Композиція (варіанти) ценікривіроку і спосіб її одержання та застосування (варіанти)

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять ценікривірок або його сіль і необов'язково один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів, способів їх одержання та їх застосування при лікуванні захворювань або станів, зокрема вірусних захворювань, таких як інфекція, спричинена вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). UA 115807 C2 (12) UA 115807 C2 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки № 61/823766, поданої 15 травня 2013 року, під назвою "Композиції ценікривіроку і способи їх одержання та застосування", вміст якої включений до даного опису шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, способів їх одержання, та до їх застосування у лікуванні захворювань або станів, зокрема, вірусних захворювань, таких як інфекція, спричинена вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ценікривірок є загальною назвою (S, E)-8-(4-(2-бутоксиетокси)феніл)-1-(2метилпропіл)-N-(4(((1-пропіл-1Н-імідазол-5-іл)метил)сульфініл)феніл)-1,2,3,4тетрагідробензо[b]азоцин-5карбоксаміду, хімічна формула якого представлена на фіг. 1. Ценікривірок є слабко лужним і слабко розчинним у воді лікарським препаратом, який може бути ефективним проти вірусів, наприклад, ретровірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Однак клінічне застосування ценікривіроку може бути обмежене за рахунок проблем з біодоступністю і стабільністю, що властиві відомим композиціям ценікривіроку. Більше того, композиції ценікривіроку, що існують на даний час, не можуть містити добову дозу ценікривіроку в одній таблетці, і в результаті суб'єкт повинен приймати декілька таблеток, щоб одержати достатній терапевтичний ефект. Таким чином, існує потреба у нових композиціях і композиціях, що містять ценікривірок, а також способах одержання і застосування таких композицій і композицій. Даний винахід відноситься до таких потреб і забезпечує інші пов'язані переваги. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься, серед іншого, до фармацевтичних композицій, що містять ценікривірок як один активний агент і як один з декількох агентів, до способів їх одержання і до їх застосування при лікуванні захворювань або станів, зокрема, вірусних захворювань, таких як інфекція, спричинена вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). У деяких варіантах реалізації винаходу дані композиції знаходяться у твердих лікарських формах. У деяких варіантах реалізації винаходу дані композиції являють собою композиції для перорального введення. В одному варіанті реалізації винаходу забезпечується композиція, що містить ценікривірок або його сіль і фумарову кислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль являють собою ценікривіроку мезилат. У додаткових варіантах реалізації винаходу масове співвідношення ценікривіроку або його солі до фумарової кислоти становить від близько 7:10 до близько 10:7, наприклад, від близько 8:10 до близько 10:8, від близько 9:10 до близько 10:9 або від близько 95:100 до близько 100:95 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу фумарова кислота присутня в кількості від близько 15 % до близько 40 %, наприклад, від близько 20 % до близько 30 %, або близько 25 % від маси усієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль присутні в кількості від близько 15 % до близько 40 %, наприклад, від близько 20 % до близько 30 %, або близько 25 % від маси всієї композиції, в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція містить один або декілька фармацевтично неактивних інгредієнтів, таких як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, наприклад, наповнювачі, розпушувачі, змащувальні агенти і т.д. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція містить один або декілька наповнювачів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів вибрані з мікрокристалічної целюлози, двохосновного фосфату кальцію, целюлози, лактози, сахарози, маніту, сорбіту, крохмалю і карбонату кальцію. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів являють собою мікрокристалічну целюлозу. У конкретних варіантах реалізації винаходу масове співвідношення одного або декількох наповнювачів до ценікривіроку або його солі становить від близько 25:10 до близько 10:8, наприклад, від близько 20:10 до близько 10:10, або близько 15:10 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів присутні в кількості від близько 25 % до близько 55 %, наприклад, від 30 % до близько 50 %, або близько 40 % від маси всієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить один або декілька розпушувачів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів вибрані з поперечнозшитого полівінілпіролідону, натрієвої солі поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози і натрію крохмаль гліколяту. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів являють собою натрієву сіль поперечно-зшитої 1 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксиметилцелюлози (натрієву сіль кроскармалози). В конкретних варіантах реалізації винаходу масове співвідношення одного або декількох розпушувачів до ценікривіроку або його солі знаходиться в межах від близько 10:10 до близько 30:100, наприклад, від близько 25:100 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів присутні в кількості від близько 2 % до близько 10 %, наприклад, від 4 % до близько 8 %, або близько 6 % від маси всієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить один або декілька змащувальних агентів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів вибрані із стеарину, стеарату магнію і стеаринової кислоти. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів являють собою стеарат магнію. У конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів присутні в кількості від близько 0,25 % до близько 5 %, наприклад, від близько 0,75 % до близько 3 %, або близько 1,25 % від маси всієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить антиадгезивні агенти, наприклад, такі як тальк. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить одне або декілька засобів, що забезпечують оптимальну сипкість, наприклад, таких як діоксид кремнію. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція в основному є аналогічною композиціям, представленим у Табл. 3а і Табл. 3b. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція в основному є аналогічною композиціям, представленим у прикладі 2b в Табл. 3а. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-який з вищеописаних варіантів реалізації винаходу одержують за способом, що включає суху грануляцію. Наприклад, будьякий з вищеописаних варіантів реалізації винаходу може бути одержаний за способом, що включає суху грануляцію суміші ценікривіроку або його солі і фумарової кислоти. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій має вміст води не більше ніж 4 % мас., наприклад, не більше ніж 2 % мас. через 6 тижнів впливу умов з температурою близько 40 °C і відносною вологістю 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем у контейнері, такому як флакон в закритій конфігурації, наприклад, індукційно запаяний флакон. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій має загальний вміст домішок і рівень продуктів деградації не більше ніж близько 2,5 %, наприклад, не більше ніж 1,5 % через 12 тижнів впливу умов з температурою близько 40 °C і відносною вологістю 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем у контейнері, такому як флакон в закритій конфігурації, наприклад, індукційно запаяний флакон. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль в будь-якій з вищеописаних композицій демонструє середню абсолютну біодоступність після перорального введення, що по суті є аналогічною середній абсолютній біодоступності ценікривіроку або його солі в розчині після перорального введення. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль демонструє середню абсолютну біодоступність в межах від близько 10 % до близько 50 %, від близько 10 % до близько 30 %, від близько 10 % до близько 25 %, від близько 15 % до близько 20 %, включаючи всі межі і субмежі між ними. В конкретному варіанті реалізації винаходу ценікривірок або його сіль демонструє середню абсолютну біодоступність від близько 15 % до близько 20 %, включаючи всі межі і субмежі між ними. В одному варіанті реалізації винаходу ценікривірок або його сіль демонструє середню абсолютну біодоступність, що дорівнює близько 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 % або 27 %, включаючи всі межі і субмежі між ними. В конкретному варіанті реалізації винаходу ценікривірок або його сіль демонструє середню абсолютну біодоступність близько 18 %. У конкретному варіанті реалізації винаходу вищезгадана біодоступність наведена для ценікривіроку або його солі в будь-якій з вищеописаних композицій у ссавця. У конкретному варіанті реалізації винаходу ссавець являє собою собаку, таку як гонча. В одному варіанті реалізації винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить близько 150 мг ценікривіроку або його солі, де композиція демонструє значення AUC0-last в стаціонарній фазі, що дорівнює від близько 7000 год.×нг/мл до близько 11000 год.×нг/мл, наприклад, від близько 7500 год.×нг/мл до близько 9500 год.×нг/мл, або від близько 8000 год.×нг/мл до близько 9000 год.×нг/мл, після введення композиції суб'єкту після прийому їжі. В одному варіанті реалізації винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить близько 150 мг ценікривіроку або його солі, де композиція демонструє значення Cmax у стаціонарній фазі, що дорівнює від близько 500 нг/мл до близько 750 нг/мл, наприклад, від близько 550 нг/мл до близько 700 нг/мл, після введення 2 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції суб'єкту після прийому їжі. В одному варіанті реалізації винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить близько 150 мг ценікривіроку або його солі, де композиція демонструє значення Cmin у стаціонарній фазі, рівне від близько 100 нг/мл до близько 230 нг/мл, наприклад, від близько 130 нг/мл до близько 200 нг/мл, після введення композиції суб'єкту після прийому їжі. У ще одному варіанті реалізації винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить близько 200 мг ценікривіроку або його солі, де композиція демонструє значення AUC0-last, що дорівнює від близько 13200 год.×нг/мл до близько 14200 год.×нг/мл, і значення Cmax, що дорівнює від близько 550 нг/мл до близько 700 нг/мл після введення одноразової дози композиції суб'єкту натщесерце. "Стан натщесерце" або "натщесерце" включає стан у суб'єкта, наприклад, людини, яка не споживала будь-якої їжі протягом ночі, наприклад, у суб'єкта, який встав після сну, але ще не їв, або перед сном у нього шлунок був порожнім. Крім того, суб'єкт, зокрема, людина в стані натщесерце може являти собою суб'єкта, який не споживав будь-якої їжі іншої, ніж вода, щонайменше, протягом 6 годин, зокрема, щонайменше 8 годин, зокрема, переважно, щонайменше 10 годин і зокрема, переважно, щонайменше 12 годин. "Стан після прийому їжі" або "стан не натщесерце" відноситься до стану у суб'єкта, наприклад, людини, яка приймала один або декілька видів стандартної їжі, їжі з високим вмістом жиру, висококалорійної їжі, їжі з рису, низькокалорійної їжі, їжі з низьким вмістом жиру, їжі з низьким вмістом вуглеводів, і з напоєм або питним продуктом, таким як кава, чай, вода, фруктовий сік, содова, або без нього і т.п. Прийом їжі може слідувати, щонайменше, через 6, 8 або 10 годин голодування, наприклад, через 10, 11 або 12 годин після голодування, однак це не обов'язково, якщо не вказано інакше. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій демонструє значення AUC0-last ценікривіроку, яке становить близько 175 % або вище, наприклад, 200 % або вище, або близько 225 % або вище, або близько 250 % або вище від AUC0-last ценікривіроку, яке демонструє стандартна тверда композиція після перорального введення. У інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій демонструє значення Cmax ценікривіроку, яке є щонайменше на 40 % вищим, наприклад, на 50 % вищим або щонайменше на 55 % вищим, ніж Cmax ценікривіроку, яке демонструє стандартна тверда композиція після перорального введення. Під стандартною твердою композицією мається на увазі тверда композиція, що містить ценікривірок або його сіль і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, але без кислого солюбілізатора і агента для корекції рН композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій додатково містить один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів являє собою один або декілька антиретровірусних препаратів, вибраних з антагоністів CCR5, інгібіторів входження вірусів у клітини, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів протеази, інгібіторів інтегрази та інгібіторів дозрівання. В інших додаткових більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів вибрані з маравіроку, ламівудину, ефавірензу, ралтегравіру, вівекону, бевіримату, альфа-інтерферону, зидовудину, абакавіру, лопінавіру, ритонавіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, проліків тенофовіру, емтрицитабіну, елвітегравіру, кобіцистату, дарунавіру, атазанавіру, рилпівірину і долутегравіру. В інших додаткових більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів включають один або декілька імуносупресивних агентів. В інших додаткових більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів вибрані з групи, що складається з циклоспорину, такролімусу, преднізолону, гідрокортизону, сиролімусу, еверолімусу, азатіоприну, мікофенолової кислоти, метотрексату, базиліксимабу, даклізумабу, ритуксимабу, антитимоцитарного глобуліну і антилімфоцитарного глобуліну. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів являють собою один або декілька з такролімусу або метотрексату. В одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до композиції, що містить ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і ламівудин (3ТС). У деяких варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль являє собою ценікривіроку мезилат. У додаткових варіантах реалізації винаходу масове співвідношення ценікривіроку або його солі до ламівудину становить від близько 1:15 до близько 1:1, наприклад, від близько 1:12 до близько 2:3; близько 3 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1:12; близько 1:4 або близько 1:2 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу ламівудин присутній в кількості від близько 25 % до близько 65 %, наприклад, від близько 30 % до близько 60 %, близько 31,6 %; близько 33,3 %; близько 37,5 %; близько 40,0 %; близько 46,2 % або близько 60 % від маси всієї композиції. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 15,8 % ценікривіроку або його солі і близько 31,6 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 16,7 % ценікривіроку або його солі і близько 33,3 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 18,8 % ценікривіроку або його солі і близько 37,5 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 20 % ценікривіроку або його солі і близько 40,0 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 11,5 % ценікривіроку або його солі і близько 46,2 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 5 % ценікривіроку або його солі і близько 60 % ламівудину від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вищеописані композиції, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, можуть додатково містити один або декілька фармацевтично неактивних інгредієнтів, таких як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, наприклад, наповнювачі, розпушувачі, змащувальні агенти і т.д. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вищеописані композиції, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, можуть додатково містити один або декілька наповнювачів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів вибрані з мікрокристалічної целюлози, двохосновного фосфату кальцію, целюлози, лактози, сахарози, маніту, сорбіту, крохмалю і карбонату кальцію. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів являють собою мікрокристалічну целюлозу. У конкретних варіантах реалізації винаходу масове співвідношення одного або декількох наповнювачів до ценікривіроку або його солі становить від близько 5:1 до близько 1:5, наприклад, від близько 1:4 до близько 1:5, або від близько 2:3 до близько 1:2, або від близько 2:1 до близько 4:3, або від близько 5:1 до близько 5:2 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів присутні в кількості від близько 5 % до близько 30 %, наприклад, близько 5,8 %; близько 6,6 %; близько 12, %; близько 20,5 %; близько 22,2 %; близько 23,4 % або близько 24,8 % від маси всієї композиції. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 15,8 % ценікривіроку або його солі, близько 31,6 % ламівудину і 24,8 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 16,7 % ценікривіроку або його солі, близько 33,3 % ламівудину і 23,4 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 18,8 % ценікривіроку або його солі, близько 37,5 % ламівудину і 12,0 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 20 % ценікривіроку або його солі, близько 40,0 % ламівудину і 5,8 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 20 % ценікривіроку або його солі, близько 40,0 % ламівудину і 6,6 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 11,5 % ценікривіроку або його солі, близько 46,2 % ламівудину і 20,5 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. У ще одному варіанті реалізації винаходу композиція містить близько 5 % ценікривіроку або його солі, близько 60 % ламівудину і 22,2 % одного або декількох наповнювачів від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вищеописані композиції, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, можуть додатково містити один або декілька розпушувачів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів вибрані з поперечно-зшитого полівінілпіролідону, натрієвої солі поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози і натрію крохмаль гліколяту. Наприклад, у деяких варіантах реалізації 4 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу один або декілька розпушувачів являють собою натрієву сіль поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози. У конкретних варіантах реалізації винаходу масове співвідношення одного або декількох розпушувачів до ценікривіроку або його солі становить від близько 1:4 до близько 3:2, наприклад, близько 1:3; близько 2:5; близько 1:2 або близько 1:1 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів присутні в кількості від близько 3 % до близько 9 % від маси всієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вищеописані композиції, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, можуть додатково містити один або декілька змащувальних агентів. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів вибрані із стеарину, стеарату магнію і стеаринової кислоти. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів являють собою стеарат магнію. У конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів присутні в кількості від близько 0,5 % до близько 4 %, наприклад, від близько 0,75 % до близько 3 % від маси всієї композиції. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить один або декілька антиадгезивних агентів, таких як, наприклад, тальк. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить один або декілька засобів, що забезпечують оптимальну сипкість, наприклад, таких як діоксид кремнію. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вищеописані композиції, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, по суті є аналогічними прикладам, описаним в Табл.18, 19, 20, 21, 22, 23 і 24. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, має вміст води не більше ніж 4 мас. %, наприклад, не більше ніж 2 мас. % через 4 тижні впливу умов з температурою близько 40 °C і відносною вологістю 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, має загальний вміст домішок і рівень продуктів деградації не більше ніж близько 4 %, наприклад, не більше ніж 2 % через 9 тижнів впливу умов з температурою близько 40 °C і відносною вологістю 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту і 3ТС, може додатково містити ефавіренз. У додаткових варіантах реалізації винаходу масове співвідношення ценікривіроку або його солі, ламівудину й ефавірензу становить близько 1:2:4 в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій містить близько 10,3 % ценікривіроку або його солі, близько 18,2 % ламівудину і близько 36,4 % ефавірензу від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій містить близько 9,5 % ценікривіроку або його солі, близько 19,1 % ламівудину і близько 38,1 % ефавірензу від маси всієї композиції і в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій є по суті аналогічною прикладам, представленим у Табл. 28 або 29. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій має вміст води не більше ніж близько 4,0 % мас., наприклад, не більше ніж близько 2,0 % мас. близько через 4 тижні впливу умов з температурою близько 40 °CC і відносною вологістю близько 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем у контейнері, такому як флакон у закритій конфігурації, наприклад, індукційно запаяний флакон. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій має загальний вміст домішок і рівень продуктів деградації не більше ніж близько 4,0 %, наприклад, не більше ніж близько 2,0 % через 9 тижнів впливу умов з температурою близько 40 °C і відносною вологістю 75 % при упаковці з вологопоглиначем у контейнері, такому як флакон у закритій конфігурації, наприклад, індукційно запаяний флакон. В одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять будь-яку з вищеописаних композицій. В одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, ламівудин (3ТС) і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ценікривірок або його сіль, ефавіренз (EFV) і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до фармацевтичних препаратів, що містять ценікривірок або його сіль, 3ТС, EFV і одну або 5 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У будь-якому з вищенаведених варіантів реалізації винаходу ценікривірок або його сіль являє собою ценікривіроку мезилат. У одному варіанті реалізації фармацевтичної композиції за винаходом композиції знаходяться у вигляді грануляту. У додаткових варіантах реалізації винаходу ценікривірок або його сіль знаходяться у фармацевтичній композиції у вигляді грануляту. У деяких варіантах реалізації винаходу гранулят може містити кислий солюбілізатор, такий як фумарова кислота. Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу ценікривірок або його сіль і фумарова кислота змішані з придатними допоміжними речовинами і гранульовані з одержанням гранул, що містять ценікривірок або його сіль. Гранули, що містять ценікривірок або його сіль і фумарову кислоту, можуть бути об'єднані з додатковими допоміжними речовинами з одержанням композицій за винаходом. Компоненти, що знаходяться в гранулах ценікривіроку, відносяться до "внутрішньогранулярних" компонентів, тоді як компоненти поза гранулами відносяться до "позагранулярних" компонентів. У одному варіанті реалізації винаходу "внутрішньогранулярні" компоненти містять ценікривірок або його сіль і фумарову кислоту; і "позагранулярні" компоненти містять один або декілька фармацевтично активних агентів, таких як 3ТС та/або EFV. У інших варіантах реалізації винаходу "внутрішньогранулярні" компоненти містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту, і один або декілька фармацевтично активних агентів, таких як 3ТС та/або EFV, і "позагранулярні" компоненти містять один або декілька фармацевтично активних агентів окрім ценікривіроку або його солі, таких як 3ТС та/або EFV. У інших варіантах реалізації винаходу "внутрішньогранулярні" компоненти містять ценікривірок або його сіль, фумарову кислоту, і один або декілька фармацевтично активних агентів, таких як 3ТС та/або EFV; і "позагранулярні" компоненти не містять будь-якого фармацевтично активного агента. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить композицію за одним з вищезгаданих варіантів реалізації винаходу. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція композиції знаходиться в капсулі. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція композиції знаходиться у саше. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція композиції являє собою таблетку або компонент таблетки. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція композиції знаходиться в одному або декількох шарах багатошарової таблетки. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу композиція композиції знаходиться в одношаровій таблетці. У одному варіанті реалізації винаходу багатошарової таблетки композиція знаходиться у двохшаровій таблетці, що містить одне ядро і шар іззовні одного ядра. В одному варіанті реалізації двохшарової таблетки за винаходом ценікривірок або його сіль і фумарова кислота знаходяться в ядрі; і ламівудин присутній у шарі іззовні одного ядра. У ще одному варіанті реалізації двохшарової таблетки за винаходом ценікривірок або його сіль, фумарова кислота і ламівудин знаходяться у ядрі; і ефавіренз знаходиться у шарі іззовні одного ядра. У додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з композицій у вищеописаних фармацевтичних композиціях є по суті аналогічною прикладам, представленим у Табл. 3а, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 або 29. У додаткових варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція знаходиться в лікарській формі для перорального введення, такій як таблетка, що містить композицію, по суті аналогічну представленим у Табл. 3а, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 або 29. У додаткових варіантах реалізації винаходу будь-яка з вищеописаних композицій, будь-яка з вищеописаних фармацевтичних композицій або будь-яка з вищеописаних таблеток являє собою вкритий субстрат. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до способів одержання будьякого з вищезгаданих варіантів реалізації винаходу. У додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб включає змішування ценікривіроку або його солі і фумарової кислоти з одержанням суміші і суху грануляцію суміші. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає змішування одного або декількох наповнювачів з ценікривіроком або його сіллю і фумаровою кислотою з одержанням суміші. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів вибрані з мікрокристалічної целюлози, двохосновного фосфату кальцію, целюлози, лактози, сахарози, маніту, сорбіту, крохмалю і карбонату кальцію. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька наповнювачів являють собою мікрокристалічну целюлозу. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає змішування одного або декількох розпушувачів з ценікривіроком або його сіллю і фумаровою кислотою з одержанням суміші. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів вибрані з поперечно-зшитого полівінілпіролідону, 6 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 натрієвої солі поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози і натрію крохмалю гліколяту. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька розпушувачів являють собою натрієву сіль поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає змішування одного або декількох змащувальних агентів з ценікривіроком або його сіллю і фумаровою кислотою з одержанням суміші. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів вибрані із стеарину, стеарату магнію істеаринової кислоти. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу один або декілька змащувальних агентів являють собою стеарат магнію. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає пресування сухої гранульованої суміші в таблетку. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб включає наповнення капсули сумішшю, що одержана сухою грануляцією. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає змішування сухої гранульованої суміші з однією або декількома позагранулярними речовинами. У більш конкретних варіантах реалізації винаходу одна або декілька позагранулярних речовин являють собою один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів. У інших більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька фармацевтично активних агентів являють собою один або декілька додаткових антиретровірусних препаратів. У інших більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових антиретровірусних препаратів вибрані з антагоністів CCR5, інгібіторів входження вірусів у клітини, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів протеази, інгібіторів інтегрази та інгібіторів дозрівання. В інших більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових антиретровірусних препаратів вибрані з маравіроку, ламівудину, ефавірензу, ралтегравіру, вівекону, бевіримату, альфа-інтерферону, зидовудину, абакавіру, лопінавіру, ритонавіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, проліків тенофовіру, емтрицитабіну, елвітегравіру, кобіцистату, дарунавіру, атазанавіру, рилпівірину і долутегравіру. В інших додаткових більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів включають один або декілька імуносупресивних агентів. В інших додаткових більш конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів вибрані з групи, що складається з циклоспорину, такролімусу, преднізолону, гідрокортизону, сиролімусу, еверолімусу, азатіоприну, мікофенолової кислоти, метотрексату, базиліксимабу, даклізумабу, ритуксимабу, антитимоцитарного глобуліну і антилімфоцитарного глобуліну. В інших конкретних варіантах реалізації винаходу один або декілька додаткових фармацевтично активних агентів являють собою один або декілька з такролімусу або метотрексату. У деяких варіантах реалізації винаходу частина додаткового фармацевтично активного агента може бути додана внутрішньогранулярно разом з ценікривіроком або його сіллю. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до способу введення ценікривіроку або його солі, що включає введення композиції, композиції, таблетки або композиції, одержаної за способом по одному з вищезгаданих варіантів реалізації винаходу. У ще одному варіанті реалізації винаходу винахід відноситься до способу лікування захворювання, розладу або стану, що включає введення терапевтично ефективної кількості композиції, композиції, таблетки або композиції, одержаної за будь-яким із вищезгаданих варіантів реалізації винаходу. У додаткових варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою вірусну інфекцію. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу вірусна інфекція являє собою ретровірусну інфекцію. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу захворювання, стан або розлад являє собою гепатит, інфекцію, спричинену вірусом імунодефіциту людини, або вірусну саркому. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, стан або розлад являє собою інфекцію, спричинену вірусом імунодефіциту людини. У додаткових варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою запалення. В інших додаткових варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою синдром трансплантат проти хазяїна, запалення при діабеті, запалення органів серцево-судинної системи або фіброз. Додаткові варіанти реалізації даного винаходу стануть очевидними для фахівців в даній галузі з подальшого опису і прикладів. Короткий опис фігур На фіг. 1 представлена хімічна формула ценікривіроку. На фіг. 2 представлений графік, на якому порівнюється абсолютна біодоступність у гончих собак ценікривіроку мезилату, сформульованого у вигляді розчину для перорального введення, із ценікривіроку мезилатом, приготованим вологою грануляцією і змішаним з різноманітними 7 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допоміжними речовинами, що є кислими солюбілізаторами. На фіг. 3 представлений графік, що ілюструє загальний вміст домішок і продуктів деградації у різних композиціях ценікривіроку, підданих "прискореному старінню" в умовах при 40 °C і відносній вологості 75 % при зберіганні в упаковці з вологопоглиначем в індукційно запаяному флаконі. На фіг. 4 проілюстрований профіль розчинення ценікривіроку із таблеток після зберігання в умовах при 40 °C і 75 % відносної вологості. На фіг. 5 проілюстрована ізотерма динамічної сорбції пари для різних композицій ценікривіроку. На фіг. 6 проілюстроване всмоктування ценікривіроку з різних композицій після трьох попередніх обробок на гончих собаках. На фіг. 7 і 8 проілюстрований відповідно профіль розчинення і профіль розпаду таблеток із прикладів 2а-2е. На фіг. 9 проілюстрована абсолютна біодоступність у гончих собак таблеток із прикладів 2а2е. На фіг. 10 проілюстрований профіль стискання подрібнених гранул із прикладів 14 і 15. На фіг. 11 проілюстрований профіль стискання подрібнених гранул із прикладу 14 при пресуванні з використанням різних роликових ущільнювачів. На фіг. 12 проілюстрований профіль стискання порошкових сумішей із прикладів 17, 19 і 20. На фіг. 13 представлені параметри розчинення таблеток із прикладу 28 через 4 тижні зберігання в умовах при 40 °С/75 % відносної вологості. На панелі А проілюстрований профіль розчинення 3ТС, на панелі В проілюстрований профіль розчинення CVC, і на панелі C проілюстрований профіль розчинення EFV. На фіг. 14 представлені параметри розчинення таблеток із прикладу 29 через 4 тижні зберігання в умовах при 40 °С/75 % відносної вологості. На панелі А проілюстрований профіль розчинення 3ТС, на панелі В проілюстрований профіль розчинення CVC, і на панелі C проілюстрований профіль розчинення EFV. Детальний опис суті винаходу За винятком того, коли це вказано, всі терміни мають їх звичайне значення, що використовується в даній галузі, і використовуються таким чином, як вони використовувалися б фахівцями в даній галузі на час розкриття. Очевидно, є зрозумілим, що по тексту даної заявки форми одними часто використовуються для зручності, однак дані форми однини включають множину, якщо спеціально не вказано інше, або контекст однозначно не вимагає тільки форми однини. Очевидно, зрозумілим є те, що всі публікації, патенти, книги, статті із журналів і т.п., на які здійснені посилання у даній заявці, включені до уваги в повному обсязі і для всіх цілей до ступеня, сумісного із даним розкриттям. Визначення "Ценікривірок" (також відомий як CVC) відноситься до хімічної сполуки, (S, E)-8-(4-(2бутоксиетокси)феніл)-1-(2-метилпропіл)-N-(4-(((1-пропіл-1Німідазол-5іл)метил)сульфініл)феніл)-1,2,3,4-тетрагідробензо[b]азоцин-5карбоксаміду, що також має хімічну назву 8-[4-(2-бутоксиетокси)феніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-N-[4-[(S)-[(1пропіл-1Н-імідазол-5іл)метил]сульфініл]феніл]-1-бензазоцин-5-карбоксамід. Крім того, ценікривірок має реєстраційний номер CAS 497223-25-3. У деяких варіантах реалізації винаходу CVC утворює кислотно-адитивні солі, такі як сіль метансульфонової кислоти. В одному варіанті реалізації винаходу дані композиції містять ценікривіроку мезилат. "По суті аналогічні" позначає композицію або композицію, яка великою мірою нагадує стандартну композицію або композицію за ідентичністю і кількостями композиції або композиції. "Близько" позначає наявність значення, що знаходиться достатньо близько до референтного значення, таким чином, щоб мати ідентичні або по суті ідентичні властивості з референтним значенням. Таким чином, в залежності від контексту, "близько" може означати, наприклад, ±5 %, ±4 %, ±3 %, ±2 %, ±1 % або ± менш ніж 1 %. Вираз "фармацевтично прийнятний" відноситься до речовини або способу, що можуть застосовуватися в медицині або фармації, включаючи ветеринарію, наприклад, при введенні суб'єкту. Терміни "сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль" включають кислотно- і основно-адитивні солі. "Кислотно-адитивна сіль" відноситься до таких солей, що зберігають біологічну ефективність або властивості вільних основ, які з біологічної або іншої точки зору є небажаними, і які утворюються з неорганічними або органічними кислотами. "Основно-адитивна сіль" відноситься до таких солей, що зберігають біологічну ефективність або властивості вільних кислот, які з біологічної або іншої точки зору є небажаними, і які утворюються в 8 UA 115807 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 результаті додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Вираз "фармацевтична композиція" відноситься до композиції сполуки за винаходом і середовища, звичайно прийнятого в даній галузі, для доставки біологічно активної сполуки ссавцям, наприклад, людям. Таке середовище включає всі фармацевтично прийнятні носії, розбавлювачі або допоміжні речовини. Фармацевтичні композиції, описані в даному описі, можуть знаходитися в різноманітних лікарських формах, таких як лікарські форми для прийому всередину, тверді лікарські форми або обидва види лікарських форм. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції за даним винаходом знаходяться у формі лікарських форм, таких як таблетки або капсули. Термін "лікування" включає ослаблення, пом'якшення і зниження випадків захворювання або стану, або симптомів захворювання або стану. Оскільки випадки багатьох захворювань або станів можна зменшити ще до прояву захворювання або стану, таке лікування також включає профілактику. "Введення" включає будь-який спосіб введення, такий як пероральний, підшкірний, сублінгвальний, трансмукозальний, парентеральний, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, букальний, сублінгвальний, місцевий, вагінальний, ректальний, внутрішньоочний, внутрішньовушний, назальний, інгаляційний і трансдермальний. Крім того, "введення" може включати призначення або заповнення рецепту на лікарську форму, що містить конкретну сполуку. Додатково, "введення" може включати забезпечення вказівок щодо здійснення виконання способу, який включає конкретну сполуку або лікарську форму, що містить сполуку. Вираз "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість активної сполуки, яка при введенні суб'єкту при лікуванні захворювання, розладу або іншого небажаного патологічного стану, є достатньою для того, щоб забезпечити позитивний ефект відносно захворювання, розладу або стану. Терапевтично ефективна кількість буде варіювати в залежності від хімічної природи і лікарської форми активної сполуки, захворювання або стану, і його тяжкості, та віку, маси тіла і інших пов'язаних характеристик пацієнта, який отримує лікування. Визначити терапевтично ефективну кількість конкретної активної сполуки може фахівець в даній галузі техніки, що, як правило, потребує не більше ніж звичайного експериментування. Як уже було вказано вище, даній винахід відноситься до композиції, такої як тверда композиція, що містить ценікривірок або його сіль і фумарову кислоту. Ценікривірок або його сіль можуть являти собою ценікривіроку мезилат. Масове співвідношення ценікривіроку або його солі і фумарової кислоти, в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку, може знаходитися в межах від близько 7:10 до 10:7, наприклад, від близько 8:10 до близько 10:8, від близько 9:10 до близько 10:9, або від близько 95:100 до близько 100:95. Фумарова кислота може бути присутня в кількості від близько 15 % до близько 40 %, наприклад, від близько 20 % до близько 30 %, або близько 25 % від маси всієї композиції. Ценікривірок або його сіль можуть бути присутніми, в перерахунку на масу вільної основи ценікривіроку, на рівні від близько 15 % до близько 40 %, наприклад, від близько 20 % до близько 30 %, або близько 25 % від маси всієї композиції. Фумарова кислота в композиції може функціонувати як солюбілізатор і надавати композиції корисних властивостей. Наприклад, фумарова кислота може підвищити біодоступність композиції, в порівнянні з композиціями, для яких використовуються інші солюбілізатори, зокрема, лимонна кислота, малеїнова кислота і бісульфат натрію. В деяких випадках біодоступність композицій, що містять ценікривіроку мезилат з фумаровою кислотою, може досягати біодоступності, характерної для розчину для перорального введення. На всмоктування розчину для перорального введення не впливає швидкість або ступінь розчинення лікарського препарату. Таким чином, всмоктування лікарського препарату з розчину обмежується тільки взаємодією між розчиненим препаратом, організмом і прийнятими всередину речовинами, такими як їжа, напої та інші лікарські препарати. Таким чином, композиції, які за біоеквівалентністю наближаються до або дорівнюють розчину для перорального введення, можуть бути особливо бажаними. Такий результат є дивовижним і несподіваним. Як проілюстровано в Табл. 1, фумарова кислота має істотно менший час розчинення, ніж інші кислоти. Раніше вважалося, що кислі допоміжні речовини, які швидко розчиняються, теоретично володіють вищою солюбілізувальною здатністю, таким чином, що допоміжна речовина розчинятиметься швидко або швидше ніж активний фармацевтичний інгредієнт. У декількох наукових журналах обговорюється, що фумарову кислоту навмисно не використовують у лікарських формах для перорального введення внаслідок її низької розчинності і тривалого часу розчинення. Таким чином, дивним є те, що тривалий час розчинення фумарової кислоти пов'язаний з вищою 9 UA 115807 C2 5 біодоступністю ценікривіроку. Результати, наведені у Табл. 1, були одержані при додаванні 200 мг кислоти до 90 мл води, очищеної з використанням камери для змішування Mettler Toledo при вказаній температурі із спрямованим угору насосним чотирьохлопатевим колесом при 250 об/хв. Проводили моніторинг зникнення частинок при розчиненні шляхом вимірювання коефіцієнта віддзеркалення сфокусованого променя (FBRM). Дані одержували у двох окремих вимірюваннях, а також вимірюваннями тривалістю в середньому протягом 10 і 30 секунд. Таблиця 1 Кислота Адипінова кислота Лимонна кислота Фумарова кислота Малеїнова кислота Бісульфат натрію Бурштинова кислота Винна кислота 10 15 20 25 30 35 40 45 Час розчинення (секунди) 25 °C 68 6 312 4 26 46 6 37 °C 32