твердих лікарських форм, і розчинник, солюбілізувальний агент, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буферувальний агент та заспокійливий засіб для рідких лікарських форм і т.п. Крім того, при необхідності, можуть відповідно використовуватись у прийнятній кількості добавки, такі як стандартний консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджувач, адсорбент, змочувальний агент і т.п.. Доза Дозу лікарського засобу (II), що використовується у представленому винаході, визначають, приймаючи до уваги, властивості кожної складової лікарського засобу, використовуваної у комбінації, властивості лікарського засобу після поєднання і стан пацієнтів. Як викладено вище, Сполука (I) або її сіль і лікарський засіб (II) можуть вводитись окремо без поєднання в єдину композицію. Щодо загального визначення дози, наприклад, можуть застосовуватись наступні рекомендації. У подальшому описі дози вираз, наприклад, “від приблизно 0,05 до приблизно 50 мг/2 рази/1 день” означає введення від приблизно 0,05 до приблизно 50 мг на одне введення двічі на день. Сполука (I) або її сіль: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день (або від приблизно 0,05 до приблизно 50 мг/2 рази/1 день), переважно від приблизно 1 до приблизно 3 мг/1 раз/1 день (або від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мг/2 рази/1 день). Сполука (I) або її сіль можуть бути об‘єднані щонайменше з одним (лікарським засобом (II)), вибраним з таких: стабілізатор настрою, інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант, анксиолітичний засіб, трициклічний антидепресант, тетрациклічний антидепресант, антипсихотичний засіб та засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), в межах діапазону визначеної дози, або можуть вводитись окремо: (1) стабілізатор настрою літій: як правило, від приблизно 200 до приблизно 2400 мг/1 день, або від приблизно 200 до приблизно 1200 мг/2-3 рази/1 день. вальпроат натрію: як правило, від приблизно 400 до приблизно 2000 мг/1 день. дівальпроекс натрію: як правило, від приблизно 250 до приблизно 3600 мг/1 день. карбамазепін: як правило, від приблизно 100 до приблизно 1600 мг/1 день. окскарбазепін: як правило, від приблизно 600 до приблизно 2400 мг/1 день. зонізамід: як правило, від приблизно 100 до приблизно 600 мг/1 день. ламотриджин: як правило, від приблизно 25 до приблизно 500 мг/1 день, переважно від приблизно 100 до приблизно 400 мг/1 день. топірамат: як правило, від приблизно 50 до приблизно 600 мг/1 день. габапентин: як правило, від приблизно 600 до приблизно 2400 мг/1 раз/1 день. леветирацетам: як правило, від приблизно 250 до приблизно 3000 мг/1 день. клоназепам: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 6 мг/1 день. фенітоїн: як правило, від приблизно 20 до приблизно 300 мг/1 день. прегабалін: як правило, від приблизно 10 до приблизно 1000 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 50 до приблизно 600 мг/2-3 рази/1 день. тіагабін: як правило, від приблизно 4 до приблизно 56 мг/1 день. (2) інгібітор зворотного захоплення серотоніну флуоксетин: як правило, від приблизно 1 до приблизно 80 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 10 до приблизно 40 мг/1 раз/1 день. циталопрам: як правило, від приблизно 5 до приблизно 50 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 10 до приблизно 30 мг/1 раз/1 день. флувоксамін: як правило, від приблизно 20 до приблизно 500 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 50 до приблизно 300 мг/1-2 рази/1 день. пароксетин: як правило, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 20 до приблизно 50 мг/1 раз/1 день. сертралін: як правило, від приблизно 20 до приблизно 500 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 50 до приблизно 200 мг/1 раз/1 день. есциталопрам: як правило, від приблизно 5 до приблизно 30 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 10 до приблизно 20 мг/1 раз/1 день. (3) інгібітор зворотного захоплення норепінефрину 9 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ребоксетин: як правило, від приблизно 1 до приблизно 30 мг/1-4 рази/1 день, переважно від приблизно 5 до приблизно 30 мг/2 рази/1 день. атомоксетин: як правило, від приблизно 5 до приблизно 120 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 1,2 мг/кг/1 раз/1 день (або приблизно 0,25 до приблизно 0,6 мг/кг/2 рази/1 день). бупропіон: як правило, від приблизно 10 до приблизно 600 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 150 до приблизно 450 мг/1 раз/1 день (або від приблизно 75 до приблизно 225 мг/2 рази/1 день). (4) інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину венлафаксин: як правило, від приблизно 10 до приблизно 300 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 37,5 до приблизно 225 мг/1 раз/1 день (або від приблизно 37,5 до приблизно 75 мг/2-3 рази/1 день). десвенлафаксин: як правило, від приблизно 10 до приблизно 150 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 50 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день. дулоксетин: як правило, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 20 до приблизно 60 мг/1 раз/1 день. мілнаципран: як правило, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 25 до приблизно 50 мг/2 рази/1 день. (5) норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант міртазапін: як правило, від приблизно 5 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 15 до приблизно 45 мг/1 раз/1 день. (6) анксиолітичний засіб діазепам: як правило, від приблизно 1 до приблизно 15 мг/1-4 рази/1 день, переважно від приблизно 2 до приблизно 5 мг/2-4 рази/1 день (в основному, в межах 15 мг/1 день). лорзепам: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 30 мг/1-3 рази/1 день, переважно приблизно 0,33 до приблизно 1 мг/2-3 рази/1 день. хлордіазепоксид: як правило, від приблизно 2,5 до приблизно 100 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 2,5 до приблизно 20 мг/2-4 рази/1 день. клоксазолам: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 30 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 1 до приблизно 4 мг/3 рази/1 день. клотіазепам: як правило, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 5 до приблизно 10 мг/3 рази/1 день. алпразолам: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/1-3 рази/1 день, переважно приблизно 0,4 до приблизно 0.8 мг/3 рази/1 день. етізолам: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 1 мг/3 рази/1 день. оксазолам: як правило, від приблизно 1 до приблизно 60 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 3,3 до приблизно 6,7 мг/3 рази/1 день. тандоспірон: як правило, від приблизно 3 до приблизно 120 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 10 до приблизно 20 мг/3 рази/1 день. буспірон: як правило, від приблизно 1,5 до приблизно 100 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 7,5 до приблизно 30 мг/2 рази/1 день. (7) трициклічний антидепресант амітриптилін: початкова доза становить 30-75 мг/день, поступово підвищуючись до 150 мг/день, орально окремими дозами. У рідкісних випадках, доза може бути підвищена до 300 мг. іміпрамін: початкова доза становить 25-75 мг/день, поступово підвищуючись до 200 мг/день, орально окремими дозами. У рідкісних випадках, доза може бути підвищена до 300 мг. доксепін: початкова доза становить 25-50 мг, орально 2-3 окремими дозами в день. У рідкісних випадках, доза може бути поступово підвищена до 300 мг/день. кломіпрамін: 50-100 мг/день 1-3 окремими дозами. Максимальна добова доза становить до 220 мг. нортриптилін: 10-25 мг/день, орально 3 окремими дозами, або 10-25 мг/день, орально 2 окремими дозами. Максимальна доза становить до 150 мг/день, орально 2-3 окремими дозами. амоксапін: початкова доза становить 25-75 мг/день, поступово підвищуючись до 200 мг/день, орально окремими дозами. У рідкісних випадках, доза може бути підвищена до 300 мг. триміпрамін: початкова доза становить 50-100 мг/день, поступово підвищуючись до 200 мг/день, орально окремими дозами. У рідкісних випадках, доза може бути підвищена до 300 мг. лофепрамін: 10-25мг, орально 2-3 окремими дозами в день. Доза може бути поступово підвищена до 150 мг/день. досулепін: 75-150 мг, орально 2-3 окремими дозами в день. 10 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протриптилін: 15-40 мг, орально 3-4 окремими дозами в день. У рідкісних випадках, доза може бути поступово підвищена до 60 мг/день. дезіпрамін: початкова доза становить 50-75 мг/день, поступово підвищуючись до 150 мг/день, орально окремими дозами. У рідкісних випадках, доза може бути поступово підвищена до 200 мг/день. (8) тетрациклічний антидепресант мапротилін: 30-75 мг, орально 2-3 окремими дозами в день. міансерин: початкова доза становить 30 мг/день, поступово підвищуючись до 60 мг/день, орально окремими дозами. сетиптилін: початкова доза становить 3 мг/день, поступово підвищуючись до 6 мг/день, орально окремими дозами. міртазапін: як правило, від приблизно 5 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 15 до приблизно 45 мг/1 раз/1 день. (9) антипсихотичний засіб арипіпразол: початкова доза становить 6-12 мг/день, і підтримувальна доза становить 6-24 мг/день, орально одиничною дозою або 2 розділеними дозами. Добова доза не повинна перевищувати 30 мг. оланзапін: при лікуванні шизофренії, початкова доза становить 5-10 мг/день, і підтримувальна доза становить 10 мг/день, оральне введення один раз на день. Добова доза не повинна перевищувати 20 мг. кветіапін: початкова доза становить 25-75 мг/день, орально 2-3 окремими дозами. Як правило, добова доза становить 150-600 мг. Добова доза не повинна перевищувати 750 мг. рисперидон: початкова доза становить 1 мг, орально 2 окремими дозами в день, і підтримувальна доза становить 2-6 мг, орально 2 окремими дозами в день. Добова доза не повинна перевищувати 12 мг. зипрасидон: 40-60 мг/день, орально 2 окремими дозами. Добова доза не повинна перевищувати 80 мг. амісульприд: 50-800 мг/день, орально окремими дозами. клозапін: початкова доза становить 25 мг у 1 день, і 50 мг у 2 день, оральне введення один раз на день. На 3 день і надалі, доза може бути підвищена на 25 мг на день, в залежності від симптомів, в основному, не більше, ніж 200 мг протягом 3 тижнів. Якщо добова доза перевищує 50 мг, вона повинна вводитись орально 2-3 окремими дозами. Підтримувальна доза становить 200-400 мг/день, орально 2-3 окремими дозами. Інтервал між кожним кроком підвищення дози повинен становити щонайменше 4 дні, і підвищення дози не повинне перевищувати 100 мг/день. Максимальна добова доза становить до 600 мг. хлорпромазин: 10-450 мг/день, орально окремими дозами. галоперидол деканоат: одиничная доза 50-150 мг, внутрішньом‘язово з інтервалом через кожні 4 тижні. Стандартна початкова доза в 10-15 разів перевищує добову дозу перорального галоперідолу, і вона не повинна перевищувати 100 мг. паліперидон: 6 мг, оральне введення один раз на день. Доза може бути належним чином підвищена або понижена в межах діапазону, не перевищуючи 12 мг/день. Однак, інтервал між кожним кроком підвищення дози повинен становити щонайменше 5 днів, і добова доза повинна бути підвищена на 3 мг. мосапрамін: 30-150 мг/день, орально 3 окремими дозами. Доза може бути підвищена до 300 мг/день. зотепім: 75-150 мг/день, орально окремими дозами. Доза може бути підвищена до 450 мг/день. блонансерин: початкова доза становить 4 мг на одне введення, орально двічі на день, з поступовим підвищенням. Підтримувальна доза становить 8-16 мг/день, орально 2 окремими дозами. Максимальна доза не повинна перевищувати 24 мг/день. азенапін: 5-10 мг, сублінгвально 2 окремими дозами в день. ілоперидон: початкова доза становить 1 мг/день, орально 2 окремими дозами. На 2 день, 2 мг/день, орально 2 окремими дозами. У подальшому, доза може бути поступово підвищена на 2 мг в день, не більше ніж 12 мг. (10) засіб проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ) метилфенідат: як правило, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 10 до приблизно 72 мг/1 раз/1 день. дексметилфенідат: як правило, від приблизно 1 до приблизно 50 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 5 до приблизно 40 мг/1 раз/1 день. 11 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомоксетин: як правило, від приблизно 5 до приблизно 120 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 1,2 мг/кг/1 раз/1 день (або приблизно 0,25 до приблизно 0,6 мг/кг/2 рази/1 день). декстроамфетамін: як правило, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 5 до приблизно 60 мг/1 раз/1 день (або від приблизно 2,5 до приблизно 30 мг/2 рази/1 день). суміш солей амфетаміну: як правило, від приблизно 1 до приблизно 50 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 2,5 до приблизно 40 мг/1 раз/1 день. модафініл: як правило, від приблизно 10 до приблизно 500 мг/1-3 рази/1 день, переважно від приблизно 200 до приблизно 400 мг/1 раз/1 день. гуанфацин: як правило, від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/1 раз/1 день, переважно від приблизно 1 до приблизно 4 мг/1 раз/1 день. клонідин: як правило, від приблизно 0,05 до приблизно 1 мг/1-2 рази/1 день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 0,4 мг/1-2 рази/1 день. У представленому винаході, використовувана пропорція Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II) може бути, як правило, від приблизно 0,01 до приблизно 500 мас. частин, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мас. частин, лікарського засобу (II) по відношенню до 1 мас. частини Сполуки (I) або її солі. Співвідношення у суміші Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II) у терапевтичному засобі представленого винаходу може бути належним чином визначене відповідно до суб‘єкту, якому призначається, шляху введення, захворювання і т.п. Наприклад, в той час як загальна пропорція Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II) у терапевтичному засобі представленого винаходу змінюється в залежності від лікарської форми, як правило, вона становить від приблизно 0,01 до приблизно 99,99 мас.%, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 99,9 мас.%, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 30 мас.%, відносно всієї маси лікарської форми. Для частини,що залишилась використовують визначений вище фармакологічно прийнятний носій. Крім того, якщо Сполука (I) або її сіль і лікарський засіб (II) виготовлені як два окремих препарата, може використовуватись такий же самий вміст. Представлений винахід може бути також у формі набору, що включає медикамент, який містить Сполуку (I) або її сіль, та медикамент, який містить лікарський засіб (II), які виготовляються окремо. Вид лікарської форми особливим чином не обмежується, і можуть бути зазначені таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям), порошок, гранула, капсула (включаючи м‘які капсули), рідини, лікарські засоби, що впорскують, супозиторії, препарати уповільненого вивільнення і т.п.. Перевага надається, наприклад, набору, що включає пероральну лікарську форму, що містить Сполуку (I), або її сіль (таблетку, порошок, гранулу, капсулу або рідину), пероральну лікарську форму, що містить лікарський засіб (II) (таблетку, порошок, гранулу, капсулу або рідину). Хоча доза медикамента або фармацевтичної композиції представленого винаходу змінюється в залежності від типу Сполуки (I) або її солі, віку, маси тіла пацієнта, симптомів захворювання, дозованої форми, способу введення, періоду дозування і т.п., вона, наприклад, загалом вводиться внутрішньовенно при від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг/кг/день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг/день, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг/день, особливо від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг/день, особливо від приблизно 1,5 до приблизно 30 мг/кг/день, для кожної Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), один раз на день або декількома частинами протягом дня на одного пацієнта (дорослого віку, масою тіла приблизно 60 кг). Зрозуміло, оскільки доза змінюється в залежності від різних станів, про що йшлося вище, іноді, є достатньою кількість менше, ніж визначена вище доза, і іноді може бути необхідним введення поза діапазоном застосування. Лікарський засіб (II) може використовуватись у будь-якій кількості, за умови, що побічні ефекти не створюють ніякої проблеми. Добова доза лікарського засобу (II) змінюється в залежності від рівня симптомів, віку, статі, маси тіла суб‘єкта, якому вводиться, відмінності у чутливості, стадії введення, інтервалів, властивостей, рецептури, виду фармацевтичної лікарської форми, виду активного інгредієнта і т.п., і особливим чином не обмежується. Доза лікарського засобу, як правило, становить, наприклад, від приблизно 0,001 до приблизно 2000 мг, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 500 мг, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг, на 1 кг маси тіла ссавця при пероральному введенні, кількість якої, як правило вводиться 1-4 частинами в день. Ефект винаходу Медикамент і фармацевтична композиція представленого винаходу проявляють часткову агоністичну дію відносно Д2 рецептора, антагоністичну дію відносно 5-HT2A рецептора та 12 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 проявляють інгібувальну дію відносно захоплення серотоніну (або інгібувальну дію відносно зворотного захоплення серотоніну). Агоніст часткової дії Д2 рецептора пригнічує дофамінергічну (дофамін; ДА) нейропередачу, коли вона є збільшеною, та прискорює ДАергічну нейропередачу, коли вона є пониженою, і таким чином має функцію стабілізувати ДА нейропередачу до нормального стану (дофаміновий системний стабілізатор). Згідно з цією функцією, значне клінічне покращення дії на ДА анормальну нейропередачу (підвищену і понижену), наприклад, покращення дії на позитивні і негативні симптоми, покращення дії на когнітивне порушення, покращення дії на депресивний симпотом і т. п. відбувається з меншою кількістю побічних ефектів, ніж при застосуванні D2 антагоніста (дивіться Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, pages 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi і Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, pages 579 - 583 (2004), і Harrізоn, T. S. і Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004). Дія антагоніста 5-HT2A рецептора знижує екстрапірамідальні побічні ефекти, проявляє надзвичайну клінічну дію, і є ефективною, наприклад, для покращення негативних симптомів, покращення когнітивного порушення, покращення депресивного симптому, покращення інсомнії і т.п. (дивіться Jun Ishigooka і Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 4, pages 1653-1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, pages 5-22 (1998), Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000, і Meltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003). Інгібувальна дія відносно захоплення серотоніну (або інгібувальна дія відносно зворотного захоплення серотоніну) є ефективною, наприклад, для покращення депресивного симптому (дивіться Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, pages 5-22 (1998)). Медикамент і фармацевтична композиція представленого винаходу є відмінними у всіх цих трьох діях, або надзвичайно відмінними у одній або двох з цих дій. Крім того, деякі медикаменти і фармацевтичні композиції представленого винаходу, на додаток до зазначених вище дій, проявляють антагоністичну дію відносно 1 рецептора. Антагоністична дія відносно 1 рецептора є ефективною для покращення позитивних симптомів при шизофренії (дивіться Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003). Таким чином, медикамент і фармацевтична композиція представленого винаходу мають широкий лікувальний спектр для і відмінний клінічний ефект на захворювання центральної нервової системи. Таким чином, медикамент і фармацевтична композиція представленого винаходу є надзвичайно ефективними для покращення різноманітних розладів центральної нервової системи, що включають шизофренію, стійку до лікування, рефрактерну до терапії або хронічну шизофренію, емоційне порушення, психотичний розлад, розлад настрою, біполярний розлад (наприклад, біполярний розлад типу I і біполярний розлад типу II), маніакальний синдром, депресію, ендогенну депресію, велику депресію, меланхолічну депресію і стійку до лікування депресію, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожний розлад (наприклад, гострий тривожний стан з реакцією паніки, панічний розлад, агорафобію, соціофобію, обсесивнокомпульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, гострий стресовий розлад, і т. д.), соматоформний розлад (наприклад, істерія, соматизований розлад, конверсійний розлад, больовий розлад, іпохондрія, і т. д.), симулятивний розлад, дисоціативний розлад, сексуальний розлад (наприклад, сексуальна дисфункція, розлад сексуального потягу, розлад сексуального збудження, еректильна дисфункція, і т. д.), розлад харчової поведінки (наприклад, нервова анорексія, нейрогенна булімія, і т. д.), розлад сну, розлад адаптації, розлад, обумовлений вживанням речовин (наприклад, алкогольна залежність, алкогольна інтоксикація і звикання до надмірного вживання лікарських засобів, стимуляторна інтоксикація, наркоманія, і т. д.), ангедонію (наприклад, ятрогенна ангедонія, ангедонія психогенної або ментальної етіології, ангедонія, пов‘язана з депресією, ангедонія, пов‘язана з шизофренією, і т. д.), делірій, когнітивне порушення, когнітивне порушення, пов‘язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, та іншими нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення, викликане хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та супутніми нейродегенеративними захворюваннями, когнітивне порушення у шизофренії, когнітивне порушення, викликане стійкою до лікування, рефрактерною до терапії або хронічною шизофренією, блювоту, хворобу руху, ожиріння, мігрень, біль, розумову відсталість, аутичний розлад (аутизм), розлад Туретта, тикозний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, кондуктивний розлад, синдром Дауна і т.п. 13 UA 113846 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ментальні розлади, такі як розлади настрою, що включають депресію і великий депресивний розлад, біполярний розлад, тривожний розлад, шизофренію і т.п. належать до групи надзвичайно гетерогенних захворювань. Хоча, головна причина їх виникнення до сих пір не вияснена, вважається, що їх викликають порушення у моноамінергічній системі центральної нервової системи рівнів серотоніну, норепінефрину, дофаміну і т.п., і порушення рівнів різноманітних гормонів і пептидів (Masaharu Kubota et al.: Japanese Journal of Clinical Psychiatry, vol. 29, pages 891-899 (2000)). Широкий лікувальний спектр може в результаті підсилити клінічну ефективність у групі гетерогенних захворювань, і може забезпечити безпеку і переносимість. Широкий лікувальний спектр може бути забезпечений шляхом комбінованого використання лікарських засобів, що мають дуже різні механізми дії. Таким чином, у представленому винаході, продемонстрована, наведена нижче ефективність може бути забезпечена шляхом комбінування Сполуки (I) або її солі і лікарського засобу (II), вибраного з стабілізатора настрою, інгібітора зворотного захоплення серотоніну, інгібітора зворотного захоплення норепінефрину, інгібітора зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, норадренергічного і специфічного серотонінергічного антидепресанта, анксиолітичного засобу і засобу проти синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), який проявляє механізм дії, відмінний від механізму дії Сполуки (I) або її солі, у порівнянні до окремого введення Сполуки (I) або її солі або лікарського засобу (II). (1) Є можливим пероральне введення і може бути знижена доза. (2) Може бути розширений лікувальний спектр і дія може також може поширюватись на пацієнтів з незадовільними результатами лікування, або пацієнтів, резистентних до лікування, для яких окремим введенням, доступного на сьогодні препарата, не вдається досягти результату. (3) Можна встановлювати коротшу тривалість лікування, а саме, стає можливою короткочасна терапія. (4) Може бути знижена ефективна доза, що веде до чудової переносимості і безпеки, та зменшеним побічним ефектам. (5) Може бути пролонгований лікувальний ефект. (6) Може бути одержаний синергічний ефект . (7) Лікарський засіб (II) для комбінування з Сполукою (I) або її сіллю може бути вибраний відповідно до симптомів (слабко виражених, сильно виражених, і т. д.) у пацієнтів. Крім того, медикамент і фармацевтична композиція представленого винаходу можуть зменшити коефіцієнт частоти проявлення екстрапірамідальних побічних ефектів і акатізії. Фармакологічний тест 1 Оцінка дії антидепресанта у тесті на примусове плавання мишей Тест примусового плавання є тестом на тваринній моделі, розробленим Порсолтом і іншими для оцінки антидепресивного ефекта лікарського засобу. Коли тварина (миша) поміщена до циліндричної прозорої ємності (діаметром приблизно 9 см, висотою 25 см), заповненої водою (температура води 23 - 25C), на глибину не більше ніж приблизно 10 см, вона деякий час знаходится у нерухомому стані. Коли миші попередньо вводили антидепресант, час знаходження її у нерухомому стані скорочувався. Скорочений час нерухомого стану використовують як показник дії антидепресанта, що оцінюється. Ця методика тесту широко використовується як експериментальна модель на тварині, відображаючи клінічний антидепресивний ефект. В цьому тесті, порівнювали дію комбінованого застосування 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону (Сполуки (I)) і 9 видів антидепресантів (інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, або інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину) на тривалість стану нерухомості. Як тварину, використовували самців мишей лінії ddY (віком 5 - 6 тижнів). Різні антидепресанти і Сполуку (I) або кожний носій вводили мишам перед початком тесту, мишей поміщали до циліндричної прозорої ємності з водою, і час нерухомого стану протягом від 2 хв. до 4 хв. після початку плавання вимірювали, використовуючи прилад для аналізу поведінки з інфрачервоним давачем (SCANET; Melquest Co., Ltd.). Сполуку (I) розчиняли у 1% суміші молочна кислота-фізіологічний сольовий розчин, а різні антидепресанти суспендували або розчиняли у 5% суміші аравійська камедь-дистильована вода і використовували. Різні антидепресанти (флуоксетин (75 мг/кг), есциталопрам (60 мг/кг), пароксетин (10 мг/кг), сертралін (15 мг/кг), венлафаксин (15 мг/кг), мілнаципран (30 мг/кг), флувоксамін (75 мг/кг)) вводили пероральним шляхом за 60 хв. до початку тесту, дулоксетин (20 мг/кг) і десвенлафаксин (20 мг/кг) вводили пероральним шляхом за 30 хв. до початку тесту, і 14 UA 113846 C2 Сполуку (I) (0,001 або 0,003 мг/кг) вводили внутрішньочеревинним шляхом за 15 хв. до початку тесту. Результати наведені у Таблицях 1-1 і 1-2. Таблиця 1-1 доза Сполука (I) (мг/кг) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) лікарський засіб (II) 0 носій 2 0,003 носій 2 0 флуоксетин 0,003 флуоксетин 0 носій 2 0,003 носій 2 0 есциталопрам 0,003 есциталопрам 0 носій 2 0,003 носій 2 0 пароксетин 0,003 пароксетин 0 носій 2 0,003 носій 2 0 сертралін 0,003 сертралін 0 носій 2 0,001 носій 2 0 венлафаксин 0,001 венлафаксин 0 носій 2 0,003 носій 2 0 мілнаципран 0,003 мілнаципран доза кількість (мг/кг) 0 0 75 75 0 0 60 60 0 0 10 10 0 0 15 15 0 0 15 15 0 0 30 30 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 7 7 7 7 10 10 10 10 10 10 10 10 час нерухомого стану (через 3-6 хв. після початку плавання, одиниця вим.: сек..) у порівнянні з (середній  контролем (%) стандартна похибка) 226,5±4,4 100 227,4±2,7 100 209,3±10,0 92 180,6±8,4 *** 80 232,2±2,8 100 223,1±4,3 96 221,5±7,7 95 208,7±8,6 * 90 223,0±3,9 100 220,7±6,0 98 217,3±4,7 98 189,5±13,7 * 87 222,6±5,8 100 194,7±7,4 87 203,6±6,3 91 172,2±7,7 *** 77 231,9±1,8 100 228,8±3,2 99 223,6±4,3 96 198,1±15,4 * 85 223,9±3,5 100 226,8±4,5 101 217,9±6,9 97 200,4±9,7 * 89 Таблиця 1-2 Сполука (I) доза (мг/кг) лікарський засіб доза (II) (мг/кг) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) носій 1 Сполука (I) 0 0,003 0 0,003 0 0,003 0 0,003 0 0,003 0 0,003 носій 2 носій 2 дулоксетин дулоксетин носій 2 носій 2 флувоксамін флувоксамін носій 2 носій 2 десвенлафаксин десвенлафаксин 0 0 20 20 0 0 75 75 0 0 20 20 кількість 7 7 7 7 10 10 10 10 8 8 8 8 час нерухомого стану (через 3-6 хв. після початку плавання, одиниця вим.: сек.) у порівнянні з (середній  контролем (%) стандартна похибка) 216,8±7,7 100 213,5±9,5 98 205,6±12,3 95 170,9±17,0 * 79 213,4±7,8 100 214.8±5.1 100 203,3±6,2 95 179,5±9,3 ** 84 227,8±1,7 100 218,3±8,4 96 215,7±5,9 95 181,9±10,5 *** 80 5 10 носій для Сполуки (I) (носій 1: 1% суміш молочна кислота-фізіологічний сольовий розчин) носій для кожного антидепресанта (носій 2: 5% суміш аравійська камедь-дистильована вода) *p