Порошковий лікарський засіб, що містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу

1. Капсула, яка містить інгаляційний порошок, що містить тіотропій 1’ і від 0,363 мас. % до 0,508 мас. % ксинафоат салметеролу 2, що має температур у плавлення, приблизно, 124 °С, у суміші з фізіологічно придатною допоміжною речовиною, де вказана капсула містить від 8 до 12 мг інгаляційного порошку. 2. Капсула за п. 1, у якій тіотропій 1’ присутній у сполученні з протиіоном, вибраним із групи, що 2 (19) 1 3 83813 4 ковпачком (11), і наскрізні отвори (13) для проходу повітря, призначені для регулювання аерогідродинамічного опору. 12. Застосування інгаляційного порошку, що містить тіотропій 1’ і ксинафоат салметеролу 2, що має температур у плавлення, приблизно, 124 °С, для одержання лікарського засобу для лікування респіраторних захворювань та патологічних станів. Даний винахід стосується порошкових препаратів для інгаляції, що містять сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, способу їх одержання, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) і астми. Тіотропійбромід відомий із [заявки EP 418716 A1] і має наступну хімічну стр уктуру: тоти та повинна зберігати стабільність при її тривалому зберіганні в різних навколишніх умовах. Обов'язкове дотримання цієї умови обумовлено необхідністю виключити застосування лікарських препаратів, у яких поряд із власне діючою речовиною присутні, наприклад, і продукти її розкладу. У подібному випадку вміст діючої речовини в попередньо розфасованому в капсули лікарському препараті може виявитися нижче зазначеного виробником. Важливе значення має далі рівномірний розподіл діючої речовини в лікарській композиції і насамперед при необхідності його введення в організм у низькому дозуванні. При необхідності використання суміші діючих речовин рівномірний їх розподіл у лікарській композиції набуває особливо важливого значення. Ще один аспект, який необхідно враховувати при одержанні діючих речовин, призначених для інгаляційного введення в організм у вигляді або в складі порошку, полягає в тому, що в ди хальні шляхи і легені при інгаляції здатні потрапляти тільки частинки певного розміру. Розмір таких частинок, здатних проникати в дихальні шляхи і легені (частка порошку яка інгалюється), знаходиться у субмікронному діапазоні. Тому для одержання діючих речовин з частинками відповідного розміру такі діючі речовини також необхідно піддавати подрібнюванню або розмелу (так називаній мікронізації). Оскільки незважаючи на наявність жорстких умов, що переважають у процесі подрібнювання лікарської діючої речовини, у ході цього процесу необхідно практично цілком виключити деструкцію діючої речовини, що супроводжує її розмел (відповідно мікронізацію), обов'язковою вимогою, якій повинна задовольняти діюча речовина, є її висока стабільність, що дозволяє їй зберігати свої властивості в процесі розмелу. Одержання гомогенної лікарської композиції з постійно відтворюваним заданим вмістом у ній діючої речовини можливо тільки при досить високій стабільності діючої речовини в процесі її розмелу. Ще одна проблема, з якою можна зіштовхн утися в процесі розмелу діючої речовини при одержанні необхідної лікарської композиції, пов'язана із підведенням енергії до кристалів, що супроводжує подібний процес, та з накладанням до їхньої поверхні механічного навантаження. Зазначені фактори за певних умов можуть приводити до поліморфних змін, до перетворення кристалічної структури в аморфну або до зміни кристалічних решіток. Оскільки для одержання лікарської композиції необхідної фармацевтичної якості необхідно забезпечити наявність у кристалів діючої речовини завжди однієї і тієї ж морфології, з урахуванням цього аспекту до стабільності і властивостей кристалічної діючої речовини також слід висува ти підвищені вимоги. Тіотропійбромід, так само як і інші солі тіотропію, є високоефективним антихолінергічним засобом, що має тривалу дію, який можна використовувати для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів і астми. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Бетаміметик салметерол також відомий з рівня техніки. Він використовується, наприклад, при терапії астми. В [WO 00/69468] описані лікарські комбінації з бетаміметиків, що мають тривалу дію, та антихолінергічних засобів, що мають тривалу дію, які виявляють синергетичний ефект при застосуванні обох цих лікарських компонентів. Однією з конкретно описаних у [WO 00/69468] лікарських комбінацій є комбінація з тіотропійброміду та ксинафоату салметеролу. Діючі речовини салметерол і тіотропій вводять в організм шляхом інгаляції. Для цієї мети можуть використовува тися відповідні інгаляційні порошки. Для одержання зазначених вище складів, що відповідають необхідним вимогам, які застосовуються для інгаляційного введення в організм лікарської діючої речовини, використовується технологія, що базується на різних параметрах, що у свою чергу пов'язані з властивостями самої лікарської діючої речовини. Як приклад таких параметрів можна назвати, але не обмежуючись тільки ними, збереження вихідною речовиною її активності під впливом різних навколишніх факторів, стабільність діючої речовини в процесі одержання фармацевтичної композиції, а також її стабільність у кінцевих композиціях лікарського засобу. Лікарська діюча речовина, яка використовується для одержання вищевказаних лікарських композицій, повинна мати максимально можливий ступінь чис 5 83813 Крім зазначених вище вимог, яким повинні відповідати діючі речовини, у цілому варто враховувати і той факт, що будь-яка зміна твердофазового стану лікарського засобу, що дозволяє поліпшити його фізичну і хімічну стабільність, дозволяє досягти істотних переваг перед формами, що мають меншу стабільність, того ж самого лікарського засобу. В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати лікарську композицію, що містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, у якій обоє вхідних у її склад діючі речовини задовольняли б вищевказаним умовам. Ще одна задача даного винаходу полягає насамперед у тому, щоб запропонувати лікарську композицію, яка містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, з максимально високою стабільністю в ній обох діючих речовин. Діючі речовини тіотропій і салметерол мають особливо високу активність. При застосуванні діючих речовин, що мають особливо високу активність, для досягнення необхідного терапевтичного ефекту разова доза препарату повинна містити діючу речовину лише в невеликій кількості. У подібних випадках для одержання інгаляційного порошку діючу речовину, що входить у його склад, необхідно розбавляти придатними для цієї мети допоміжними речовинами. Властивості інгаляційного порошку через високий вміст у ньому допоміжної речовини в значній мірі залежать від вибору відповідної допоміжної речовини. При виборі допоміжної речовини особливе значення мають розміри її частинок. При цьому чим дрібніше частинки допоміжної речовини, тим звичайно гіршою є рухливість порошку (плинність). Однак гарна рухливість порошку є, як очевидно, одним з основних факторів, що визначають високу точність дозування при розфасовуванні препарату і його дробленні на разові дози, наприклад, при виготовленні капсул з інгаляційними порошками (інгалеток) або при відмірюванні пацієнтом індивідуальної дози препарату до користування інгалятором для порошків, вміст якого розраховано на багаторазове введення. Крім цього розміри частинок допоміжної речовини впливають на ступінь спорожнювання вставлених в інгалятор капсул при його використанні. Крім того, розміри частинок допоміжної речовини, як було встановлено, істотно впливають і на частку, яка інгалюється, діючої речовини у порції інгаляційного порошку, що видається інгалятором. Під такою "що інгалюється", відповідно "здатною до інгаляції" часткою діючої речовини в інгаляційному порошку мається на увазі вміст у ньому тих частинок, що при інгаляції досить глибоко проникають разом із вдихуваним повітрям у розгалуження легенів. Для досягнення подібного ефекту розміри частинок порошку повинні становити від 1 до 10мкм, краще повинні бути менше 6мкм. Відповідно до цього в основу даного винаходу була покладена також задача одержати порошок, який містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, що при високій точності його дозування (що стосується кількості діючої речовини і порошкової суміші, яка розфасовується в кожну капсулу для інгаляції на підприємстві-виготовлювачі, а також 6 кількості діючої речовини, яка видається з кожної капсули при інгаляції і яка попадає в дихальні шляхи та легені) і при незначному розкиді параметрів між різними партіями продукції забезпечував би введення в організм діючої речовини з високою її часткою, що інгалюється. Ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, який містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу що забезпечувавби високий ступінь спорожнювання капсул, що його містять, незалежно від того, чи передбачається, наприклад, його вводити в організм пацієнта за допомогою інгалятора, описаного, наприклад, у [WO 94/28958], або застосовувати in vitro за допомогою імпактора або імпінгера. Оскільки головним чином солі тіотропію, але також ксинафоат салметеролу, вже у винятково низьких дозах виявляють високий терапевтичний ефект, інгаляційний порошок, який застосовується з високою точністю дозування та містить обидві зазначені діючі речовини, повинен відповідати й іншим вимогам. Через низьку необхідну для досягнення необхідного терапевтичного ефекту концентрацію діючих речовин в інгаляційному порошку, важливо забезпечити високий ступінь однорідності порошкової суміші та зменшити до мінімуму коливання умов диспергування від однієї партії капсул з порошком до іншої. При цьому й однорідність порошкової суміші, і мінімальний розкид параметрів дисперсності його частинок є вирішальними факторами, що забезпечують видачу частки діючих речовин, що інгалюється, у постійно високих кількостях з високим ступенем відтворюваності і тим самим з мінімально можливими коливаннями. Відповідно до цього ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, що містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, який відрізнявся б високим ступенем однорідності і рівномірністю дисперсних частинок, що його складають. Задача винаходу полягала також в одержанні інгаляційного порошку, що забезпечував би можливість введення в організм діючих речовин з винятково малими коливаннями їх частки, яка інгалюється. Ступінь спорожнювання ємності, яка містить порошок, (тобто ємності, з якої видається інгаляційний порошок, який містить діючу речовину, з метою його введення в організм шляхом інгаляції) відіграє важливу роль хоча і не винятково, але все-таки не в останню чергу при введенні в організм інгаляційних порошків з капсул, що їх містять. При виході порошкового препарату з ємності, що його містить, лише в невеликій через малий, відповідно низький ступінь її спорожнювання, кількості всередині ємності (наприклад, капсули) залишаються значні кількості інгаляційного порошку, що містить діючу речовину, що вже не може використовуватися пацієнтом у терапевтичних цілях. У результаті доводиться збільшувати доз ування діючої речовини в порошковій суміші для того, щоб кількість діючої речовини в одній порції інгаляційного порошку, що видається з ємності, що його містить, була достатньою для досягнення необхідного терапевтичного ефекту. 7 83813 З урахуванням цього ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, що містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу, власти вості якого забезпечували б можливість ефективного спорожнювання ємності, що його містить. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище задачі вдається вирішити за допомогою пропонованих у винаході порошкових препаратів для інгаляції (інгаляційних порошків), що містять сіль тіотропію 1 і ксинафоат салметеролу 2 і які більш докладно розглянуті нижче. Згідно з даним винаходом під солями тіотропію 1 маються на увазі солі, утворені фармакологічно активним катіоном - тіотропієм 1'. В описі даного винаходу в ти х випадках, коли мова конкретно йде про катіон тіотропію, для посилання на нього використовується позначення 1'. Пропоновані у винаході інгаляційні порошки містять тіотропій 1' і ксинафоат салметеролу 2, що має температуру плавлення приблизно 124°С, у суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною. Зазначену вище температуру плавлення визначали диференціальною сканувальною калориметрією (ДСК) за допомогою приладу Mettler DSC 820, використовуючи для обробки отриманих даних пакет програм STAR фірми Mettler. Дані отримували при швидкості нагрівання 10К/хв. У кращому варіанті в складі пропонованих у винаході інгаляційних порошків використовується ксинафоат салметеролу 2, на рентгенівській порошковій дифрактограмі якого є серед інших наступні характеристичні значення d: 21,5Å, 8,41Å, 5,14Å, 4,35Å, 4,01Å і 3,63Å. Докладна інформація, що стосується визначення цих характеристичних значень шляхом рентгенівської порошкової дифрактометрії, наведена в експериментальній частині даного опису. Рентгенівська порошкова дифрактограма ксинафоату салметеролу, застосування якого є кращим згідно з даним винаходом, приведена на Фіг.1. У найбільш кращому варіанті використовуваний у пропонованих у винаході інгаляційних порошках ксинафоат салметеролу 2 має густину після ущільнення не менше 0,134г/см 3, краще не менше 0,14г/см 3, найкраще не менше 0,145г/см 3. Густину порошкового матеріалу після ущільнення визначають при цьому відповідно до методу дослідів відповідно до Європейської фармакопеї 4 (2002): "удавана густина після осідання"/"густина осілого продукту" ("apparent density after settling"/"density of settled product"), що ідентична "густині сипучого матеріалу після ущільнення шляхом легкого постукування" ("tapped density") і яка вимірюється у грамах на мілілітр, відповідно визначають як "об'ємну густину сипучи х матеріалів за методом Kappa" ("Carr packed bulk density"), яка відповідно до стандарту ASTM (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Charakterizaion by Carr Indices), вимірюється в грамах на см 3. Густина після ущільнення є при цьому мірою об'єму, що займають тверді подрібнені матеріали після їх ущільнення за певних умов. 8 Ксинафоат салметеролу, що характеризується описаними вище параметрами, однаково придатний і для застосування як вихідний матеріал у процесі мікронізації, і для застосування у вигляді мікронізованого продукту з описаними вище фізичними властивостями в процесі одержання інгаляційного порошку. Одержаний після мікронізації продукт, так само як і ксинафоат салметеролу, що піддається мікронізації, характеризуються описаними вище параметрами. Вміст описаного вище ксинафоату салметеролу 2 у пропонованих у винаході інгаляційних порошках бажано повинен становити від 0,002 до 15%. Кращі відповідно до винаходу інгаляційні порошки, вміст у яких компонента 2 становить від 0,01 до 10%. Найбільш кращі інгаляційні порошки, у яких вміст компонента 2 становить від 0,05 до 5%, краще від 0,1 до 3%, найкраще від 0,125 до 2%, особливо краще від 0,25 до 2%. У наступному кращому варіанті пропоновані у винаході інгаляційні порошки містять тіотропій 1' у кількості від 0,001 до 5%. Відповідно до винаходу кращі інгаляційні порошки, які містять тіотропій 1' у кількості від 0,01 до 3%. Найбільш кращі інгаляційні порошки з вмістом тіотропію 1' у кількості від 0,02 до 2,5%, краще від 0,03 до 2,5%, особливо бажано від 0,04 до 2%. Під тіотропієм 1' мається на увазі вільний катіон амонію. Під позначенням 1, що використовується у даному описі мається на увазі тіотропій у сполученні з відповідної протиіоном. Таким протиіоном (аніоном) бажано є хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або паратолуолсульфонат. З числа цих аніонів кращий бромід. Відповідно до цього у винаході в кращому варіанті пропонуються інгаляційні порошки, які містять тіотропійбромід 1 у кількості від 0,0012 до 6%, краще від 0,012 до 3,6%. Особливий інтерес відповідно до винаходу являють інгаляційні порошки, які містять тіотропійбромід 1 у кількості приблизно від 0,024 до 3%, краще від 0,036 до 3%, найкраще приблизно від 0,048 до 2,4%. Тіотропійбромід, що бажано використовувати в пропонованих у винаході інгаляційних порошках, може містити молекули розчинника, який використовувався для його кристалізації. Для одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошків, що містять тіотропій бажано використовувати гідрати тіотропійброміду. Найкраще при цьому використовувати відомий з [WO 02/30928] кристалічний моногідрат тіотропійброміду. Цей кристалічний моногідрат тіотропійброміду відрізняється наявністю ендотермічного максимуму, що виявляється при його термічному аналізі шляхом ДСК при швидкості нагрівання 10К/хв, який припадає на температуру 230±5°С. Крім цього такий кристалічний моногідрат тіотропійброміду відрізняється наявністю в його 14-спектрі смуг, що відповідають хвильовим числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 і 720см-1. Подібний кристалічний моногідрат тіотропійброміду за даними рентгеноструктурного аналізу монокристалів має далі просту моноклінну комірку наступних розмірів: а=18,0774Å, b=11,9711Å, с=9,9321Å, b=102,691°, V=2096,96Å3. 9 83813 Відповідно до цього у винаході в кращому варіанті пропонуються інгаляційні порошки, які містять кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,00125 до 6,25%, краще від 0,0125 до 3,75%. Відповідно до винаходу особливий інтерес являють інгаляційні порошки з вмістом у них моногідрату тіотропійброміду приблизно від 0,025 до 3,125%, краще приблизно від 0,0375 до 3,125%, найкраще приблизно від 0,05 до 2,5%. Відповідно до даного винаходу приведені вище у відсотках дані у всіх випадках, якщо конкретно не зазначене інше, являють собою масові відсотки (мас.%). Звичайно при застосуванні пропонованих у винаході лікарських засобів, що містять комбінації діючих речовин 1 і 2, тіотропій 1' і ксинафоат салметеролу 2 спільно вводять в організм у дозуванні, що становить з розрахунку на один прийом від 5 до 5000мкг, краще від 10 до 2000мкг, більш краще від 15 до1000мкг, краще від 20 до 500мкг, відповідно до винаходу краще від 25 до 250мкг, більш краще від 30 до 125мкг, найкраще від 40 до 70мкг. Пропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 і 2 можуть містити тіотропій 1' і ксинафоат салметеролу 2', наприклад, у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в організм 4,5мкг компонента 1' і 25мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 30мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 35мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1'і 40мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 43,5мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 50мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 60мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 70мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 80мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 90мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1', і 100мкг компонента 2, 4,5мкг компонента 1' і 110мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 25мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 30мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 35мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 40мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 50мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 60мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 70мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 80мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 90мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 100мкг компонента 2, 10мкг компонента 1' і 110мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 25мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 30мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 35мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 40мкг компонента 2, 18мкг компонента Г і 50мкг компонента 2, 18мкг компонента Г і 60мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 70мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 80мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 90мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 100мкг компонента 2, 18мкг компонента 1' і 110мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 25мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 30мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 35мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 40мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 50мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 60мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 70мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 80мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 90мкг компонента 2, 36мкг 10 компонента 1' і 100мкг компонента 2, 36мкг компонента 1' і 110мкг компонента 2. Якщо як краща відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 і 2 використовується комбінація, у якій сіллю 1 є бромід, то зазначені вище як приклад кількості діючих речовин 1' і 2, що вводяться в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин 1 і 2 з розрахунку на один прийом: 5,4мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2, 5,4мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 i 100мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1, і 40мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2,43,3мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2. Якщо як краща відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 і 2 використовується комбінація, у якій сіллю 1 є кристалічний моногідрат тіотропійброміду, то зазначені вище як приклад кількості, що вводяться в організм за один прийом, діючих речовин 1 і 2 відповідають наступним кількостям моногідрату тіотропійброміду 1 і діючої речовини 2 з розрахунку на один прийом: 5,6мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 5,6мкгкомпонента 1 і 35мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1, і 60мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 5,6мкг компо 11 83813 нента 1 і 100мкг компонента 2, 5,6мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1, і 80мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2,22,5мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 50мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 70мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 25мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 30мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 35мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 40мкг компонента 2, 45мкг компонента 1, і 50мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 60мкг компонента 2, 45мкг компонента 1, і 70мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 80мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 90мкг компонента 2,45мкг компонента 1 і 100мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 і 110мкг компонента 2. Як приклад фізіологічно нешкідливих допоміжних речовин, що можуть використовуватися для одержання інгаляційних порошків, що застосовуються як пропоновані у винаході лікарські засоби, можна назвати моносахариди (наприклад, глюкозу або арабінозу), дисахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт) або солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію). Краще застосовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо бажано застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжна речовина лактози, найкраще у вигляді її моногідрату. Найкраще застосовувати допоміжні речовини із середнім розміром частинок від 10 до 50мкм. Під середнім розміром (або середньою крупністю) частинок при цьому в даному контексті мається на увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний розподіл яких за крупністю визначали за допомогою лазерного дифрактометра методом сухого диспергування. У найбільш кращих інгаляційних порошках використовують допоміжну речовину із середнім розміром частинок від 12 до 35мкм, особливо краще від 13 до 30мкм. Найкраще застосовувати далі ті допоміжні речовини, у яких 10% припадає на частку дрібної фракції частинок з розміром від 0,5 до 6мкм. Під дрібною фракцією, на частку якої припадає 10%, при цьому мається на увазі фракція, що становить 10% від усієї кількості частинок, об'ємний розподіл 12 яких за крупністю визначали за допомогою лазерного дифрактометра. Іншими словами, під дрібною фракцією, на частку якої припадає 10%, у контексті даного винаходу мається на увазі фракція частинок з розміром, що має не більше 10% частинок від усієї їх кількості (у перерахунку на їх об'ємний розподіл за крупністю). Найбільш кращі далі насамперед ті інгаляційні порошки, у яких розмір частинок допоміжної речовини в дрібній фракції, на частку якої припадає 10% від усієї кількості частинок допоміжної речовини, становить приблизно від 1 до 4мкм, краще приблизно від 1,5 до 3мкм. Відповідно до винаходу кращі далі ті інгаляційні порошки, у яких використовується допоміжна речовина з питомою поверхнею від 0,2 до 1,5м 2/г, краще від 0,3 до 1,0м 2/г. У пропонованих у винаході порошкових препаратах бажано використовува ти допоміжні речовини з високим ступенем кристалічності. Ступінь кристалічності можна оцінити на основі теплоти, що вивільняється при розчиненні допоміжної речовини, (ентальпії розчинення). У випадку моногідрату лактози, що є найбільш кращою для застосування в пропонованих у винаході інгаляційних порошках як допоміжна речовина, краще застосовувати лактозу з ентальпією розчинення не менше 45Дж/г, краще не менше 50Дж/г, найкраще не менше 52Дж/г. Одна з відмінних рис пропонованих у винаході інгаляційних порошків полягає, відповідно до покладеної в основу винаходу задачі, в можливості їх введення в організм зі стабільно високою точністю однократного дозування. При цьому коливання кількостей інгаляційного порошку, що вводиться, за один раз складають менше 8%, краще менше 6%, найкраще менше 4%, від номінальної кількості. За певних умов може виявитися доцільним використовувати замість зазначених вище допоміжних речовин їх суміші, що складаються з діючої речовини, представленої у вигляді частинок більшої крупності із середнім розміром від 17 до 50мкм, краще від 20 до 40мкм, найкраще від 25 до 35мкм, і допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої крупності із середнім розміром від 1 до 8мкм, краще від 2 до 7мкм, найкраще від 3 до 6мкм. Під середнім розміром, відповідно середньою крупністю частинок і в цьому випадку мається на увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний розподіл яких за крупністю визначали за допомогою лазерної дифракції за методом сухого диспергування. При застосуванні вищевказаних сумішей допоміжних речовин розмір частинок у дрібній фракції допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої крупності, на частку якої припадає 10% від усієї кількості частинок цієї допоміжної речовини, становить приблизно від 2 до 5мкм, краще приблизно від 3 до 4мкм, а розмір частинок у дрібній фракції допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої крупності, на частку якої припадає 10% від усієї кількості частинок цієї допоміжної речовини, становить приблизно від 0,5 до 1,5мкм. Кращі інгаляційні порошки, у яких на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок мен 13 83813 шої крупності, у складі всієї композиції припадає від 2 до 10%, краще від 3 до 7%, найкраще від 4 до 6%. Під сумішшю допоміжних речовин, що згадується в описі даного винаходу, у всі х випадках мається на увазі суміш, одержана змішуванням між собою заздалегідь точно визначених компонентів. Відповідно до цього під сумішшю, наприклад, допоміжних речовин, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої крупності, а інша - у вигляді частинок меншої крупності, маються на увазі тільки такі суміші, що одержують змішуванням допоміжної речовини, що є компонентом з частинками більшої крупності, з допоміжною речовиною, що є компонентом з частинками меншої крупності. Допоміжні речовини, представлені у вигляді частинок більшої і меншої крупності, можуть являти собою хімічно ідентичні або хімічно різні речовини з числа вже згадуваних вище як допоміжні речовини, при цьому кращі інгаляційні порошки, у яких допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок більшої крупності, і допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок меншої крупності, являє однакову хімічною сполукою. Так, наприклад, при використанні як допоміжна речовина моногідрату лактози його ж краще застосовувати й у випадку спеціально передбаченого додавання допоміжної речовини у вигляді фракції з зазначеним вище меншим середнім розміром частинок. Для одержання пропонованих у винаході лікарських засобів спочатку необхідно одержати ксинафоат салметеролу 2 у формі, що відповідає зазначеним вище для цього компонента 2 специфікаціям. Для цього відповідно до винаходу краще працювати в такий спосіб. Салметерол у вигляді відомої з рівня техніки вільної основи разом з 1гідрокси-2-нафтойною кислотою розчиняють у розчиннику, що являє собою суміш зі спирту і простого ефір у. На моль використовуваного салметеролу застосовують щонайменше 1моль, краще від 1 до 1,1моль, найкраще 1моль, 1-гідрокси-2нафтойної кислоти. Як спирт відповідно до винаходу можна використовувати спирти з коротким ланцюгом, краще етанол, н-пропанол або ізопропанол, найкраще етанол. Як простий ефір відповідно до винаходу найкраще використовувати діетиловий ефір, метилетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або третбутилметиловий ефір, найкращим з яких відповідно до винаходу є трет-бутилметиловий ефір. Спирт і простий ефір бажано використовува ти відповідно до винаходу в (об'ємному) співвідношенні між ними, що становить приблизно від 1:2 до 2:1, найкраще приблизно від 1:1,5 до 1,5:1. В особливо кращому варіанті зазначене співвідношення між спиртом і простим ефіром повинно становити 1:1. Загальна кількість використовуваного розчинника визначається, як очевидно, об'ємом реакційної суміші. На моль салметеролу, що використовується у вигляді вільної основи, розчинник краще застосовувати в кількості приблизно від 5 до 20л, найкраще приблизно від 7 до 15л. В особливо кращому варіанті на моль салметеролу, що використовується, застосовують приблизно від 9 до 12л розчинника, об'ємне співвідношення в якому 14 між обома компонентами, якими є спирт і простий ефір, може відповідати зазначеним вище значенням. Одержану суспензію після додавання всіх вищевказаних компонентів при перемішуванні нагрівають до температури, що дорівнює або є більшою 40°C, краще до температури, що дорівнює або є більшою 50°C, найкраще до температури біля 55-56°C. Нагрівання продовжують до утворення прозорого розчину. Цей розчин потім фільтрують і фільтр при необхідності промивають невеликою кількістю зазначеного вище розчинника (який використовують у кількості приблизно від 1 до 1,5л на моль застосовуваного салметеролу). Після цього одержаний фільтрат охолоджують до температури приблизно 30-40°C, краще приблизно 35-38°С, і перемішують при цій температурі до початку кристалізації ксинафоату салметеролу. На цьому етапі за певних умов може виявитися доцільним додавання до суспензії затравки - кристалів ксинафоату салметеролу. З початком кристалізації суспензію при перемішуванні охолоджують до ще більш низької температури, краще до температури приблизно від -10 до приблизно 10°C, найкраще до температури від приблизно 0 до приблизно 5°C. Кристалізація завершується через приблизно 20-60хв, після чого одержаний продукт відокремлюють фільтрацією через відповідний фільтр і при необхідності промивають спиртом і/або простим ефіром. Одержаний таким чином ксинафоат салметеролу відповідає зазначеним вище специфікаціям, якими відрізняються пропоновані у винаході Інгаляційні порошки. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є інгаляційні порошки, які поряд з тіотропієм 1' містять також ксинафоат салметеролу 2, який одержують описаним вище способом. Після відмірювання зважуванням необхідних порцій вихідних матеріалів з допоміжної речовини і діючої речовини з використанням відомих з рівня техніки методів приготовляють інгаляційний порошок. При цьому можна послатися, наприклад, на публікацію [WO 02/30390]. Відповідно до цього пропоновані у винаході інгаляційні порошки можна одержувати, наприклад, описаним нижче методом. У розглянути х нижче методах одержання інгаляційних порошків зазначені компоненти застосовують у масових кількостях, що відповідають кількостям, зазначеним вище при описі складів інгаляційних порошків. Спочатку у відповідний змішувач завантажують допоміжну речовину і сіль тіотропію 1. Середній розмір частинок діючої речовини 1, що використовується, становить від 0,5 до 10мкм, краще від 1 до 6мкм, найкраще від 2 до 5мкм. Діючу речовину 1 і допоміжну речовину краще подавати в змішувач через сито або ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш краще від 0,3 до 1мм, найкраще від 0,3 до 0,6мм. При цьому в змішувач краще спочатку завантажувати допоміжну речовину, а потім подавати в нього діючу речовину. При такій технології змішування обидва компоненти суміші краще подавати в змішувач окремими порціями. Найкраще подавати в змішувач обидва компоненти шляхом їх почергового, пошарового просівання. Допоміжну речовину і ді 15 83813 ючу речовину 1 можна змішувати між собою вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш краще, однак, починати змішування обох компонентів тільки після їх пошарового просівання. При використанні як допоміжна речовина суміші допоміжних речовин, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої крупності із середнім розміром від 17 до 50мкм найкраще від 20 до 35мкм, а інша - у вигляді частинок меншої крупності із середнім розміром від 1 до 8мкм, краще від 2 до 7мкм, найкраще від 3 до 6мкм, спочатку приготовляють подібну суміш обох допоміжних речовин, подаючи їх у змішувач шляхом їх почергового, пошарового просівання з наступним їх змішуванням. Після одержання описаної вище порошкової суміші, що містить діючу речовину 1, до неї аналогічним шляхом додають ксинафоат салметеролу 2. Середній розмір частинок діючої речовини 2 при цьому також становить від 0,5 до 10мкм, краще від 1 до 6мкм, найкраще від 2 до 5мкм. Діючу речовину 2 і порошкову суміш, що містить компоненти 1, краще подавати в змішувач через сито або ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш краще від 0,3 до 1мм, найкраще від 0,3 до 0,6мм. При цьому в змішувач краще спочатку завантажувати порошкову суміш, що містить компонент 1, а потім подавати в нього діючу речовину 2. При такій технології змішування обидва компоненти суміші краще подавати в змішувач окремими порціями. Найкраще подавати в змішувач обидва компоненти шляхом їх почергового, пошарового просівання. Порошкову суміш, що містить компонент 1 і діючу речовину 2 можна змішува ти між собою вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш краще, однак, починати змішування обох компонентів тільки після їх пошарового просівання. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонований у ньому інгаляційний порошок можна також одержувати, приготовляючи спочатку аналогічно розглянутій вище методиці порошкову суміш з допоміжної речовини і діючої речовини 2 і потім додаючи до неї відповідно до описаної вище методики компоненти 1. Згідно ще з одним варіантом здійснення винаходу пропонований у ньому інгаляційний порошок можна також одержувати, завантажуючи спочатку в змішувач першу порцію допоміжної речовини, потім подаючи в змішувач першу порцію діючої речовини 1 або першу порцію діючої речовини 2, після чого знову шляхом просівання в змішувач наступну порцію допоміжної речовини та на завершення додаючи першу порцію діючої речовини 2, відповідно першу порцію діючої речовини 1. Додавання в змішувач компонентів суміші, що приготовляється, якими є допоміжна речовина, діюча речовина 1 і діюча речовина 2, у такій послідовності повторюють потім до завантаження в змішувач всіх компонентів у необхідних кількостях. І в цьому випадку всі три компоненти найкраще подавати в змішувач шля хом їх почергового, пошарового просівання. Усі ці три компоненти можна змішува ти між собою вже в процесі їх подачі в змішувач. 16 Більш краще, однак, починати змішування трьох зазначених компонентів тільки після їх пошарового просівання. У тому випадку, коли використовувані при одержанні інгаляційного порошку описаним вище методом діючі речовини 1 та 2 не представлені відразу ж після їх хімічного одержання в кристалічній формі з частинками, розмір яких відповідає зазначеним вище значенням, їх можна піддавати розмелу (так називаної мікронізації) для доведення середнього розміру їх частинок до величини, що задовольняє вищевказаним параметрам. При застосуванні як діючу речовину 1 найбільш кращого відповідно до винаходу кристалічного моногідрату тіотропійброміду, що описаний у [WO 02/30928], для мікронізації такої кристалічної модифікації діючої речовини 1 найбільш доцільно використовува ти розглянутий нижче метод. Для проведення цього процесу можна використовувати традиційні млини. Мікронізацію краще при цьому проводити в умовах, що виключають доступ вологи, найкраще з використанням відповідного інертного газу, наприклад, азоту. Для застосування в зазначених вище цілях як особливо кращі зарекомендували себе пневматичні струминні млини, у яких подрібнювання матеріалу, що розмелюється, відбувається в результаті зіткнень його частинок між собою, а також у результаті їх удару об стінку помольної камери. Як робочий газ у подібного типу млинах відповідно до винаходу бажано використовувати азот. Ма теріал, що розмелюється, переміщається/транспортується робочим газом при особливих значеннях тиску (робочого тиску). Відповідно до даного винаходу такий робочий тиск звичайно встановлюють на значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 8бар, краще від приблизно 3 до приблизно 7бар, найкраще від приблизно 3,5 до приблизно 6,5бар. Матеріал, що розмелюється, подається в пневматичний струминний млин за допомогою транспортувального газу при особливих значеннях тиску (тиску подачі). Згідно з даним винаходом оптимальний тиск подачі становить від приблизно 2 до приблизно 8бар, краще від приблизно 3 до приблизно 7бар, найкраще від приблизно 3,5 до приблизно 6бар. Як транспортувальний газ також бажано використовувати інертний газ, як який також найкраще застосовувати азот. Матеріал, що розмелюється, (кристалічний моногідрат тіотропійброміду 1) можна при цьому подавати в млин зі швидкістю або витратою приблизно від 5 до 35г/хв, краще приблизно від 10 до 30г/хв. Як приклад, що не обмежує обсяг винаходу, пневматичного струминного млина, який можна використовувати в передбачених винаходом цілях, можна назвати 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим кільцем з отвором 0,8мм, фірми Sturtevant Inc., що розташована за адресою: 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. При використанні цього млина процес розмелу краще проводять при наступних параметрах: робочий тиск: приблизно 4,5-6,5бар, тиск подачі: приблизно 4,5-6,5бар, швидкість подачі матеріалу, що розмелюється: приблизно 17-21г/хв. 17 83813 Одержаний таким чином розмелений продукт після цього піддають подальшій переробці при зазначених нижче особливих умовах. З цією метою одержаний мікронізований продукт витримують в атмосфері водяної пари з температурою від 15 до 40°C, краще від 20 до 35°С, найкраще від 25 до 30°C, при відносній вологості, що дорівнює щонайменше 40%. Більш краще витримувати мікронізований продукт при відносній вологості, що дорівнює від 50 до 95%, більш краще від 60 до 90%, найкраще від 70 до 80%. Під відносною вологістю (BB) при цьому мається на увазі відношення пружності водяної пари (парціального тиску водяної пари) до пружності насиченої водяної пари при тій же температурі. Одержаний у результаті описаного вище процесу розмелу мікронізований продукт краще витримувати при зазначених вище умовах впродовж щонайменше 6год. Більш краще, однак, витримувати мікронізований продукт при описаних вище умовах впродовж періоду часу, що становить від приблизно 12 до приблизно 48год., більш краще від приблизно 18 до приблизно 36год., найкраще від приблизно 20 до приблизно 28год. Частинки одержуваного описаним вище методом пропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду 1 мають середній розмір у межах від 1,0 до 3,5мкм, краще від 1,1 до 3,3мкм, найкраще від 1,2 до 3,0мкм, при значенні Q(5,8) більше 60%, краще більше 70%, найкраще більше 80%. Показник Q(5,8) відповідає при цьому кількості частинок, розмір яких у перерахунку на об'ємний розподіл частинок за крупністю становить менше 5,8мкм. Розмір частинок згідно з даним винаходом визначали методом лазерної дифракції (дифракція Фраунгофера). Більш докладна інформація відносно методу визначення розмірів частинок наведена в наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині. Іншим характерним показником одержаного описаним вище методом мікронізованого тіотропію, застосування якого краще згідно з даним винаходом, є значення його питомої поверхні, що лежить у межах від 2 до 5м 2/г, краще від 2,5 до 4,5м 2/г, найкраще від 3,0 до 4,0м 2/г. Одним з найбільш кращих об'єктів даного винаходу є пропоновані в ньому інгаляційні порошки, які відрізняються тим, що вони містять як компонент 1. описаний вище мікронізований моногідрат тіотропійброміду. Для мікронізації використовуваного відповідно до винаходу ксинафоату салметеролу 2 найбільш доцільно використовувати розглянутий нижче метод. Для проведення цього процесу можна використовувати традиційні млини. Мікронізацію краще при цьому проводити в умовах, що виключають доступ вологи, найкраще з використанням відповідного інертного газу, наприклад, азоту. Для застосування в зазначених вище цілях як особливо кращі зарекомендували себе пневматичні струминні млини, у яких подрібнювання матеріалу, що розмелюється, відбувається в результаті зіткнень його частинок між собою, а також у результаті їх удару об стінку помольної камери. Як робочий газ у подібного типу млинах відповідно до винаходу бажано використовувати азот. Матеріал, що роз 18 мелюється, переміщається/транспортується робочим газом при особливих значеннях тиску (робочого тиску). Відповідно до даного винаходу такий робочий тиск звичайно встановлюють на значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 12бар, краще від приблизно 5 до приблизно 10бар, найкраще від приблизно 5 до приблизно 8,5бара. Матеріал, що розмелюється, подається в пневматичний струминний млин за допомогою транспортувального газу при особливих значеннях тиску (тиску подачі). Згідно з даним винаходом оптимальний тиск подачі становить від приблизно 2 до приблизно 12бар, краще від приблизно 5,5 до приблизно 10,5бар, найкраще від приблизно 5,5 до приблизно 9бар. Як транспортувальний газ також бажано використовувати інертний газ, як який також найкраще застосовувати азот. Матеріал, що розмелюється, (кристалічний ксинафоат салметеролу) можна при цьому подавати в млин зі швидкістю або витратою приблизно від 5 до 100г/хв, краще приблизно від 10 до 60г/хв. Відповідно до цього ще одним найбільш кращим об'єктом даного винаходу є пропоновані в ньому інгаляційні порошки, які відрізняються тим, що вони містять мікронізований ксинафоат салметеролу 2, одержаний шляхом мікронізації описаним вище методом. Даний винахід відноситься також до застосування пропонованих у ньому інгаляційних порошків для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування ХОЗЛ і/або астми. Пропоновані у винаході інгаляційні порошки можна вводити в організм, наприклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозуючої камери [наприклад, згідно US 4570630] або за допомогою інших пристроїв [наприклад, згідно DE 3625685 А]. Очевидно, що пропоновані у винаході інгаляційні порошки краще розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), що застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, у [WO 94/28958]. Для введення в організм пропонованих у винаході інгаляційних порошків з капсул, що їх містять, найкраще використовувати інгалятор, показаний на Фіг.2.Показаний на цьому кресленні інгалятор відрізняється наявністю корпуса 1 з двома віконцями 2, пластинчастої перегородки 3, у якій передбачені впускні отвори для повітря і яка обладнана сіткою 5, яка утримується в зібраному стані відповідним кріпильним елементом 4, з'єднаної з пластинчастою перегородкою 3 камери 6 для капсули з інгаляційним порошком, збоку якої (камери) передбачена натискна кнопка 9, обладнана двома шліфованими голками 7, і виконана рухомою проти зусилля пружини 8, мундштука 12, що виконаний відкидним з можливістю повороту навколо осі 10, що з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою 3 і ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для проходу повітря, що призначені для регулювання аерогідродинамічного опору. Даний винахід відноситься далі до застосування пропонованих у ньому інгаляційних порошків для одержання лікарського засобу, призначено 19 83813 го для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування ХОЗЛ і/або астми, який відрізняється тим, що використовують описаний вище і показаний на Фіг.2 інгалятор. При розфасовуванні пропонованих у винаході інгаляційних порошків у капсули найкраще використовувати капсули, матеріал яких вибирають із групи синтетичних полімерів, особливо краще з групи, що включає поліетилен, полікарбонат, складні поліефіри, поліпропілен і поліетилентерефталат. Найбільш кращим синтетичним полімером як матеріал для виготовлення капсул є поліетилен, полікарбонат або поліетилентерефталат. При виготовленні капсул з поліетилену, що є одним із кращих відповідно до винаходу матеріалів, краще застосовувати поліетилен із густиною від 900 до 1000кг/м 3, більш краще від 940 до 980кг/м 3, найкраще приблизно від 960 до 970кг/м 3 (поліетилен високої густині). Подібні полімерні матеріали відповідно до винаходу можна переробляти в капсули різними, відомими з рівня техніки методами. Кращим відповідно до винаходу методом переробки полімерів є лиття під тиском. При виготовленні капсул литтям під тиском відповідно до найбільш кращого варіанта не використовують антиадгезивні змащувальні речовини для витягування капсул з форми. Для подібного методу виготовлення капсул характерна добре відпрацьована на практиці технологія й особливо висока відтворюваність. Ще одним об'єктом даного винаходу є описані вище капсули, що містять пропонований у винаході інгаляційний порошок, описаний вище. Вміст інгаляційного порошку в таких капсула х може становити приблизно від 1 до 20мг, краще приблизно від 3 до 15мг, найкраще приблизно від 4 до 12мг. Кращі відповідно до винаходу капсули містять від 4 до 6мг інгаляційного порошку. Так само кращі відповідно до винаходу і капсули для інгаляції, що містять пропоновані у винаході порошкові препарати в кількості від 8 до 12мг, найкраще від 9 до 11мг. Даний винахід відноситься також до набору для інгаляції, що складається з однієї або декількох описаних вище капсул, що містять пропоновані у винаході інгаляційні порошки, і інгалятор, показаний на Фіг.2. Даний винахід відноситься далі до застосування описаних вище капсул, що містять пропоновані у винаході інгаляційні порошки, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шля хів, насамперед для лікування ХОЗЛ і/або астми. Заповнені пропонованими у винаході інгаляційними порошками капсули виготовляють відомими з рівня техніки методами шляхом розфасовування пропонованих у винаході інгаляційних порошків у порожні капсули. Нижче винахід більш докладний розглянуто на прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не обмежений розглянутими в цих прикладах конкретними варіантами його здійснення. Вихідні матеріали D Допоміжна речовина Ia 20 У приведених нижче прикладах 1-24 як допоміжну речовину використовують моногідрат лактози. Як такий можна використовувати, наприклад, продукт, що випускається фірмою Borculo Domo Ingredients, яка розташована за адресою: Borculo, NL, під торговельним найменуванням Lactochem Extra Fine Powder. Лактоза цього сорту задовольняє специфікаціям, що відповідають винаходу, відносно розміру її частинок і питомої поверхні. Крім цього така лактоза має зазначені вище, кращі відповідно до винаходу для лактози значення ентальпії розчинення. У розглянути х нижче прикладах використовували, наприклад, порошкову лактозу з наступними параметрами: а) середній розмір частинок: 17,9мкм, розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,3мкм, питома поверхня: 0,61м 2/г; б) середній розмір частинок: 18,5мкм, розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,2мкм, питома поверхня: 0,83м 2/г; в) середній розмір частинок: 21,6мкм, розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,5мкм, питома поверхня: 0,59м 2/г; г) середній розмір частинок: 16,0мкм, розмір частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%: 2,0мкм, питома поверхня: 0,79м 2/г. Іб У приведених нижче прикладах 25-36 як допоміжну речовину, представленої у вигляді частинок більшої крупності, використовують моногідрат лактози (200M). Як такий можна використовувати, наприклад, продукт, що випускається фірмою DMV International, яка розташована за адресою: 5460 Veghel, NL, під торговельним найменуванням Pharmatose 200M. Середній розмір частинок цієї лактози становить приблизно від 30 до 35мкм. Використовувана в прикладах лактоза 200М має, наприклад, середній розмір частинок, що дорівнює 31мкм, при розмірі частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%, 3,2мкм або ж має середній розмір частинок, що дорівнює 34мкм, при розмірі частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%, 3,5мкм. У приведених нижче прикладах 25-36 як допоміжну речовину, представленої у вигляді частинок меншої крупності, використовують моногідрат лактози із середнім розміром частинок, рівним 34мкм. Його можна одержувати традиційними методами (мікронізацією) з комерційно доступного моногідрату лактози, наприклад, з вищевказаної лактози 200М. Використовувана в прикладах мікронізована лактоза має, наприклад, середній розмір частинок, що дорівнює, 3,7мкм, при розмірі частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%, 1,1мкм або ж має середній розмір частинок, що дорівнює 3,2мкм, при розмірі частинок у дрібній фракції, на частку якої припадає 10%, 1,0мкм. II) Одержання пропонованого у винаході ксинафоату салметеролу 20г салметеролу у вигляді вільної основи і 9,1г 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти суспендують у 260мл абсолютного етанолу І 260мл третбутилметилового ефіру. Одержану суспензію нагрівають до 55-56°С і перемішують до утворення прозорого розчину. Цей розчин потім фільтрують і 21 83813 фільтр промивають 30мл абсолютного етанолу і 30мл трет-бутилметилового ефіру. Фільтрат о холоджують до 38°C і як затравку вводять декілька кристалів ксинафоату салметеролу. Розчин перемішують впродовж 1год. при 34-37°C, що супроводжується початком кристалізації. Потім суспензію охолоджують до 1-3°C і перемішують при цій температурі приблизно 30хв. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією через нутч-фільтр і промивають 20мл етанолу і 120мл трет-бутилметилового ефіру. Одержану тверду речовину сушать при 45°C в атмосфері азоту. Ви хід: 26г (89,5%) Одержаний таким шляхом кристалічний ксинафоат салметеролу має густин у після ущільнення рівну 0,27г/см 3. III) Мікронізація ксинафоату салметеролу Одержаний описаним вище методом ксинафоат салметеролу мікронізують у пневматичному струминному млині типу MC JETMILL 50 фірми Jetpharma, яка розташована за адресою: Via Sotto Bisio 42 а/с, 6828-Balerna, Schweiz. При використанні азоту як робочий газ розмел при цьому проводять, наприклад, при наступних параметрах: робочий тиск: 7,5бар, тиск подачі: 8,0бар, подача (кристалічного ксинафоату салметеролу), відповідно швидкість потоку: 40г/хв. Одержаний таким шляхом мікронізований ксинафоат салметеролу має густин у після ущільнення рівну 0,19г/см 3. IV) Мікронізація кристалічного моногідрату тіотропійброміду Одержаний згідно [WO 02/30928] кристалічний моногідрат тіотропійброміду мікронізують у пневматичному стр уминному млині, як який використовують 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим кільцем з отвором 0,8мм, фірми Sturtevant Inc., яка розташована за адресою: 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. При використанні азоту як робочий газ розмел при цьому проводять, наприклад, при наступних параметрах: робочий тиск: 5,5бара, тиск подачі: 5,5бара, подача (кристалічного моногідрату), відповідно швидкість потоку: 19г/хв. Одержаний розмелений матеріал потім розподіляють по листах шаром товщиною приблизно 1см і впродовж 24-24,5год. витримують в атмосфері з температурою 25-30°C і відносною вологістю 70-80%. Методи вимірювань І) Рентгеноструктурний аналіз ксинафоату салметеролу Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри Для одержання рентгенівської порошкової дифрактограми відповідно до винаходу використовували дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащений позиційно-чуттєвим детектором (детектором оптичного випромінювання) і мідним анодом як джерело рентгенівського випромінювання (Kaвипромінювання міді, l=1,5418Å, 40кВ, 40мА). Рентгенівська порошкова дифрактограма, отримана при рентгеноструктурному аналізі використовуваного в пропонованих у винаході порош 22 кових препаратах ксинафоату салметеролу, представлена на Фіг.1. Дані, отримані в результаті цього спектроскопічного аналізу, зведені в приведену нижче таблицю. Таблиця 1 Значення інтенсивності (нормовані) рентгенівських дифракційних максимумів (рефлексів) 2q [°] 4,10 8,27 10,51 10,86 11,71 12,68 12,98 13,54 13,81 14,19 14,69 15,59 17,23 17,73 18,69 19,47 20,40 21,24 22,14 23,24 23,77 24,50 25,93 26,23 27,34 28,26 28,70 29,80 31,21 33,08 35,76 d [Å] 21,5 10,7 8,41 8,14 7,55 6,98 6,82 6,54 6,41 6,23 6,03 5,68 5,14 5,00 4,74 4,56 4,35 4,18 4,01 3,82 3,74 3,63 3,43 3,40 3,26 3,16 3,11 3,00 2,86 2,71 2,51 I/I0 [%] 100 4 12 6 3 5 5 4 5 3 2 3 18 3 9 4 11 4 16 3 4 22 4 3 3 3 3 3 4 3 3 У приведеній вище таблиці величина "2q [°]" означає кут дифракції в градусах, а величина "d [Å]" означає міжплощинну відстань в кристалічних решітках в ангстремах. II) Визначення гранулометричного складу мікронізованого моногідрату тіотропійброміду Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленого виробника інструкцією з експлуатації. Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу HELOS, фірма SympaTec (визначення гранулометричного складу за дифракцією Фраунгофера) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром, фірма SympaTec Маса зразка: 200±150мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri, фірма SympaTec 23 83813 Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням до 100% Тривалість подачі зразка: 15-25с (при масі зразка 200мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірювань/час витримування: приблизно 15с (при масі зразка 200мг) Тривалість циклу: 20мс Пуск/останов при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3бар Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD (дифракція лазерного випромінювання високого розрізнення) Підготовка зразка/подача продукту Приблизно 200мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють таким чином, щоб забезпечити по можливості безперервну подачу зразка. Разом з тим для досягнення необхідного ступеня диспергування кількість продукту не повинна бути занадто великою. III) Визначення гранулометричного складу лактози Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкції з експлуатації. Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу HELOS, фірма SympaTec (визначення гранулометричного складу за дифракцією Фраунгофера) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром, фірма SympaTec Маса зразка: 200±100мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri, фірма SympaTec Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням до 100% Фокусна відстань: 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до 350мкм) Тривалість вимірювань/час витримки: приблизно 10с (при масі зразка 200мг) Тривалість циклу: 10мс Пуск/останов при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3бар Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD Підготовка зразків/подача продукту Приблизно 200мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок поміщають на віброжолоб. Відстань між віброжолобом і нутч-фільтром установлюють на 1,2-1,4мм. Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють по можли 24 вості безупинно до 100% до кінця процесу вимірювання. IV) Визначення питомої поверхні мікронізованого моногідрату тіотропійброміду (1-точковий БЕТ-метод) Принцип методу вимірювань Для визначення питомої поверхні зразок порошку витримують в атмосфері із суміші азоту з гелієм при різних значеннях тиску. У результаті охолодження зразка відбувається конденсація молекул азоту на поверхні частинок. Кількість азоту, що скондесувався, визначають по зміні теплопровідності суміші азоту з гелієм, а площу поверхні зразка розраховують на основі потрібної для конденсації азоту площі поверхні. На основі цього значення і зваженої кількості зразка розраховують його питому поверхню. Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри Вимірювальний прилад: Monosorb, фірма Quantachrome Нагрівач: Monotektor, фірма Quantachrome Аналітичний і сухий газ: азот (5,0)/гелій (4,6) у співвідношенні 70:30, фірма Messer Griesheim Адсорбат: азот, 30%-вий у гелії Холодоагент: рідкий азот Вимірювальна комірка: з капілярною трубкою, фірма W. Pabisch GmbH & Co. KG Калібрувальний шприц: 1000мкл, фірма Precision Sampling Corp. Аналітичні ваги: R 160 P, фірма Satorius Розрахунок питомої поверхні Виміряні значення виводяться на індикатор вимірювального приладу в [м 2] і звичайно перераховуються в [см 2/г] у перерахунку на наважку (масу сухої речовини) за наступною формулою Апит = ВЗ ´ 10000 mср дe Апит означає питому поверхню в [см 2/г], ВЗ означає виміряне значення в [м 2], m ср означає масу сухої речовини в [г], 10000 являє собою коефіцієнт перерахунку в [см 2/м 2]. V) Визначення теплоти розчинення (ентальпії розчинення) E;. лактози Ентальпію розчинення визначають за допомогою калориметра розчинення типу 2225 Precision Solution Calorimeter фірми Thermometric. Теплоту розчинення розраховують на основі зміни температури, що відбувається в результаті процесу розчинення, і на основі розрахованої ви ходячи з базової лінії зміни температури, обумовленої особливостями системи. До і після розкриття ампул виконують електричне калібрування за допомогою вбудованого нагрівального елемента опору точно відомої потужності. При цьому в систему впродовж строго заданого проміжку часу віддається визначена кількість тепла, і вимірюється стрибок температури. Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри 25 83813 Калориметр розчинення: 2225 Precision Solution Calorimeter, фірма Thermometric Реакційна комірка: 100мл Опір терморезистора: 30,0кОм (при 25°C) Швидкість обертання мішалки: 500об/хв Термостат: термостат із пристрою 2277 Thermal Activity Monitor ТАМ, фірма Thermometric Температура: 25±0,0001°C (впродовж 24год.) Аналітичні ампули: ампули з кінчиком, що відламується, об'ємом 1мл, фірма Thermometric Ущільнення: силіконові пробки і бджолиний віск, фірма Thermometric Наважка: від 40 до 50мг Розчинник: вода, хімічно чиста Об'єм розчинника: 100мл Температура лазні: 25°С Розрізнення за температурою: високе Початкова температура: корекція температури -40мK (±10мК) Інтерфейс: 2280-002 ТАМ accessory interface, 50Гц, фірма Thermometric Програмне забезпечення: SoICaI, версія 1.1, для операційної системи WINDOWS Обробка: автоматична обробка на вибір у меню пункту "CALCULATION/AN ALYSE EXPERIMENT" (динаміка базової лінії, калібрування після розкриття ампули) Електричне калібрування Електричне калібрування виконують у процесі вимірювання один раз до й один раз після розкриття ампули. Для обробки результатів вимірювань калібрування використовують після розкриття ампули. Кількість тепла: 2,5Дж Потужність, що витрачається на нагрівання: 500мВт Тривалість нагрівання: 10с Тривалість базових ліній: 5хв (до і після нагрівання) Одержання пропонованих у винаході порошкових препаратів Устаткування Для одержання інгаляційних порошків можна використовува ти, наприклад, зазначені нижче машини й апарати. Змішувач, відповідно змішувач для порошків: турбозмішувач об'ємом 2л, тип 2С, виробник: фірма Willy A. Bachofen AG, яка розташована за адресою: CH-4500, Basel. Ручне сито: розмір комірок 0,135мм. Розфасовувати інгаляційні порошки, що містять тіотропій, в порожні капсули для інгаляції можна вручн у або в автоматизованому режимі. При цьому можна використовувати наступне устаткування. Машина для заповнення капсул: MG2, тип G100, виробник: фірма MG2 S.r.l., яка розташована за адресою: 1-40065 Ріаn di Macina di Pianoro (BO), Italy. Приклад 1 Порошкова суміш Для одержання порошкової суміші використовують 295,43г допоміжної речовини, 0,61г мікронізованого моногідрату тіотропійброміду і 3,96 мікронізованого ксинафоату салметеролу. В 26 одержаному з цих кількостей допоміжної речовини і діючих речовин інгаляційному порошку масою 300г на частку діючої речовини 1' припадає 0,2%, а на частку діючої речовини 2-1,32%. У відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають приблизно 40-45г допоміжної речовини. Потім у змішувач по черзі пошарово просівають моногідрат тіотропійброміду 1. порціями приблизно по 90-110мг і допоміжну речовину порціями приблизно по 40-45г. Допоміжну речовину і діючу речовину 1 завантажують у змішувач 7-а, відповідно 6-а шарами. Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Одержану таким чином остаточну суміш ще двічі просівають через ручне сито і після кожного просівання перемішують (перемішування при 900 обертах). Потім у відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають приблизно 40-45г одержаної відповідно до описаної вище методики порошкової суміші, що містить діючу речовину 1. Після цього в змішувач по черзі пошарово просівають ксинафоат салметеролу 2 порціями приблизно по 650-670мг і порошкову суміш, що містить діючу речовину 1, порціями приблизно по 40-45г. Порошкову суміш, що містить діючу речовину 1, і діючу речовину 2 завантажують у змішувач 7-а, відповідно 6-а шарами. Просіяні в такий спосіб компонента інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Одержану таким чином остаточну суміш ще двічі просівають через ручне сито і після кожного просівання перемішують (перемішування при 900 обертах). Відповідно до описаної у прикладі 1 методики або аналогічно їй можна одержувати інгаляційні порошки, після розфасовування яких у відповідні полімерні капсули одержують, наприклад, розглянуті нижче капсули для інгаляції. Приклад 2 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,0726мг моногідрат лактози 5,4161мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 3 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози 5,3437мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 4 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози 5,3325мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 5 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,2180мг моногідрат лактози 10,7595мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 111,0мг Приклад 6 27 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 7 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 8 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 9 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 10 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 11 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 12 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього 83813 0,0056мг 0,0726мг 5,4218мг 100,0мг 105,5мг 0,0056мг 0,1090мг 5,3854мг 100,0мг 105,5 мг 0,0125мг 0,0363мг 9,9512мг 100,0мг 110,0мг 0,0125мг 0,0435мг 9,9440мг 100,0мг 110,0мг 0,0125мг 0,0508мг 9,9367мг 100,0мг 110,0мг 0,0225мг 0,0435мг 9,9340мг 100,0мг 110,0мг 0,0063мг 0,0435мг 9,9502мг 100,0мг 110,0мг Приклад 13 Порошкова суміш Для одержання порошкової суміші використовують 295,43г допоміжної речовини, 0,61г мікронізованого моногідрату тіотропійброміду і 3,96г мікронізованого ксинафоату салметеролу. В одержаному з цих кількостей допоміжної речовини і діючих речовин інгаляційному порошку масою 300г на частку діючої речовини 1' припадає 0,2%, а на частку діючої речовини 2 - 1,32%. У відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають приблизно 20-23г допоміжної речовини. Потім у змішувач по черзі пошарово просівають моногідрат тіотропійброміду 1. порціями приблизно по 90-110мг, допоміжну речовину порціями приблизно по 20-23г і ксинафоат салметеролу 2 порціями приблизно по 650-670мг. Цей процес повторюють 6 разів. У завершення в змішувач завантажують останню порцію допоміжної речовини в кількості приблизно 2023г. Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку (по 6 шарів діючих речовин 1 і 2, а також 13 шарів допоміжної речовини) потім пере 28 мішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Одержану таким чином остаточну суміш ще двічі просівають через ручне сито і після кожного просівання перемішують (перемішування при 900 обертах). Відповідно до описаної у прикладі 13 методики або аналогічно їй можна одержувати інгаляційні порошки, після розфасовування яких у відповідні полімерні капсули одержують, наприклад, розглянуті нижче капсули для інгаляції. Приклад 14 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,0726мг моногідрат лактози 5,4161мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 15 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози 5,3437мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 16 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози 5,3325мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 17 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,2180мг моногідрат лактози 10,7595мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 111,0мг Приклад 18 моногідрат тіотропійброміду 0,0056мг ксинафоат салметеролу 0,0726мг моногідрат лактози 5,4218мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 19 моногідрат тіотропійброміду 0,0056мг ксинафоат салметеролу 0,1090мг моногідрат лактози 5,3854мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 20 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0363мг моногідрат лактози 9,9512мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 110,0мг Приклад 21 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0435мг моногідрат лактози 9,9440мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 110,0мг Приклад 22 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0508мг моногідрат лактози 9,9367мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 110,0мг 29 Приклад 23 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього Приклад 24 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього 83813 0,0225мг 0,0435мг 9,9340мг 100,0мг 110,0мг 0,0063мг 0,0435мг 9,9502мг 100,0мг 110,0мг Приклад 25 Порошкова суміш Для одержання порошкової суміші використовують 295,43г допоміжної речовини, 0,61г мікронізованого моногідрату тіотропійброміду і 3,96 мікронізованого ксинафоату салметеролу. В одержаному з цих кількостей допоміжної речовини і діючих речовин інгаляційному порошку масою 300г на частку діючої речовини 1' припадає 0,2%, а на частку діючої речовини 2 - 1,32%. Як допоміжну речовину використовують суміш з 280,43г зазначеного вище в п. Іб моногідрату лактози і 15г зазначеного вище в п. Іб мікронізованого моногідрату лактози із середнім розміром частинок приблизно 3-4мкм. В одержаному з цих компонентів лікарському засобі на частку фракції допоміжної речовини з меншим середнім розміром частинок припадає 5%. У відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають приблизно 29-33г допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої крупності. Потім у змішувач пошарово просівають приблизно 1,5-2г допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої крупності. Цей процес повторюють 8 разів. На завершення в змішувач завантажують останню порцію допоміжної речовини, представлену у вигляді частинок більшої крупності, у кількості приблизно 20-23г. Просіяні в такий спосіб компоненти (9 шарів допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої крупності, і 8 шарів мікронізованої допоміжної речовини) потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Одержану в такий спосіб суміш допоміжних речовин використовують при приготуванні остаточної суміші відповідно до описаної у прикладі 13 методики. Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку (по 6 шарів діючих речовин 1 і 2, а також 13 шарів суміші допоміжних речовин) потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Одержану таким чином остаточну суміш ще двічі просівають через ручне сито і після кожного просівання перемішують (перемішування при 900 обертах). Відповідно до описаної у прикладі 25 методики або аналогічно їй можна одержувати інгаляційні порошки, після розфасовування яких у відповідні полімерні капсули одержують, наприклад, розглянуті нижче капсули для інгаляції. У приведених нижче прикладах позначення "моногідрат лактози (3-4мкм)" відповідає мікронізованій лактозі, а по 30 значення "моногідрат лактози" відповідає лактозі, представленої у вигляді частинок більшої крупності. Приклад 26 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,0726мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,2750мг моногідрат лактози 5,1411мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 27 моногідрат тіотропійброміду 0,0113мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,2750мг моногідрат лактози 5,0687мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 28 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,1450мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,2750мг моногідрат лактози 5,0575мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 29 моногідрат тіотропійброміду 0,0225мг ксинафоат салметеролу 0,2180мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,5500мг моногідрат лактози 10,2095мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 111,0мг Приклад 30 моногідрат тіотропійброміду 0,0056мг ксинафоат салметеролу 0,0726мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,2750мг моногідрат лактози 5,1468мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 31 моногідрат тіотропійброміду 0,0056мг ксинафоат салметеролу 0,1090мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,2750мг моногідрат лактози 5,1104мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 105,5мг Приклад 32 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0363мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,5000мг моногідрат лактози 9,4512мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 110,0мг Приклад 33 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0435мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,5000мг моногідрат лактози 9,4440мг поліетиленові капсули 100,0мг Усього 110,0мг Приклад 34 моногідрат тіотропійброміду 0,0125мг ксинафоат салметеролу 0,0508мг моногідрат лактози (3-4мкм) 0,5000мг моногідрат лактози 9,4367мг 31 поліетиленові капсули Усього Приклад 35 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози (3-4мкм) моногідрат лактози поліетиленові капсули Комп’ютерна в ерстка О.Гапоненко 83813 100,0мг 110,0мг 32 Усього Приклад 36 моногідрат тіотропійброміду ксинафоат салметеролу моногідрат лактози (3-4мкм) моногідрат лактози поліетиленові капсули Усього 0,0225мг 0,0435мг 0,5000мг 9,4340мг 100,0мг Підписне 110,0мг 0,0063мг 0,0435мг 0,5000мг 9,4502мг 100,0мг 110,0мг Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601