Похідні піразолу, спосіб їх одержання, їх застосування, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування злоякісного новоутворення (варіанти)

1. Сполука формули (I): 3 A являє собою простий зв'язок або C1-2алкілен; де вказаний C1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; кільце C являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHчастину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R19; R7 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6алкокси, C1-6алканоїлу, C1N-(C1-6алкіл)аміно, N,N-(C16алканоїлокси, C1-6алканоїламіно, N-(C16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, C1де a являє собою 0-2, C16алкілS(O)a, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, C1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R20; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R21; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; R8, R13, R15, R16, R18 і R20 і незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C16алкокси, C1-6алканоїлу, C1-6алканоїлокси, N-(C1N,N-(C1-6алкіл)2аміно, C16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(C1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)2карбамоїлу, C1-6алкілS(O)a, де a являє собою 0-2, C1-6алкоксикарбонілу, N-(C16алкіл)сульфамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, C1-6алкілсульфоніламіно, карбоцикліл-R22- або гетероцикліл-R23-; де R8, R13, R15, R16, R18 і R20 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R24; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R25; R9, R14, R17, R19, R21 і R25 незалежно вибирають із C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфонілу, C1карбамоїлу, N-(C16алкоксикарбонілу, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де R9, R14, R17, R19, R21 і R25 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R26; R24 і R26 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, C1-6алкілу, C26алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6алкокси, C1-6алканоїлу, C1-6алканоїлокси, N-(C1-6алкіл)аміно, N,N-(C1C1-6алканоїламіно, N-(C16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, C1де a являє собою 0-2, C16алкілS(O)a, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, C1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R24 і R26 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R27; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить 93198 4 NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R28; R11, R12, R22 і R23 незалежно вибирають із простого зв'язку, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, 31 32 33 C(O)N(R )-, -S(O)s-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 29 30 31 32 33 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або C1-6алкілу й s являє собою 0-2; R27 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, Nметил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і R28 вибирають із C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C16алкілсульфонілу, C1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(C1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в пункті 1, де R1 вибирають із C1-6алкілу, C1-6алкокси й карбоциклілу. 3. Сполука формули (I) або її фармацевтично при2 йнятна сіль, як заявлено в пункті 1 або 2, де R являє собою водень. 4. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 13, де R3 вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, C13 6алкілу й C1-6алкоксикарбонілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; і R13 являє собою гідрокси. 5. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 14, де R4 являє собою водень. 6. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 15, де R5 і R6 незалежно вибирають із водню або C15 6 6алкілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; де R16 являє собою гідрокси. 7. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 16, де A являє собою простий зв'язок або C12алкілен; де вказаний C1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; де R18 являє собою гідрокси. 8. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 17, де кільце C являє собою феніл, піридил, 1,3бенздіоксоліл або 1H-індоліл. 9. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 18, де R7 вибирають із галогену й C1-6алкілу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома 5 93198 вуглецю одним або декількома R20; де R20 являє собою галоген. 10. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 7 1-3, де n являє собою 0, 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними. 11. Сполука формули (I): 1 N X N 3 R X2 4 R X3 N R NH R 2 1 5 R R6 N (I) A (R7)n C , у якій: R1 вибирають із метилу, ізопропокси й циклопропілу; R2 являє собою водень; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; R3 вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, метилу, гідроксиметилу й метоксикарбонілу; R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу, амінометилу й ацетиламінометилу; R4 являє собою водень; R5 вибирають із водню, метилу, етилу або гідроксиметилу; R6 вибирають із водню або гідроксиметилу; A являє собою простий зв'язок, метилен або гідроксиметилен; кільце C являє собою феніл, пірид-2-ил, 1,3бенздіоксол-5-іл або 1H-індол-3-іл; R7 являє собою трифторметил і фтор; і n являє собою 0, 1 або 2; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука формули (I): 1 N X N 3 R X2 4 R X3 N R 2 NH R 1 5 R R6 N (I) A C (R7)n , вибрана з: 6 (2R)-2-[9-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-метил9H-пурин-2-іламіно]-2-(4-фторфеніл)етанолу; (2R)-2-{[9-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-9Hпурин-2-іл]аміно}-2-(4-фторфеніл)етанолу; N-((S)-1-(4-фторфеніл)етил)-9-(5-ізопропокси-1Hпіразол-3-іл)-9H-пурин-2-аміну; 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-[(S)-1-(4фторфеніл)етил]-3H-імідазо[4,5-b]піридин-5-аміну; 3-(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-N-((S)-1-(піридин2-іл)етил)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-5-аміну; N-((S)-1-(4-фторфеніл)етил)-3-(5-ізопропокси-1Hпіразол-3-іл)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-5-аміну; (2R)-2-(4-фторфеніл)-2-(3-(5-ізопропокси-1Hпіразол-3-іл)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-5іламіно)етанолу; 6-хлор-N-((S)-1-(4-фторфеніл)етил)-3-(5ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-3H-імідазо[4,5b]піридин-5-аміну; 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-[(S)-1-(4фторфеніл)етил]-3H-бензo[d]імідазол-5-аміну і N-((1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-((S)-1-(4фторфеніл)етиламіно)-1H-бензo[d]імідазол-5іл)метил)ацетаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, для застосування як лікарського засобу. 14. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, для застосування для інгібування активності Trk. 15. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. 16. Сполука формули (I) за пунктом 15, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоші, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормонально резистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу. 17. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, для застосування для одержання антипроліферативної дії. 18. Спосіб одержання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, у якому змінювані групи мають значення, вказані в пункті 1, якщо спеціально не вказано інакше, де спосіб включає: спосіб в) для сполук формули (I), у яких X1 являє собою =CR10-; проводять взаємодію сполуки формули(V): 7 NH2 3 R X2 4 R H N X3 N R 93198 NH 2 R 1 5 R 6 R N (V) A C (R7)n зі сполукою формули (VI): H2N N (VI) R 10 і потім, при необхідності: i) видаляють будь-які захисні групи; ii) утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 19. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будьякому з пунктів 1-12, для приготування лікарського засобу для застосування при інгібуванні активності Trk. 20. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будьякому з пунктів 1-12, для приготування лікарського засобу для застосування при лікуванні або профілактиці злоякісного новоутворення. 21. Застосування за пунктом 20, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоші, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормонально резистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу. 22. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будьякому з пунктів 1-12, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії. 23. Спосіб інгібування активності Trk, в якому вводять в організм-хазяїн, який потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12. 24. Спосіб лікування або профілактики злоякісного новоутворення, в якому вводять терапевтично 8 ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12. 25. Спосіб за пунктом 24, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоші, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормонально резистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу. 26. Спосіб одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, в якому передбачають введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12. 27. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. 28. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для інгібування активності Trk. 29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування при лікуванні або профілактиці злоякісного новоутворення. 30. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоші, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормонально резистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу. 9 93198 10 31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-12, разом із принаймні одним фармацевтично прийнят ним носієм, розріджувачем або наповнювачем, для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових похідних піразолу, їх фармацевтичних композицій і способів їх застосування. Додатково, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування й запобігання злоякісних новоутворень і застосування цих похідних піразолу для приготування лікарських засобів для застосування для лікування й запобігання злоякісних новоутворень. Передумови створення винаходу Рецепторні тирозинкінази (RTК) являють собою підродину білкових кіназ, які відіграють вирішальну роль у передачі клітинних сигналів і залучені в різні злоякісні процеси, включаючи проліферацію клітин, виживання клітин, ангіогенез і метастазування. Зараз ідентифіковано близько 100 різних RTK, включаючи тропоміозинспоріднені кінази (Trk). Trk являють собою рецептори з високою спорідненістю, які активуються групою розчинних факторів росту, які називають нейротропінами (NT). Сімейство рецепторів Trk включає три члени TrkA, TrkB і TrkC. Серед NT представлені (і) фактор росту нервів (NGF), який активує TrkA, (ii) фактор росту, який має походження з головного мозку (BDNF), і NT- 4/5, які активують TrkB, і (ііі) NT3, який активує TrkC. Кожний Trk рецептор включає позаклітинний домен (який зв'язує ліганд), трансмембранну ділянку й внутрішньоклітинний домен (який включає кіназний домен). При зв'язуванні ліганду, кіназа каталізує аутофосфорилування й запускає нижчерозташовані шляхи передачі сигналів. Trk у великій кількості експресуються в нервовій тканині в процесі її розвитку, при цьому Trk є критичними для підтримання й виживання цих клітин. Проте, постембріональна роль осі (або метаболічного шляху) Trk/нейротропін залишається нез'ясованою. У літературі наведені відомості, які підтверджують, що Trk відіграють важливу роль як у розвитку, так і у функціонуванні нервової системи (Patapoutian, А. і ін., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). В останнє десятиліття було опубліковано дуже багато статей, які вказують на зв'язок між передачею сигналів за допомогою Trk і злоякісним новоутворенням. Наприклад, у той час, як у дорослих за межами нервової тканини Trk експресується на низькому рівні, на пізній стадії раку передміхурової залози експресія Trk підвищується. Як у нормальних тканинах передміхурової залози, так і в андроген-залежних пухлинах передміхурової залози спостерігається низький рівень експресії Trk А й рівні Trk В й С, які не виявляються. Однак на пізній стадії андроген-незалежного раку передміхурової залози підвищується рівень всіх ізоформ Trk рецепторів, а також їх спорідне них лігандів. Існує додаткове підтвердження того, що виживання цих злоякісних клітин раку передміхурової залози на пізніх стадіях стає залежним від осі Trk/нейротропін. Отже, інгібітори Trk можуть являти собою клас засобів, що викликають апоптоз, які специфічні до андроген-незалежного раку передміхурової залози (Weeraratna, A. T. і ін., The Prostate, 2000, 45,140-148). Крім того, у недавно опублікованих джерелах також вказується на зв'язок між понадекспресією, активацією, ампліфікацією й/або мутаціями Trk і секреторним раком молочної залози (Cancer Cell, 2002, 2, 367- 376), раком прямої кишки (Bardelli і ін., Science, 2003, 300, 949- 949) і раком яєчників (Davidson, В. і ін., Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248- 2259). Опубліковано декілька звітів про селективні інгібітори Trk тирозинкінази. Cephalon описали СЕР751, СЕР-701 (George, D. і ін., Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) і інші аналоги індолокарбазолу (WO0114380) як інгібітори Trk. Показано, що СЕР-701 та/або СЕР751, при сполученні з хірургічно або хімічно викликаним видаленням андрогенів, забезпечує поліпшену ефективність у порівнянні з однією монотерапією. GlaxoSmithKline описали певні сполуки оксіндолу як інгібітори Trk у заявках WO0220479 і WO0220513. Недавно, Japan Tobacco повідомила про піразолільні спряжені циклічні сполуки як інгібітори Trk (JP2003231687A). Додатково до описаного вище, Vertex Pharmaceuticals описали сполуки піразолу як інгібітори GSK3, Aurora, і т.д. у заявках WO0250065, WO0262789,WO03027111 і WO200437814; і AstraZeneca повідомила про сполуки піразолу як інгібітори по відношенню до IGF-1 рецепторної кінази (WO0348133). Суть винаходу Згідно із даним винаходом, заявниками були виявлені нові сполуки піразолу або їх фармацевтично прийнятні солі, які мають інгібуючу дію по відношенню до Trk кінази й, отже, придатні у зв'язку з їх антипроліферативною та/або проапоптотичною (така як протиракова) дією й у способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для одержання антипроліферативної й/або проапоптотичної дії в теплокровних тварин, таких як людина. Згідно із даним винаходом, заявниками також забезпечуються способи застосування вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування злоякісного новоутворення. Властивості сполук, які заявляють у даному винаході, як припускають, є цінними для лікування 11 93198 хворобливих станів, зв'язаних із проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкоз), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки. Крім тієї сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, як припускають, є цінними для лікування або профілактики злоякісних новоутворень, вибраних з вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормональнорезистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені -недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу; переважно раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози й раку легенів -NSCLC і SCLC; більш переважно раку передміхурової залози; і більш переважно гормональнорезистентного раку передміхурової залози. Докладний опис винаходу Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (І): 1 N X N 3 R X2 4 R X3 N R 2 NH R 1 5 R R6 N A C (R7)n (І) у якій: R1 і R2 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0 - 2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N 12 (С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R1 і R2 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декілько8 ма R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R9; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; R3 і R10 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0 - 2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоцикліл-R11- або гетероцикліл-R12-; де R3 і R10 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R14; R4 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R15; R5 і R6 незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0 - 2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R5 і R6 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R17; А являє собою простий зв'язок або С1-2алкілен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; Кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R19; R7 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0 - 2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(C1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R20; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту 13 необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R21; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; 8 13 15 16 18 20 R , R , R , R , R і R і незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(C1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0 2, С1-6алкоксикарбонілу, N-(C1N,N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, 6алкіл)сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоцикліл-R22- або гетероцикліл-R23-; де R8, R13, R15, R16, R18 і R20 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R24; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R25; R9, R14, R17, R19, R21 і R25 незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; де R9, R14, R17, R19, R21 і R25 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R26; R24 і R26 незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С16алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С16алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0 - 2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(C1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 24 26 карбоциклілу або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R27; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R28; R11, R12, R22 і R23 незалежно вибирають із простого зв'язку, -О-, -N(R29)-, -С(О)-, -N(R30)C(O)-, C(O)N(R31)-, -S(O)S-, -SO2N(R32)-aбo -N(R33)SO2-; де R29, R30, R31, R32 і R33 незалежно вибирають із водню або С1-6алкілу й s являє собою 0-2; R27 вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 93198 14 R28 вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамої6 лу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Переважними значеннями змінюваних груп, які містяться у формулі (І), єнаступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є підходящим, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі. R1 вибирають із С1-6алкілу, С1-6алкокси й карбоциклілу. R1 вибирають із метилу, ізопропокси й циклопропілу. R2 являє собою водень. R1 і R2 незалежно вибирають із водню, С1алкілу, С1-6алкокси й карбоциклілу. 6 R1 і R2 незалежно вибирають із водню, метилу, ізопропокси й циклопропілу. X1 являє собою =CR10- і X2 і X3 незалежно вибирають із -N=. X1 і X2 незалежно вибирають із =CR10- і X3 являє собою -N=. X1 і X3 незалежно вибирають із =CR10- і X2 являє собою -N=. X1, X2 і X3 незалежно вибирають із =CR10-. X1, X2 і X3 вибирають із -N=. R3 вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, С1алкілу й С1-6алкоксикарбонілу; де R3 необов'язко6 во може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 являє собою гідрокси. R3 вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, метилу й метоксикарбонілу; де R3 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 являє собою гідрокси. R3 вибирають із водню й С1-6алкілу, де R3 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; де: R13 являє собою гідрокси. R3 вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, метилу, гідроксиметилу й метоксикарбонілу. R3 вибирають із водню, метилу й гідроксиметилу. R3 і R10 незалежно вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу, С1-6алкілу й С13 10 незалежно один від 6алкоксикарбонілу; де R і R одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 вибирають із гідрокси, аміно й С16алканоїламіно. R3 і R10 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу й етоксикарбонілу; де R3 і R10 незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 вибирають із гідрокси, аміно й ацетиламіно. R3 і R10 незалежно вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу, С1-6алкілу й С13 10 незалежно один від 6алкоксикарбонілу; де R і R 15 одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; де: R13 являє собою гідрокси. R3 і R10 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу, амінометилу, ацетиламінометилу, гідроксиметилу й етоксикарбонілу. R3 і R10 незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу, гідроксиметилу й етоксикарбонілу. R10 вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу й С1-6алкілу; де R10 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 вибирають із аміно й С1-6алканоїламіно. R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу й метилу; де R10 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R13; R13 вибирають із аміно й ацетиламіно. R10 вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу й С1-6алкоксикарбонілу. R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу, амінометилу й ацетиламінометилу. R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу й етоксикарбонілу. R4 являє собою водень. R4 являє собою необов'язково заміщений С16алкіл; де вказані необов'язкові замісники вибирають із одного або декількох R15. 5 6 R і R незалежно вибирають із водню або С1алкілу; де R5 і R6 незалежно один від одного не6 обов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; де: R16 являє собою гідрокси. R5 і R6 незалежно вибирають із водню, метилу; етилу або гідроксиметилу. R5 і R6 незалежно вибирають із водню, метилу або гідроксиметилу. 5 R вибирають із водню, метилу, етилу або гідроксиметилу. R5 вибирають із водню, метилу або гідроксиметилу. R6 вибирають із водню або гідроксиметилу. R6 являє собою водень. А являє собою простий зв'язок. А являє собою С1-2алкілен; де вказаний С16алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18. А являє собою простий зв'язок або С1-2алкілен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; де R18 являє собою гідрокси. А являє собою простий зв'язок або метилен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; де R18 являє собою гідрокси. А являє собою простий зв'язок, метилен або гідроксиметилен. Кільце С являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R19. Кільце С являє собою карбоцикліл. 93198 16 Кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл. Кільце С являє собою феніл, піридил, піримідиніл, 1,3-бенздіоксоліл або 1Н-індоліл. Кільце С являє собою феніл, піридил, 1,3бенздіоксоліл або 1Н-індоліл. Кільце С являє собою феніл,пірид-2-ил, піримідин-2-іл, 1,3-бенздіоксол-5-іл або 1Н-індол-3-іл. Кільце С являє собою феніл, пірид-2-ил, 1,3бенздіоксол-5-іл або 1Н-індол-3-іл. Кільце С являє собою феніл. Кільце С являє собою піридил. Кільце С являє собою пірид-2-ил. Кільце С являє собою піримідиніл. Кільце С являє собою піримідин-2-іл. R7 вибирають із галогену й С1-6алкілу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R ; де R20 являє собою галоген. R7 вибирають із фтору й метилу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R20; де R20 являє собою фтор. R7 являє собою галоген. R7 являє собою трифторметил і фтор. R7 являє собою фтор. n являє собою 0, 1 або 2; де значення R7 можуть бути однаковими або різними. n являє собою 0 або 1. n являє собою 1. Кільце С, R7 і n разом утворюють 4фторфеніл, 5-фторпірид-2-ил або 5фторпіримідин-2-іл. Кільце С, R7 і n разом утворюють 4фторфеніл. Кільце С, R7 і n разом утворюють 5-фторпірид2-ил. Кільце С, R7 і n разом утворюють 5фторпіримідин-2-іл. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), (як зображено в даному винаході вище), у якій: R1 і R2 незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси й карбоциклілу; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; R3 і R10 незалежно вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу, С1-6алкілу й С13 10 незалежно один від 6алкоксикарбонілу; де R і R одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; R4 являє собою водень; R5 і R6 незалежно вибирають із водню або С15 6 6алкілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; А являє собою простий зв'язок або С1-2алкілен; де вказаний С1-2алкілен необов'язково може бути заміщений одним або декількома R18; Кільце С являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; R7 вибирають із галогену й С1-6алкілу; де R7 необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R20; 17 n являє собою 0, 1 або 2; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; R13 вибирають із гідрокси, аміно й С1алканоїламіно; 6 16 R являє собою гідрокси; R18 являє собою гідрокси; R20 являє собою галоген; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), (як зображено в даному винаході вище), у якій: R1 і R2 незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси й карбоциклілу; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; R3 і R10 незалежно вибирають із водню, галогену, ціано, карбамоїлу, С1-6алкілу й С13 10 незалежно один від 6алкоксикарбонілу; де R і R одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R13; R4 являє собою водень; R5 і R6 незалежно вибирають із водню або С15 6 6алкілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; А являє собою простий зв'язок; Кільце С являє собою карбоцикліл; R7 являє собою галоген; n являє собою 1; R13 являє собою гідрокси; і R16 являє собою гідрокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), (як зображено в даному винаході вище), у якій: R1 вибирають із метилу, ізопропокси й циклопропілу; R2 являє собою водень; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; 3 R вибирають із водню, ціано, карбамоїлу, метилу, гідроксиметилу й метоксикарбонілу; R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу, метилу, амінометилу й ацетиламінометилу; R4 являє собою водень; R5 вибирають із водню, метилу, етилу або гідроксиметилу; R6 вибирають із водню або гідроксиметилу; А являє собою простий зв'язок, метилен або гідроксиметилен; Кільце С являє собою феніл, пірид-2-ил, 1,3бенздіоксол-5-іл або 1H-індол-3-іл; R7 являє собою трифторметил і фтор; n являє собою 0, 1 або 2; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), (як зображено в даному винаході вище), у якій: R1 вибирають із метилу, ізопропокси й циклопропілу; R2 являє собою водень; X1, X2 і X3 незалежно являють собою =N- або =CR10-; 93198 18 R3 вибирають із водню, метилу й гідроксиметилу; R4 являє собою водень; R5 вибирають із водню, метилу або гідроксиметилу; R6 вибирають із водню або гідроксиметилу; А являє собою простий зв'язок; Кільце С являє собою феніл; R7 являє собою фтор; n являє собою 1; і R10 вибирають із водню, фтору, хлору, ціано, карбамоїлу й етоксикарбонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу, кращими сполуками за винаходом є будь-яка зі сполук, описаних у прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходи забезпечуються Приклади 1, 3, 8, 13, 21, 22, 23, 24, 27 або 43 або її фармацевтично прийнятна сіль. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей с проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб інгібування активності Trk, який включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної 19 кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісного новоутворення, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина, яка включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична компози 93198 20 ція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічних запальних процесів, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровного тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання антипроліферативної дії. В одному варіанті здійснення винаходу, якщо наведено посилання на інгібування активності Trk, то воно переважно стосується інгібування активності Trk A. В іншому варіанті здійснення винаходу, якщо наведено посилання на інгібування активності Trk, то воно переважно стосується інгібування активності Trk В. Якщо наведено посилання на лікування (або профілактику) злоякісного новоутворення, то воно переважно стосується лікування (або профілактики) вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, 21 гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінковоклітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормональнорезистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми, лейкозу, пухлин центральної й периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми, включаючи вроджену фібросаркому, і остеосаркоми. Більш переважно воно стосується раку передміхурової залози. Додатково, більш переважно воно стосується SCLC, NSCLC, раку прямої кишки, раку яєчників і/або раку молочної залози. В подальшому варіанті здійснення воно стосується гормональнорезистентного раку передміхурової залози. В подальшому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, де спосіб (у якому змінювані групи мають значення, наведені для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає: Спосіб а) взаємодію сполуки формули (II): 93198 22 Спосіб в) для сполук формули (І), у яких X1 являє собою =CR10-; взаємодію сполуки формули (V): зі сполукою формули (VI): де Pg являє собою азот-захисну групу; зі сполукою формули (III): Спосіб г) для сполук формули (І), у яких X1 являє собою =N-; взаємодію сполуки формули (V) з водним розчином NaNO2; Спосіб д) взаємодію сполуки формули (VII): де L являє собою групу, яка витісняється, і Pg являє собою азот-захисну групу; з аміном формули (VIII): де L являє собою групу, яка витісняється; Спосіб б) для сполук формули (І), у яких R5 являє собою гідроксиметил і R6 являє собою водень; взаємодію сполуки формули (II) з епоксидом формули (IV): 23 і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. 93198 24 L являє собою групу, яка витісняється, підходящими значеннями для L є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад, хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група. Pg являє собою азот-захисну групу. Підходящі значення для Pg описані в даному винаході нижче. Конкретними умовами реакції для вищеописаних взаємодій є наступні умови. Спосіб а) Сполуки формули (II) і (IIІ) можна піддавати спільній реакції в стандартних реакціях нуклеофільного приєднання, наприклад, у присутності підходящої основи, такої як карбонат калію, і підходящого розчинника, такого як ДМФА й при температурі в інтервалі від 25 до 100°С. Сполуки формули (II) можуть бути отримані відповідно до Схеми 1: Сполуки формули (III), (IIа), (lIb) і (lId) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб б) Сполуки формули (II) і (IV) можна піддавати спільній реакції в умовах реакції розмикання епоксидного кільця, наприклад, у присутності підходящого каталізатора, такого як LіСІO4, NaClO4, Mg(Cl4O)2 і підходящого розчинника, та кого як CH3CN і при температурі в інтервалі від 25 до 80°С. Сполуки формули (IV) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб в) Сполуки формули (V) і сполуки формули (VI) можна піддавати спільній реакції в підходящому розчиннику, такому як етанол при температурі флегми. 25 93198 26 Сполуки (V) можуть бути отримані відповідно до Схеми 2: Сполуки формули (Va), (Vb) і (VI) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб г) Сполуки формули (V) і водний розчин NaNO2 можна піддавати спільній реакції у водній оцтовій кислоті. Спосіб д) Сполуки формули (VII) і (VIII) можна піддавати спільній реакції в умовах, перерахованих у Способі а). Сполуки формули (VII) можуть бути отримані відповідно до Схеми 3: Сполуки формули (VIII) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Деякі проміжні сполуки, розкриті в даному винаході, є новими, отже, вони становлять додатковий варіант здійснення винаходу. Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в 27 галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Льюіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Льюіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Конкретними прикладами модифікацій є відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Також слід врахувати, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи у відповідно до стандартних способів (див., наприклад, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, то може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або тpeтбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Льюіса, наприклад, трис(mрифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна 93198 28 група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна і руна, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. Визначення У даному винаході термін "алкіл" включає як прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "С1-6алкіл" і "С1-4алкіл" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, а щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як “ізопропіл”, маються на увазі тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й до інших радикалів. Термін "гало" ("галоген") стосується фтору, хлору, брому і йоду. Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, то мається на увазі, що це визначення охоплює всі замісники, які вибрані з однієї із вказаних груп, або замісники, вибрані із двох або більше вказаних груп. "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атом вуглецю або азоту, де –СН2- група необов'язково може бути замінена С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. Прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероциклілу" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бенздіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, N-метилпіроліл, 4 29 піридон, 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолін-N-оксид. Подальшими прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероцикліл" є морфоліно, піперазиніл і піролідиніл. В одному варіанті здійснення винаходу "гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, -СН2група необов'язково може бути замінений -С(О)- і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де СН2- група необов'язково може бути замінена С(О)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Підходящими значеннями для "карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1-оксоінданіл. Термін "Cm-n" або "Cm-n група", що використовується окремо або у вигляді префікса, стосується будь-якої групи, яка містить від m до n атомів вуглецю. Термін "необов'язково заміщений" стосується будь-яких груп, структур або молекул, які заміщені й не заміщені. Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. Прикладами "С1-6алкоксикарбонілу" є С14алкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і тpeт-бутоксикарбоніл. Прикладами "С16алкокси" є С1-4алкокси, С1-3алкокси, метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С1-6алкоксііміно" є С1-4алкоксііміно, С1-3алкоксііміно, метоксііміно, етоксііміно й пропоксііміно. Прикладами "С16алканоїламіно" є формамідо, ацетамідо й пропіоніламіно. Прикладами "С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0 - 2" є С1-4алкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Прикладами "С1-6алкілтіо" є метилтіо й етилтіо. Прикладами "С16алкілсульфоніламіно" є метилсульфоніламіно й етилсульфсульфоніламіно. Прикладами "С16алканоїлу" є С1-4алканоїл, пропіоніл і ацетил. Прикладами ”N-(C1-6алкіл)аміно" є метиламіно й етиламіно. Прикладами "N,N-(С1-6алкіл)2аміно" є ди-N-метиламіно, ди-(N-етил)аміно й N-етил-Nметиламіно. Прикладами "С2-6алкенілу" є вініл, аліл і 1-пропініл. Прикладами "С2-6алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N-(С16алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл і N(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С16алкіл)сульфамоїлу" є N,N-(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N(С1-6алкіл)карбамоїлу" є N-(С1-4алкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу" є N,N-(С14алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. 93198 30 "КТ" або "кт" позначає кімнатну температуру. Підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом являє собою, наприклад, кислото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислотоадитивну сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Додатково, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль із органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном. Слід врахувати, що сполуки, заявлені в даному винаході, здатні існувати в різних резонансних структурах, і, отже, сполуки, заявлені в даному винаході, включають всі можливі резонансні структури, наприклад, оптичні ізомери, діастереоізомери й геометричні ізомери, і всі таутомерні форми сполук формули (І). Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Мається на увазі, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Лікарські засоби Сполуки згідно із даним винаходом можуть вводитися перорально, парентерально, букально, вагінально, ректально, інгаляційно, шляхом вдування, під'язиково, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, внутрішньоочеревинно, інтраторакально, внутрівенно, епідурально, внутрішньоболонково, у шлуночки головного мозку й внутрішньосуглобово. Дозування буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку й ваги тіла пацієнта, і інших факторів, які звичайно враховуються лікарем при визначенні індивідуальної схеми лікування й дозувань, які є найбільш підходящими для конкретного пацієнта. Ефективна кількість сполуки згідно із даним винаходом для застосування для лікування злоякісного новоутворення являє собою кількість, достатню для симптоматичного ослаблення в теплокровної тварини, переважно в людини, симптомів злоякісного новоутворення, уповільнення прогресування злоякісного новоутворення або для зменшення ризику погіршення в пацієнтів із симптомами злоякісного новоутворення. Для приготування фармацевтичних композицій зі сполук згідно із даним винаходом можуть застосовуватися тверді або рідкі, інертні, фармацевтично прийнятні носії. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, крохмальні облатки й супозиторії. Твердий носій може включати одну або декілька речовин, які також можуть діяти як розрі 31 джувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендуючі речовини, сполучні або диспергуючі речовини для таблеток, також вони можуть являти собою інкапсулюючу речовину. У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка змішана з тонкоподрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні сполучні властивості в підходящих співвідношеннях і таблетований у таблетки бажаної форми та розміру. Для приготування композицій у вигляді супозиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і какаову олію, і потім у ньому диспергують, наприклад, шляхом перемішування, активний компонент. Після цього розплавлену гомогенну суміш розливають у звичайні форми необхідного розміру й залишають для охолодження й затвердіння. Підходящі носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, какаову олію й т.д. Деякі сполуки згідно із даним винаходом здатні утворювати солі з різними неорганічними й органічними кислотами й основами й такі солі також підпадають під обсяг даного винаходу. Прикладами таких кислото-адитивних солей є ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарбонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил сульфамат, діетилендіамін, етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2гідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглумін, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (n-толуолсульфонат), трифторацетат і ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію й калію, солі лужноземельних металів, такі як солі алюмінію, кальцію й магнію, солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-D-глюкамін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.д. Також основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані з такими речовинами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил галогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил; діаміл сульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил галогеніди; аралкіл галогеніди, такі як бензилбромід і інших. Кращими є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, однак інші солі також є придатними, наприклад, для виділення або очищення продукту. Солі можуть утворюватися звичайними способами, такими як взаємодія продукту у вигляді вільної основи з одним або декількома еквівалентами підходящої кислоти в розчиннику або сере 93198 32 довищі, у якому розчиняється сіль, або в розчиннику, такому як вода, який видаляється у вакуумі, або шляхом ліофілізації або обміну аніонів існуючої солі на інший аніон на підходящій іонообмінній смолі. Для застосування сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для терапевтичного застосування (включаючи профілактичне лікування) у ссавців, включаючи людину, звичайно готують відповідно до загальноприйнятих фармацевтичних методів у вигляді фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, крім сполук за винаходом, також може включати або спільно вводитися (одночасно або послідовно) з одним або декількома фармакологічними засобами, які корисні для лікування одного або більше хворобливих станів, вказаних у даному винаході. Термін «композиція» включає лікарський засіб, який містить активний компонент або фармацевтично прийнятну сіль із фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, згідно із даним винаходом, лікарські засоби можуть бути приготовлені у вигляді відомих у даній галузі форм, таких як, наприклад, таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, тонкоподрібнені порошки або аерозолі або розпилювачі для інгаляції, і для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове введення або інфузію) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. Композиції у вигляді рідких форм включають розчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких лікарських препаратів для парентерального введення можуть бути згадані стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. Рідкі композиції також можуть бути приготовлені в розчині у вигляді водного поліетиленгліколевого розчину. Водні розчини для перорального введення можуть бути приготовлені шляхом розчинення активного компонента у воді й додавання підходящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників, якщо це є бажаним. Водні суспензії для перорального застосування можуть бути отримані шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді разом із в'язкою речовиною, такою як природні синтетичні смоли, гуми, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза й інші суспендуючі засоби, відомі для приготування лікарських засобів. Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у вигляді одиничної дозованої форми. У такій формі композиція розділена на стандартні дози, які містять підходящі кількості активного компонента. Форма у вигляді стандартної дози може знаходитися у вигляді упакованого препарату, упаковки, яка містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упакованих таблеток, капсул або порошків у флаконах або в ампулах. Форма у вигляді стандартної дози також сама може бути капсулою, крохмальною облаткою або таблеткою, або може представляти підходящу кількість будь-якої із цих упакованих форм. 33 Комбінації Протипухлинне лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді мототерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5фторурацил і тегафур, ралтиірексед, метотрексат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5-редуктази, такі як фінастерид; (ііі) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металлопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-еrbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] і анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [С225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як N-(3-хлор-4фторфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; (v) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб [Avastin™], сполуки, які 93198 34 описані в міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину v3 і ангіостатин); (vi) речовини, які пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, що спрямована на перераховані вище мішені, така як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозину, тімідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; (іх) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності Т-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокінтрансфектовані дендритні клітини, способи з використанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням антиідіотипічних антитіл; і (х) інші схеми лікування, включаючи: дексаметазон, інгібітори протеасоми (включаючи ботрезоміб), ізотретиноїн (13-цис региноєва кислота), талідомід, ревемід, Ритуксамаб, ALIMTA, інгібітори кінази Cephalon СЕР-701 і СЕР-2563, моноклональні антитіла до Trk або NGF, лікування відкритими радіонуклідами за допомогою 131Iметайодбензилгуанідину (131I-MIBG), лікування моноклональними антитілами до G(D2) з фактором стимуляції утворення колоній гранулоцитівмакрофагів або без нього (GM-CSF) с наступною хіміотерапією. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містиш сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах її застосовуваних доз. Синтез Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані різними способами органічного синтезу, які добре відомі фахівцеві в даній галузі. Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути синтезовані за допомогою способів, описаних нижче, а також за до 35 помогою відомих способів синтезу в органічній хімії, або їх модифікацій, що є очевидним для фахівця в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуючись тільки ними, способи, описані нижче. Всі процитовані посилання в описі повністю включені в даний винахід як посилання. Нові сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою реакцій і методик, описаних у даному описі. Реакції здійснювали в розчинниках, які є підходящими для застосовуваних реагентів і матеріалів, і ці реакції є прийнятними для здійснення перетворень. Також слід врахувати, що при описі способів синтезу, наведених нижче, всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, середовище реакції, температуру реакції, тривалість досліду й методик обробки, вибирали з умов, які є стандартними для даної реакцій, що легко може бути здійснено фахівцем у даній галузі. Також для фахівця в галузі органічного синтезу є очевидним, що функціональні групи, яка знаходяться у різних положеннях у молекулі, повинні бути сумісними із запропонованими реагентами й реакціями. Такі обмеження для замісників, які сумісні з умовами реакцій, легко можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, і при цьому повинні використовуватися альтернативні методи. Приклади Далі винахід описаний з посиланням на наступні ілюструючі приклади, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: (і) температура наведена в градусах Цельсію (°С); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-25 °С; (іі) органічні розчини висушували над безводним сульфатом магнію; випаровування органічного розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (4,5 - 30 мм рт. ст.) при температурі бані аж до 60 °С; (ііі) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинках; (iv) як правило, перебіг реакції відслідковували за допомогою ТШХ або рідинної хроматографії/мас-спектроскопії (РХ/МС) і час реакцій наведений тільки з метою ілюстрації; (v) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або масспектральних даних; 93198 36 (vi) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування повторюють, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (vii) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част. на млн (част. на млн) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначених при 300 МГц у ДМСО-d6, якщо спеціально не вказано інакше; (viii) хімічні символи мають звичайні значення; (іх) співвідношення розчинників наведене у вигляді об'ємних значень (об./об). (х) використані наступні скорочення: EtOAc етилацетат; EtOH етанол; ТГФ тетрагідрофуран; DIEA діізопропілетиламін МеОН метанол;і ДХМ дихлорметан. Приклад 1 (2/R)-2-[9-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6метил-9H-пурин-2-іламіно]-2-(4фторфеніл)етанол Суміш (R)-2-[5-аміно-4-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)-6-метилпіримідин-2-іламіно]-2(4-фюрфеніл)етанолу (Метод 40; 0,3 г, 0,8 ммоль) і ацетату формамідину (0,2 г, 1,6 ммоль) в EtOH (8 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш концентрували, розчиняли в ДХМ (50 мл), і промивали насиченим розчином NaHCО3 (50 мл). Потім органічний шар висушували, фільтрували й концентрували. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ : МеОН = 20:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,11 г, 35%) ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,32 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H). MC: Розраховано: 393; Виявлено: [М+Н]+ 394. Приклади 2-8 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 1, синтезували наступні сполуки з підходящого аміно-піримідину шляхом обробки з ацетатом формамідину (або гідрохлоридом ацетамідину для Прикладу 6). 37 Приклад 9 (2R)-2-[3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-7метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-5иламіно]-2-(4-фторфеніл)етанол 93198 38 До розчину (R)-2-[5-аміно-4-(5-циклопропіл1H-піразол-3-іламіно)-6-метилпіримідин-2іламіно]-2-(4-фторфеніл)етанолу (Метод 40; 0,18 г, 0,47 ммоль) у водній оцтовій кислоті (5%, 3 мл) 39 по краплях додавали водний розчин NaNO2 (0,032 г, 0,47 ммоль, 1 мл Н2О) при 25 °С. Реакційній суміші дозволяли перемішуватися додатково протягом 5 хвилин, обробляли водою (10 мл), і екстрагували ДХМ (3 х 25 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином NaHCO3 (50 мл), висушували, фільтрували й концентрували. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ : МеОН = 30:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,15 г, 81%). ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,46-7,42 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,14-5,06 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 2,74 (s, 3Н), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,11-1,08 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). MC: Розраховано: 394; Виявлено: [М+Н]+ 395. Приклад 10 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-[(S)-1-(4фторфеніл)етил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-5-амін До розчину (S)-N4-(5-циклопропіл-1H-піразол3-іл)-N2-[1-(4-фторфеніл)етил]піримідин-2,4,5триаміну (Метод 8; 0,04 г, 0,1 ммоль) у водній оцтовій кислоті (5%, 3 мл) повільно додавали водний розчин NaNO2 (0,008 г, 0,1 ммоль, 1 мл Н2О). Реакційній суміші дозволяли перемішуватися додатково протягом 5 хвилин, обробляли водою (10 мл), і екстрагували ДХМ (3 х 25 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином NaHCO3 (50 мл), висушували, фільтрували й концентрували. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ : МеОН =15:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,015 г, 40%). ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,05 (s, 1Н), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,55 (d, J= 6,8 Гц, 3Н), 1,11-1,09 (m, 2H), 0,85-0,80 (m, 2H). MC: Розраховано: 364; Виявлено: [М+Н]+ 365. Приклад 11 Етил 9-(5-циклопропіл-1H -піразол-3-іл)-2[(S)-1-(4-фторфеніл)етиламіно1-9H-пурин-6карбоксилат Суміш (S)-етил-5-аміно-6-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)-2-[1-(4фторфеніл)етиламіно]піримідин-4-карбоксилату (Метод 47; 0,6 г, 1,4 ммоль) і ацетату формамідину (0,32 г, 3,1 ммоль) в ЕtoН (20 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок розчиняли в EtOAc (50 мл) і промивали насиченим розчином NaHCO3 (50 мл). Органічний шар висушували, фільтрували й концентрували. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ : МеОН = 20:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,058 г, 8%). ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,48 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,03-6,99 93198 40 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 4,50 (q, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,54 (d, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,44 (t, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,810,74 (m, 2H). МС: Розраховано: 435; Виявлено: + [М+Н] 436. Приклад 12 [9-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-2-[(S)-1-(4фторфеніл)етиламіно]-9H-пурин-6-іл]метанол Розчин етил 9-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іл)-2-[(S)-1-(4-фторфеніл)етиламіно]-9H-пурин-6карбоксилату (Приклад 11; 0,03 г, 0,069 ммоль) у ТГФ (3 мл) охолоджували до 0 °С. До нього повільно додавали літійалюмінійгідрид (1,0 М у ТГФ, 0,076 мл, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 °С протягом 30 хвилин, зараз додавали декагідрат сульфату натрію до припинення утворення пухирців. Після цього реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали ТГФ (3x30 мл), і концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ : МеОН = 15:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,09 г, 33%). ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,27 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 2Н), 7,03-6,98 (m, 2Н), 6,32 (s, 1H), 5,65-5,64 (m, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 5,03 (s, 2Н), 3,87-3,85 (m, 1Н), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,57 (d, J= 6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,06 (m, 2Н), 0,81-0,77 (m, 2Н). МС: Розраховано: 393; Виявлено: [М+Н]+ 394. Приклад 13 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-[(S)-1-(4фторфеніл)етил]-3H-імідазо[4,5-b]піридин-5-амін 2 Суміш (S)-N -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)N6-[1-(4-фторфеніл)етил]піридин-2,3,6-триаміну (Метод 48; 0,240 г, 0,68 ммоль) і ацетату формамідину (0,113 г, 1,09 ммоль) в EtOH (5 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до 25 °С, реакційну суміш обробляли насиченим розчином NaHCO3 (10 мл) і ЕtOАс (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (10 мл), і висушували над Na2SO4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан : ЕtOАс = 1:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,144 г, 58%). ЯМР (400 МГц) 12,57 (s, 1Н), 8,25 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (m, 2Н), 7,32 (d, J= 6,4 Гц, 1Н), 7,10 (m 2Н), 6,56 (d,7= 8,8 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,45 (d, J= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (m, 2Н), 0,78-0,69 (m, 2Н). МС: Розраховано: 362; Виявлено: [М+Н]+ 363. Приклади 14-26 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 13, синтезували наступні сполуки з підходящого аміно-піридину з наступною обробкою ацетатом формамідину. 41 93198 42 43 93198 44 45 Приклад 27 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-[(S)-1-(4фторфеніл)етил]-3H-бензо[d]імідазол-5-амін Суміш (S)-N3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)1 N -[1-(4-фторфеніл)етил]бензол-1,3,4-триаміну (Метод 62; 0,395 г, 1,12 ммоль) і ацетату формамідину (0,234 г, 2,25 ммоль) в EtOH (5 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до 25 °С, реакційну суміш обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і EtOAc (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (10 мл), і висушували над Na2SO4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок 93198 46 очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,205 г, 50%). ЯМР (400 МГц) 12,65 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 7,10 (m, 2Н), 6,90 (s, 1H), 6,62 (d, J= 8,8 Гц, 1Н), 6,25 (d, J= 6,4 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MC: Розраховано: 361; Виявлено: [M+H]+ 362. Приклади 28-32 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 27, синтезували наступні сполуки з підходящого амінобензолу шляхом обробки ацетатом формамідину. 47 93198 48 49 93198 50 Приклад 33 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-[(S)-1-(4фторфеніл)етиламіно]-1H-бензо[d]імідазол-5карбонітрил Суміш (S)-5-аміно-4-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)-2-[1-(4фторфеніл)етиламіно]бензнітрилу (Метод 69; 3,85 г, 10,2 ммоль) і ацетату формамідину (2,13 г, 20,5 ммоль) в EtOH (50 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження, реакційну суміш обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і EtOAc (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (10 мл), і висушували над Na2SО4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc : МеОН = 30:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (3,23 г, 82%). ЯМР (400 МГц) 12,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,09 (d, J= 7,6 Гц, 1Н), 4,63 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н). МС: Розраховано: 386; Виявлено: [М+Н]+ 387. Приклад 34 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-[(S)-1-(4фторфеніл)етиламіно-1H -бензо[d]імідазол-5карбоксамід 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-[(S)-1-(4фторфеніл)етиламіно-1H-бензо[d]імідазол-5карбонітрил (Приклад 33; 0,30 г, 0,77 ммоль) розчиняли в МеОН (10 мл), з наступним додаванням 25% водного розчину КОН (0,87 мл, 3,88 моль) і 15 крапель 30% розчину Н2О. Реакційну суміш нагрівали при 75 °С протягом 48 годин. Після охолодження, реакційну суміш розводили Н2О (5 мл). Отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації й висушували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,137 г, 44%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400 МГц) 12,70 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 8,03 (br, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 7,24 (br, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,57 (m, 1Н), 1,95 (m, 1H), 1,47 (d, J= 6,0 Гц, 3Н), 1,02 (m, 2Н), 0,74 (m, 2Н). МС: Розраховано: 404; Виявлено: [М+Н]+ 405. Приклад 35 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 33, синтезували наступні сполуки з підходящого амінобензолу шляхом обробки ацетатом формамідину. Приклад 36 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-4-фтор-N[(S)-1-(4-фторфеніл)еіил1-3H-бензо[d]імідазол-5амін Суміш S-N3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)2-фтор-N1-[1-(4-фторфеніл)етил]бензол-1,3,4триаміну (Метод 71; 0,370 г, 1,00 ммоль) і ацетату формамідину (0,209 г, 2,00 ммоль) в EtOH (10 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл) і EtOAc (15 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (3 мл), і висушували над Na2SO4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очи щали за допомогою колонкової хроматографії (гексан : ЕtOАс =1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,125 г, 33%). ЯМР (400 МГц) . 12,79 (s, 1H), 8,08 (s, 1Н), 7,45 (m, 2Н), 7,20 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (t, J= 8,8 Гц, 2Н), 6,60 (t, У= 8,2 Гц, 1Н), 6,19 (s, 1H), 5,68 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 4,65 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,47 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,01 (m, 2Н), 0,77 (m, 2Н). МС: Розраховано: 379; Виявлено: [М+Н]+ 380. Приклад 37 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 36, наступну сполуку синтезували з підходящого амінобензолу шляхом обробки ацетатом формамідину. 51 93198 52 Приклад 38 3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-фтор-N[(S)-1-(4-фторфеніл)етил1-3H-бензо[d]імідазол-5амін Суміш (S)-N3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)6-фтор-N1-[1-(4-фторфеніл)етил]бензол-1,3,4триаміну (Метод 73; 0,302 г, 0,816 ммоль) і ацетату формамідину (0,170 г, 1,63 ммоль) в EtOH (10 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл) і EtOAc (15 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (3 мл), і висушували над Na2SO4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан : EtOAc =1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,170 г, 55%). ЯМР (400 МГц). 12,69 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,47 (m, 2Н), 7,39 (d, J= 12,0 Гц, 1Н), 7,12 (t, J = 9,0 Гц, 2Н), 6,96 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,90 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 4,56 (m, 1H), 1,96 (m, 1Н), 1,51 (d, J= 6,8 Гц, 3Н), 1,02 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н). МС: Розраховано: 379; Виявлено: [М+Н]+ 380. Приклад 39 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 38, синтезували наступні сполуки з підходящого амінобензолу шляхом обробки ацетатом формамідину. Приклад 40 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-((S)-1-(4фторфеніл)етил)-1H-імідазо[4,5-с]піридин-6-амін Суміш (S)-N4-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)2 N -(1-(4-фторфеніл)етил)піридин-2,4,5-триаміну (Метод 88, 0,15 г, 0,43 ммоль) і ацетату формамідину (0,089 г, 0,85 ммоль) в EtOH (5 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до 25 °С, реакційну суміш обробляли насиченим розчином NaHCO3 (10 мл) і EtOAc (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (10 мл), і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc-МеОН = 40:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,092 г, 60%). 1H ЯМР (400 МГц) 12,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2Н), 7,08 (m, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 6,89 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,26 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,42 (d, J= 6,8 Гц, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MC: Розраховано: 362; Виявлено: [М+Н]+ 363. Приклад 41 (2R)-2-(1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-1Hімідазо[4,5-с]піридин-6-іламіно)-2-(4фторфеніл)етанол Суміш (R)-2-(5-аміно-4-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)піридин-2-іламіно)-2-(4фторфеніл)етанолу (Метод 93. 0,14 г, 0,38 ммоль) і ацетату формамідину (0,079 г, 0,76 ммоль) в EtOH (5 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до 25 °С, реакційну суміш обробляли насиченим розчином NаНСО3 (10 мл) і EtOAc (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (10 мл), і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc-MeOH = 20:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,22 г, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,76 (s, 1H), 8,40 (s, 1Н), 8,34 (s, 53 1H), 7,43 (m, 2Н), 7,10 (m, 2Н), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,25 (s, 1H), 4,92 (m, 2Н), 3,62 (m, 2Н), 1,97 (m, 1Н), 1,02 (m, 2Н), 0,77 (m, 2Н). МС: Розраховано: 378; Виявлено: [М+Н]+ 379. Приклад 42 6-(Амінометил)-3-(5-циклопропіл-1H-піразол3-іл)-N-(1H-1-(4-фторфеніл)етил)-3Hбензо[d]імідазол-5-амін N1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-((S)-1(4-фторфеніл)етиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-5карбонітрилу (Приклад 33, 1,25 г, 3,2 ммоль) і 10% паладію на вугіллі (0,69 г, 0,65 ммоль) в МеОН (40 мл) додавали 15 крапель конц. НСl. Реакційну суміш завантажували воднем під тиском 45 фунтів на квадратний дюйм і струшували протягом 30 годин. Розчинник видаляли. Залишок розчиняли в EtOAc (200 мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (50 мл) і висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника, залишок очищали шляхом колонкової хроматографії із оберненою фазою (5-50% CH3CN в Н2О), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,81 г, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,65 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,46 (m, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,11 (m, 2Н), 6,91 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 6,74 (s, 1H), 5,94 (s, 1Н), 4,54 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,07-1,91 (m, 3Н), 1,48 (d, J= 6,4 Гц, 3H), 1,01 (m, 2Н), 0,72 (m, 2Н). МС: Розраховано: 390; Виявлено: [М+Н]+ 391. Приклад 43 N-((1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-((S)-1(4-фторфеніл)етиламіно)-1H-бензо [d] імідазол-5 -іл )метил)ацетамід У круглодонну колбу вносили 6-(амінометил)3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N-((S)-1-(4фторфеніл)етил)-3H-бензо[d]імідазол-5-амін (Приклад 42; 0,10 г, 0,256 ммоль) і ТФФ-смолу, заряджену оцтовою кислотою (1,0 ммоль/г завантаження, 0,256 г, 0,256 ммоль) у суміші ТГФ-ДХМ (1:1,3 мл) при 0 °С. Отриманий розчин інтенсивно перемішували при 0 °С протягом 1 години й фільтрували через трубку Джонса. Отриману смолу промивали розчином ТГФ-ДХМ (1:1, 3 х 5 мл ). Після видалення розчинника, залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAcMeOH = 20:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,083 г, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,67 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,11 (m, 2Н), 6,73 (s, 1H), 6,09 (d, J= 6,0 Гц, 1Н), 5,96 (s, 1Н), 4,53 (m, 1Н), 4,42 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Гц, 3Н), 1,02 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н). МС: Розраховано: 432; Виявлено: [М+Н]+ 433. Приклад 44 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-((S)-1-(4фторфеніл)етиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-4карбонітрил Суміш (S)-2-аміно-3-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)-5-(1-(4фторфеніл)етиламіно)бензітрилу (Метод 96, 3,95 г, 10 ммоль) і ацетату формамідину (2,2 г, 21 ммоль) в EtOH (50 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 36 годин. Після охолодження, реакційну суміш обробляли наси 93198 54 ченим розчином бікарбонату натрію (30 мл) і EtOAc (80 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (30 мл), і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ЕtOАс), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,05 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43 (m, 2Н), 7,31 (d, J= 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (m. 2Н), 7,00 (d, J= 2,0 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 6,22 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 4,58 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,44 (d, J= 6,4 Гц, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). MC: Розраховано: 386; Виявлено: [М+Н]+ 387. Приклад 45 1-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-6-((S)-1-(4фторфеніл)етиламіно-1H-бензо[d]імідазол-4карбоксамід Суміш (S)-2-аміно-3-(5-циклопропіл-1Hпіразол-3-іламіно)-5-(1-(4фторфеніл)етиламіно)бензаміду (Метод 100, 3,95 г, 10 ммоль) і ацетату формамідину (2,2 г, 21 ммоль) в EtOH (50 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 36 годин. Після охолодження, реакційну суміш обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл) і EtOAc (80 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (30 мл), і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc-МеОН = 30:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,45 г, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,79 (s, 1H), 9,00 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1Н), 7,67 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J= 2,0 Гц, 1Н), 7,09 (m, 3H), 6,59 (d, J= 6,4 Гц, 1Н), 6,16 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 1,97 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,4 Гц, 3H), 1,02 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н). МС: Розраховано: 404; Виявлено: [M+H]+ 405. Приклад 46 3-(5-циклопропіл-4H-піразол-3-іл)-4,6дифтор-N1-(1-(4-фторфеніл)етил)-3Hбензо[d]iмідазол-5-амін (S)-N3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-2,6дифтор-N1-(1-(4-фторфеніл)етил) бензол-1,3,4триамін (Метод 101, 0,278 г, 0,718 ммоль) і ацетат формамідину (0,149 г, 1,44 ммоль) в EtOH (10 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію (5 мл) і EtOAc (15 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (3 мл) і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою хроматографії (Hex - EtOAc =1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,120 г, 42%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,83 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,36 (m, 2Н), 7,31 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,06 (t, J =8,8 Гц, 2Н), 6,15 (s, 1H), 5,15 (d, J =10,4 Гц, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MC: Розраховано: 397; Виявлено: [М+Н]+ 398. Приклад 47 55 (2R)-2-(3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-4,6дифтор-3H-бензо[d]імідазол-5-іламіно)-2-(4фторфеніл)етанол (R)-2-(4-аміно-3-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іламіно)-2,6-дифторфеніламіно)-2-(4фторфеніл)етанол (Метод 104, 0,230 г, 0,57 ммоль) і ацетат формамідину (0,119 г, 1,14 ммоль) в EtOH (10 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Насичений розчин бікарбонату натрію (5 мл) і EtOAc (15 мл) додавали. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (3 мл) і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою хроматографії (Нех-ЕtOАс = 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,070 г, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц) 12,83 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (t, J =8,8 Гц, 2Н), 6,14 (s, 1Н), 5,14 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,97 (t, J= 5,6 Гц, 1H), 4,62 (m, 1Н), 3,64-3,74 (m, 2Н), 1,97 (m, 1H), 1,00 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н). МС: Розраховано: 413; Виявлено: [М+Н]+ 414. Приклад 48 N-(1,3-Бенздіоксол-5-ілметил)-3-(5циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-3H-імідазо[4,5b]піридин-5-амін Суміш 6-хлор-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іл)-3-нітропіридин-2-аміну (Метод 77, 70 мг, 0,25 ммоль), піпероніламіну (54 мг, 0,36 ммоль), наси 93198 56 ченого NaHCO3 (0,5 мл), і безводного 1,4діоксану (0,5 мл) нагрівали при 100 °С протягом 3 годин. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, і розчинники упарювали в Genevac. Отриманий залишок обробляли цинковим пилом (195 мг, 2,98 ммоль), мурашиною кислотою (140 мкл, 3,71 ммоль), і 1,4-діоксаном (0,5 мл), і отриману суміш повторно нагрівали до 100 °С. Після нагрівання протягом 4 годин, реакційній суміші дозволяли охолонути й леткі компоненти упарювали за допомогою Genevac. Концентровану реакційну суміш обробляли МеОН (1 мл), ДХМ (1 мл), і Na2CO3 (125 мг). Цій суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, зараз всю суміш завантажували на верхівку короткої колонки силікагелю (довжина ~3 см х діаметр 1,5 см). Колонкові продували МеОН (~15 мл), і елюент концентрували в Genevac. Вказану в заголовку сполуку одержували із залишку шляхом кристалізації з СНСl3/МеОН (7,2 мг). 1Н ЯМP(400 МГц) 0,65 - 0,76 (m, 2 Н), 0,99 (m, 2 Н), 1,96 (m, 1 Н), 4,41 (m, 2 Н), 5,94 (s, 2 Н), 6,45 (s, 1 Н), 6,52 (m, 1 Н), 6,75 (m, 1 Н), 6,83 (m, 1 Н), 6,92 (m, 1 Н), 7,35 (m, 1 Н), 7,71 (m, 2 Н), 8,27 (s, 1 Н), 12,60 (s, 1 Н). МС: Розраховано: 374; Виявлено: [М+Н]+ 375. Приклади 49-54 При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 48, синтезували наступні сполуки з підходящого піридину. 57 Синтез вихідних речовин: Метод 1 (R)2-[4-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іламіно)6-метил-5-нітропіримідин-2-іламіно]1-2-(4фторфеніл)етанол Розчин 2-хлор-N-(5-циклопропіл-1H-піразол3-іл)-6-метил-5-нітропіримідин-4-аміну (Метод 75; 1,0 г, 3,4 ммоль), DIEA (0,57 г, 4,4 ммоль), і (R)-2аміно-2-(4-фторфеніл)етанолу (0,58 г, 3,7 ммоль) у н-ВuОН (15 мл) нагрівали до 60 °С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 °С, концентрували, і обробляли гексаном. 93198 58 Отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,3 г, 93%). МС: Розраховано: 413; Виявлено: [М+Н]+ 414. Методи 2-7 Здійснюючи методику, аналогічну до описаної в Методі 1, синтезували наступні сполуки з 2хлор-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5нітротримідин-4-аміну (Метод 76) або 2-хлор-N(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-5-нітропіримідин4-аміну (Метод 87) і відповідного аміну. 59 93198 60