Четвертинні солі як антагоністи ccr2

1. Сполука Формули (І) C2 2 (19) 1 3 85597 4 гетероцикліл приєднаний через кільцевий атом кси, ціано, галогеном або фенілом, необов'язково вуглецю та кільцевий гетероатом є сусіднім до заміщеним нижчим алкілом, -(СН2)n-СF3, нижчим зазначеного атома вуглецю, тоді р означає 1 або алкокси, ціано або галогеном; 2; (2) С5-С15циклоалкілу, необов'язково заміщеного R4 та R5 кожний індивідуально являє собою ниж одним або більше нижчим алкілом, -(СН2)n-СF3, чий алкіл або нижчий алкеніл; нижчим алкокси, ціано або галогеном; або альтернативно, R4 та R5 об'єднані з атомом азоту (3) гетероциклілу, необов'язково заміщеного одв Формулі (І), утворюючи гетероциклільне кільце, ним або більше нижчим алкілом, -(СН2)n-СF3, нижяке містить загалом 5-9 кільцевих атомів, яке нечим алкокси, арилом, арилнижчим алкілом, галообов'язково містить один атом кисню або сірки в гензаміщеним арилом або галогеном. кільці, де атом азоту в гетероциклільному кільці 6. Сполука за пунктом 1, де n означає 0. заміщений одним замісником, вибраним з нижчого 7. Сполука за пунктом 1, де р означає 0 або 1. алкілу або нижчого алкенілу, утворюючи четвер8. Сполука за пунктом 1, де R3 являє собою С 5тинну сіль, та де -ZR3 відсутній та гетероциклільне С15циклоалкіл або гетероцикліл; де, коли гетерокільце необов'язково заміщене арилом, необов'язцикліл приєднаний через кільцевий атом вуглецю ково заміщеним одним або більше нижчим алкіта кільцевий гетероатом є сусіднім до зазначеного лом, -(СН2)n-СF3, нижчим алкокси, арилом, галогеатома вуглецю, тоді р означає 1. нзаміщеним арилом, алкоксикарбонілом, ціано або 9. Сполука за пунктом 1, де R4 та R5 кожний індигалогеном. відуально являє собою нижчий алкіл або нижчий 2. Сполука за пунктом 1, де А являє собою карбоаліл. ніл; X являє собою зв'язок; R1 вибраний з арилу, 10. Сполука за пунктом 1, де R 4 та R5, об'єднані з заміщеного одним або більше нижчим алкілом або атомом азоту в Формулі (І), утворюють гетероцикгалогеном, С5-С15циклоалкілу, необов'язково залільне кільце, яке загалом містить 5-9 кільцевих міщеного одним або більше галогеном, або гетеатомів, яке необов'язково містить один атом кисню роциклілу, необов'язково заміщеного одним або або сірки в кільці, де атом азоту в ге тероциклільбільше нижчим алкілом або галогеном; Y являє ному кільці заміщений нижчим алкілом, утворюючи собою зв'язок; Х2 являє собою -СН2-; R2 являє сочетвертинну сіль, та де -ZR3 відсутній та гетероцибою -N+(R4R5)-R3; R3 вибраний з С 5-С15 циклоалкіклільне кільце необов'язково замішене арилом, лу або гетероциклілу та R4 і R5 кожний індивідуанеобов'язково заміщеним одним або більше нижльно являє собою нижчий алкіл. чим алкілом, -(СН2)n-СF3, нижчим алкокси, ціано 3. Сполука за пунктом 1, де А являє собою карбоабо галогеном. ніл, X являє собою зв'язок, R1 являє собою арил, 11. Сполука за пунктом 1, де R 4 та R5, об'єднані з необов'язково заміщений одним або більше галоатомом азоту в Формулі (І), утворюють гетероцикгеном, Y являє собою зв'язок, Х2 являє собою лільне кільце, яке загалом містить 5-9 кільцевих СН2-, R2 являє собою -N+(R4R5)-R3, R 3 являє собою атомів, яке необов'язково містить один атом кисню гетероцикліл та R4 і R5 кожний індивідуально явабо сірки в кільці, де атом азоту в ге тероциклільляє собою нижчий алкіл. ному кільці заміщений нижчим алкілом, утворюючи 4. Сполука за пунктом 1, де А являє собою карбочетвертинну сіль, та де -ZR3 відсутній та гетероциніл. клільне кільце необов'язково заміщене арилом, 5. Сполука за пунктом 1, де R 1 вибраний з необов'язково заміщеним нижчим алкокси. (1) арилу, необов'язково заміщеного одним або 12. Сполука та її фармацевтично прийнятні форбільше нижчим алкілом, -(СН2)n-СF3, нижчим алкоми, вибрані з: Cl Cl Cl Cl Cl O HN HN O , O O , S HN O , HN O + N + N + N + N N+ HN Cl Cl Cl Cl , , 5 85597 Cl Cl Cl HN N 6 Cl O HN O + N O O HN , HN O N , O O O + N + , Cl HN O + N + , , S O Cl Br O HN HN HN O O + N + N , O 13. Композиція, що містить ефективну кількість сполуки за пунктом 1 та фармацевтично прийнятний носій. 14. Композиція за пунктом 13, вибрана з композиції, яку застосовують місцево, композиції, яку застосовують інтраназально, або композиції, яку застосовують окулярно. 15. Спосіб одержання композиції за пунктом 13, який включає змішування сполуки за пунктом 1 з фармацевтично прийнятним носієм. 16. Спосіб попередження, лікування або полегшення запального синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або композиції чи лікарського засобу на її основі. 17. Спосіб за пунктом 16, де ефективна кількість складає від приблизно 0,001 мг/кг/день до приблизно 300 мг/кг/день. 18. Спосіб за пунктом 16, де синдром, розлад або хвороба пов'язані з підвищеною експресією МСР-1 або надекспресією МСР-1, або є запальним станом, що супроводжує синдроми, розлади або хво HN O + N , . роби, пов'язані з підвищеною експресією МСР-1 або надекспресією МСР-1. 19. Спосіб за пунктом 16, де синдром, розлад або хвороба вибрані з офтальмологічних розладів, увеїту, атеросклерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріазного артриту, агонічного дерматиту, розсіяного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, нефриту, відторгнення органами алотрансплантатів, фіброїдних легенів, ниркової недостатності, діабету та його ускладнень, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного ретиніту, діабетичної мікроангіопатії, туберкульозу, хронічної обструктивної хвороби легенів, саркоїдозу, інвазійних стафілококових інфекцій, запалення після хірургічного лікування катаракти, алергічних ринітів, алергічних кон'юнктивітів, хронічної кропивниці, астми, алергічної астми, періодонтальних хвороб, періодонтиту, гінгівіту, хвороби ясен, діастолічних кардіоміопатій, інфаркту міокарда, міокардиту, хронічної серцевої недостатності, ангіостенозу, рестенозу, реперфузійних розладів, гломерулонефриту, солідних п ухлин та раку, хронічної лімфоцитарної лейкемії, хронічної 7 85597 8 мієлоцитної лейкемії, множинної мієломи, злоякіс24. Спосіб за пунктом 16, де спосіб, крім того, ної мієломи, хвороби Ходжкіна та карцином міхувключає попередження, лікування або полегшення ра, молочної залози, шийки матки, товстої кишки, гострого увеїту, повторного увеїту, хронічного увелегенів, простати або шлунку. їту, алергічного кон'юнктивіту, ревматоїдного арт20. Спосіб за пунктом 16, де спосіб, крім того, риту, псоріазу, псоріазного артриту, атонічного включає попередження, лікування або полегшення дерматиту, хронічної обструктивної хвороби легеофтальмологічних розладів, ревматоїдного артринів, алергічних ринітів, астми, алергічної астми, ту, псоріазу, псоріазного артриту, атопічного дерперіодонтиту, гінгівіту або хвороби ясен, опосерематиту, хронічної обструктивної хвороби легенів, дкованих CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, алергічних ринітів, астми, алергічної астми, періякий включає введення суб'єкту ефективної кільодонтальних хвороб, опосередкованих CCR2, у кості сполуки за пунктом 1 або композиції чи лікарсуб'єкта, що цього потребує, який включає ввеського засобу на її основі. дення суб'єкту ефективної кількості сполуки за 25. Спосіб за пунктом 16, де спосіб, крім того, пунктом 1 або композиції чи лікарського засобу на включає попередження, лікування або полегшення її основі. запального синдрому, розладу або хвороби, опо21. Спосіб за пунктом 20, де офтальмологічний середкованих CCR2, у суб'єкта, що цього потрерозлад вибраний з увеїту або алергічного кон'юнкбує, який включає введення суб'єкту ефективної тивіту та періодонтальна хвороба вибрана з перікількості сполуки за пунктом 1 або композиції чи одонтиту, гінгівіту або хвороби ясен. лікарського засобу на її основі в комбінаційній те22. Спосіб за пунктом 21, де увеїт вибраний з госрапії з одним або більше протизапальними засотрого, повторного або хронічного увеїту. бами, антисептиками або імунодепресантами. 23. Спосіб за пунктом 21, де увеїт вибраний з переднього увеїту, проміжного увеїту, заднього увеїту або загального увеїту. Даний винахід направлений на сполуки четвертинних солей, які є антагоністами рецептору хемоаттрактанти-цитокіну 2 (CCR2), фармацевтичні композиції та способи їх використання. Вільні конкретно, антагоністами CCR2 є феніламінозаміщені сполуки четвертинних солей, що використовуються для полегшення або лікування запальних розладів, опосередкованих CCR2. CCR2 є членом GPCR сімейства рецепторів, які є загальновідомими хемокіновими рецепторами та експресуються моноцитами та Т-лімфоцитами пам'яті. Сигнальний шлях CCR2 включає активацію фосфоліпаз (РLСb 2), протеїнкіназ (РKС) та ліпідкіназ (кіназа РІ-3). Хемоаттрактант-цитокіни (тобто, хемокіни) є відносно малими протеїнами (8-10kD), які стимулюють міграцію клітин. Сімейство хемокінів розділяється на чотири під-сімейства, виходячи з кількості залишків амінокислот між першим та другим висококонсервативними цистеїнами. Моноцитний хемотаксичний протеїн-1 (МСР-1) є членом під-сімейства хемокінів СС (де СС представляє собою під-сімейство із сусідніми першим та другим цистеїнами), що зв'язаний з рецептором 2 (CCR2) хемокіну поверхні клітини. МСР-1 є можливим хемотаксичним фактором, який після зв'язування з CCR2, опосередковує міграцію моноцитів та лімфоцитів (тобто , хемотаксис) у місце запалення. МСР-1 також експресується клітинами міокарду, ендотеліальними клітинами кровоносних судин, фібробластами, хондроцитами, гладкими міоцитами, мезангіальними клітинами, альвеоляр ними клітинами, Т-лімфоцитами, макрофагами та подібними клітинами. Після проникнення моноцитів у запальну тканину та видозмінення у макрофаги, видозмінення моноцитів забезпечує вторинне джерело декількох прозапальних модуляторів, включаючи фактор-a некрозу пухлин (TNF-a), інтерлейкін-1 (IL-1), IL-8 (член під-сімейства хемокінів СХС, де СХС представляє залишок однієї амінокислоти між першим та другим цистеїнами), IL-12, метаболіти арахідонової кислоти (наприклад, PGE2 та LTB4), вільні радикали - похідні кисню, матриксні металопротеїнази та комплементні компоненти. Дослідження хронічних запальних хвороб на тваринних моделях показали, що інгібування антагоністом зв'язування МСР-1 та CCR2 пригнічує запальну реакцію. Взаємодія між МСР-1 та CCR2 була включена [див. Rollins BJ, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; and Dawson J, et al, Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Tlier. Targets, 2003 Feb, 7(l):35-48] до патологій запальних хвороб, таких, як увеїт, а теросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, хвороба Крона, нефрит, відторгнення органами алотрансплантатів, фіброїди і легені, ниркова недостатність, діабет та його ускладнення, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетичний ретиніт, діабетична мікроангіонатія, туберкульоз, саркоїдоз, інвазійні стафілококові інфекції, запалення після хірургічного лікування катаракти, алергічні риніти, алергічні 9 85597 10 кон'юктівити, хронічна кропивниця, алергічна аствведення суб'єкту ефективної кількості сполуки ма, періодонтальні хвороби, періодонтіт, гінгівіт, Формули (1) або композиції, або лікарського засохвороби ясен, діастолічні кардіоміопатії, інфаркти бу на їх основі. міокарду, міокардит, хронічна серцева недостатДаний винахід відносться до сполуки Формули ність, ангіостеноз, рестеноз, реперфузні розлади, (І) гломерулонефрит, солідні пухлини та рак, хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлоцитна лейкемія, множинна мієлома, злоякісна мієлома, хвороба Ходжкіна та карциноми міхур у, молочної залози, шийки, товстої кишки, легенів, простати або шлунку. та її фармацевтично прийнятних форм, де Міграція моноцитів інгібується антагоністами А являє собою карбоніл, тіокарбоніл або суМСР-1 (антитілами або розчинними неактивними льфоніл; фрагментами МСР-1), було показано, що вони X являє собою зв'язок або -СН=СН-; інгібують розпиток артриту, астми та унеїту. Як R1 вибраний з миші, які отримали ударну дозу (КО) МСР-1, так і (1) арилу, необов'язково заміщеного одним миші, які отримали ударну дозу CCR2, показали або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижчим значне зростання інфільтрації моноцитів у запальалкокси, алкоксикарбонілом, ціано, галогеном або ні ураження. Крім того, такі миші, які отримали фенілом, необов'язково заміщеним нижчим алкіударні дози, проявляють стійкість до розвитку лом, -(CH2)n-CF3, нижчим алкокси, алкоксикарбоніалергічного енцефаломієліту (ЕАЕ, модель людсьлом, ціано або галогеном; кого MS), астми, що викликана алергією на тарга(2) С5-С15 циклоалкілу, необов'язково заміщенів, атеросклерозу та увеїту. Протягом лікування ного одним або більше нижчим алкілом, -(CH2)nантагоністами TNF-a (наприклад, моноклональниCF3, нижчим алкокси, арилом, галоген-заміщеним ми антитілами та розчинними рецепторами) при арилом, алкоксикарбонілом, ціано або галогеном; рівнях доз, що корелювали зі зменшенням експреабо сії МСР-1 та кількістю інфільтруючих макрофагів, (3) гетероциклілу, необов'язково заміщеного стан пацієнтів з ревматоїдним артритом та хвороодним або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, бою Крона покращився. нижчим алкокси, арилом, арил-нижчим алкілом, МСР-1 були включені до патогенезу сезонних галоген-заміщеним арилом, алкоксикарбонілом, та хронічних алергічних ринітів, що були знайдені ціано або галогеном; у носовій слизовій оболонці більшості пацієнтів з n означає 0,1, 2, 3 або 4; алергіями на пилових кліщів. Також було знайдеΥ являє собою зв'язок або -СН2-; но, що МСР-1 спричиняє вивільнення гістаміну з Х2 являє собою -(СН2)m-, де m означає 1 або 2; базофілів in vitro. Було показано, що в умовах, що R2 являє собою -N+(R4R5)-ZR3; викликають алергію, як алергени, так і гістаміни Z являє собою -(СН2)p-, де p означає 0, 1 або запускають (тобто, підвищують регуляцію) експре2; сії МСР-1 та інших хемокінів у носовій слизовій R3 вибраний з оболонці людей з алергічними ринітами, що при(1) арилу, необов'язково заміщеного одним пускає наявність позитивного циклу зворотного або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижчим зв'язку у таких пацієнтів. алкокси, арилом, галоген-заміщеним арилом, алЗалишається потреба в антагоністах CCR2 коксикарбонілом, ціано або галогеном; малих молекул для попередження, лікування або (2) С5-С15 циклоалкілу, необов'язково заміщеполегшення запального синдрому, розладу або ного одним або більше нижчим алкілом, -(CH2)nхвороби, опосередкованих CCR2, спричинених CF3, нижчим алкокси, арилом, галоген-заміщеним міграцією моноцитів та лімфоцитів, викликаною арилом, алкоксикарбонілом, ціано або галогеном; МСР-1, у місце запалення. або Усі документи, наведені в даній заявці, вклю(3) гетероциклілу, необов'язково заміщеного чені до неї шляхом посилання. одним або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, Винахід забезпечує сполуки четвертинних сонижчим алкокси, арилом, галоген-заміщеним арилей Формули (І) лом, алкоксикарбонілом, ціано або галогеном; де, коли гетероцикліл приєднаний через кільцевий атом вуглецю та кільцевий гетероатом є сусіднім до зазначеного атома вуглецю, тоді ρ означає 1 або 2; R4 та R5 кожний індивідуально являє собою або їх фармацевтично прийнятні форми, які є нижчий алкіл або нижчий алкеніл; антагоністами CCR2 та корисні при попередженні, альтернативно, R4 та R5 об'єднані з атомом лікуванні або полегшенні запальних синдромів, азоту в Формулі (І), утворюючи гетероциклільне розладів або хвороб, опосередкованих CCR2, у кільце, яке містить загалом 5-9 кільцевих атомів, суб'єкта, що цього потребує. яке необов'язково містить один атом кисню або Даний винахід також забезпечує спосіб попесірки в кільці, де атом азоту в гетероциклільному редження, лікування або полегшення запального кільці заміщений одним замісником, вибраним з синдрому, розладу або хвороби, опосереднованих нижчого алкілу або нижчого алкенілу, утворюючи CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає четвертинну сіль, та де -ZR3 відсутній та гетероци 11 85597 12 клільне кільце необов'язково заміщене арилом, Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та необов'язково заміщеним одним або більше нижїї фармацевтично прийнятні форми, де р означає чим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижчим алкокси, арилом, 0 або 1. галоген-заміщеним арилом, алкоксикарбонілом, Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та ціано або галогеном. її фармацевтично прийнятні форми, де R3 являє Прикладом винаходу є сполука Формули (1) та собою С 5-С15 циклоалкіл або гетероцикліл; де, її фармацевтично прийнятні форми, де А являє коли гетероцикліл приєднаний через кільцевий собою карбоніл; X являє собою зв'язок; R1 вибраатом вуглецю та кільцевий гетероатом є сусіднім ний з арилу, заміщеного одним або більше нижчим до зазначеного атома вуглецю, тоді р означає 1. алкілом або галогеном, С5-С15 циклоалкілу, необоПрикладом винаходу є сполука Формули (І) та в'язково заміщеного одним або більше галогеном, її фармацевтично прийнятні форми, де R4 та R5 або гетероциклілу, необов'язково заміщеного одкожний індивідуально являє собою нижчий алкіл ним або більше нижчим алкілом або галогеном; Υ або нижчий аліл. являє собою зв'язок; Х2 являє собою -СН2-; R2 явПрикладом винаходу є сполука Формули (І) та ляє собою -N+(R4R5)-R3; R3 вибраний з С5-С15 цикїї фармацевтично прийнятні форми, де R4 та R5 лоалкілу або гетероциклілу та R4 і R5 кожний індиоб'єднані з атомом азоту у Формули (І), утворюючи відуально являє собою нижчий алкіл. гетероциклільне кільце, яке загалом містить 5-9 Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та кільцевих атомів, яке необов'язково містить один її фармацевтично прийнятні форми, де А являє атом кисню або сірки в кільці, де атом азоту в гесобою карбоніл, X являє собою зв'язок, R1 являє тероциклільному кільці заміщений нижчим алкісобою арил, необов'язково заміщений одним або лом, утворюючи четвертинну сіль, та де -ZR3 відбільше галогеном, Υ являє собою зв'язок, Х2 являє сутній та гетероциклільне кільце необов'язково собою -СН2-, R2 являє собою --N+(R4R5)-R3, R3 явзаміщене арилом, необов'язково заміщеним одляє собою гетероцикліл та R4 і R5 кожний індивідуним або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижально являє собою нижчий алкіл. чим алкокси, ціано або галогеном. Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та її фармацевтично прийнятні форми, де А являє її фармацевтично прийнятні форми, де R4 та R5, собою карбоніл. об'єднані з атомом азоту у Формулі (І), утворюють Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та гетероциклільне кільце, яке загалом містить 5-9 її фармацевтично прийнятні форми, де R1 вибракільцевих атомів, яке необов'язково містить один ний з атом кисню або сірки, де атом азоту в гетероцик(1) арилу, необов'язково заміщеного одним лільному кільці заміщений нижчим алкілом, утвоабо більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижчим рюючи четвертинну сіль, та де -ZR3 відсутній та алкокси, ціано, галогеном або фенілом, необов'язгетероциклільне кільце необов'язково заміщене ково заміщеним нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижарилом, необов'язково заміщеним нижчим алкокчим алкокси, ціаноабо галогеном; си. (2) С5-С15 циклоалкілу, необов'язково заміщеПрикладом винаходу є сполука Формули (Іа) ного одним або більше нижчим алкілом, -(CH2)nCF3, нижчим алкокси, ціано або галогеном; або (3) гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або більше нижчим алкілом, -(CH2)n-CF3, нижчим алкокси, арилом, арил-нижчим алкілом, галоген-заміщеним арилом або галогеном. Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та або її фармацевтично прийнятна форма, де її фармацевтично прийнятні форми, де n означає R1, X, Y, та Х2R2 залежно вибрані з 0. 13 85597 14 15 85597 16 17 85597 18 19 85597 20 21 85597 22 23 85597 24 Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та її фармацевтично прийнятні форми представлені, як наведено нижче: 25 85597 26 27 85597 28 29 85597 30 31 85597 32 33 85597 34 35 85597 36 37 85597 38 39 85597 40 Прикладом винаходу є сполука Формули (І) та її фармацевтично прийнятні форми, вибрані з: 41 85597 Визначення Лінії зв'язків, накреслені в кільцевій системі від заміщуючої змінної вказують, що замісник може бути приєднаний до будь-якого з кільцевих атомів, здатних до заміщення. Як використовується в даній заявці, наступні терміни мають наступні значення. Термін "алкіл" означає насичений аліфатичний моновалентний вуглеводневий радикал або зв'язуючу заміщуючу гр уп у з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містять 1-8 атомів вуглецю, де радикал отриманий видаленням одного атома водню з атома вуглецю та зв'язуюча група отримана видаленням одного атома водню з кожного з двох атомів вуглецю в ланцюзі. Термін включає, без обмеження, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил та подібний. Алкільний замісник може бути приєднаний до молекули через кінцевий атом вуглецю або через атом вуглецю в межах ланцюга. Так само, будь-яке число перемінних замісників може бути приєднане до алкільного замісника, коли це дозволено доступною валентністю. Термін "нижчий алкіл" означає алкільний замісник, що містить 1-4 атомів вуглецю. Термін "алкеніл" означає частково ненасичений алкільний замісник, що містить, принаймні, один подвійний зв'язок, отриманий видаленням одного атома водню з кожного з двох сусідніх а то 42 мів вуглецю в ланцюзі. Термін включає, без обмеження, вініл, вініліден, аліл, аліліден, ізопропеніл, преніл, металіл та подібні. Алкенільний замісник може бути приєднаний до молекули через кінцевий атом вуглецю або через атом вуглецю в межах ланцюга. Так само, будь-яке число перемінних замісників може бути приєднане до алкенільного замісника, коли це дозволено доступною валентністю. Термін "нижчий алкеніл" означає алкенільний замісник, що має 1-4 атомів вуглецю. Термін "алкокси" означає алкільний радикал або зв'язуючу заміщуючу гр упу, приєднані через зв'язуючий атом кисень. Термін включає, без обмеження, метокси, етокси, пропокси, бутокси та подібні. Алкокси замісник може бути приєднаний до молекули та, крім того, може бути заміщений, де це дозволено. Термін "циклоалкіл" означає моновалентний, насичений або частково ненасичений моновалентний, поліциклічний або місточковий вуглеводневий кільцевий радикал або зв'язуючу заміщуючу груп у. Кільце, що містить 3-20 атомів вуглецю, може бути позначене як С 3-20 циклоалкіл; кільце, що містить 5-15 атомів вуглецю, може бути позначене як С5-С15 циклоалкіл; кільце, що містить 3-8 атомів вуглецю, може бути позначене як C 3-8 циклоалкіл та подібні. Термін включає, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, цикло 43 85597 44 гексил, циклогептил, циклооктил, 1Н-інденіл, індатієніл, тетрагідро-піраніл, тетрагідро-тіопіраніл, ніл, 1,2,3,4-тетрагідро-нафталеніл, 5,6,7,8тетрагідро-піридазиніл, гексагідро-1,4-діазепініл, тетрагідро-нафталеніл, 8,9-дигідро-7Нгексагідро-1,4-оксазепаніл, 2,3-Дигідробензоциклогептен-6-іл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Нбензо[b]оксепініл, 1,3-бензодіоксоліл (також відобензоциклогептеніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідромий як 1,3-метилендіоксифеніл), 2,3-дигідро-1,4бензоциклооктеніл, флуореніл, біцикбензодіоксиніл (також відомий як 1,4ло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, біцикетилендіоксифеніл), бензо-дигідро-фураніл (також ло[2.2.2]октил, біцикло[3.1.1]гептил, біциквідомий як 2,3-дигідро-бензофураніл), бензоло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октеніл, тетрагідро-піраніл, бензо-дигідро-тієніл, 5,6,7,8біцикло[3.2.1]октеніл, адамантаніл, октагідро-4,7тетрагідро-4Н-циклогепта[b]тієніл, 5,6,7-тригідрометано-1Н-інденіл, октагідро-2,5-метано4Н-циклогекса[b]тієніл, 5,6-дигідро-4Нпенталеніл та подібні. Циклоалкільний замісник циклопента[b]тієніл, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, 1може бути приєднаний до молекули та, крім того, аза-біцикло[2.2.2]октил, 8-аза-біцикло[3.2.1]октил, може бути заміщений, де це дозволено. 7-окса-біцикло[2.2.1]гептил, піролідиній, піперидиній, піперазиній, морфоліній та подібні. Термін "арил" означає ненасичений, p електТермін "незалежно вибраний" відноситься до рон-спряжений моноциклічний або поліциклічний двох або більше замісників, які можуть бути вибвуглеводневий кільцевий радикал або зв'язуючу заміщуючу гр уп у, що містять 6, 9, 10 або 14 атомів рані зі змінної групи замісників, де вибрані замісники можуть бути однаковими або різними. вуглецю. Термін включає, без обмеження, феніл, Термін "залежно вибраний" відноситься до однафталеніл, флуореніл, інденіл, азуленіл, антранієї або більше перемінних замісників, які точно ценіл та подібні. Арильний замісник може бути визначені у вказаній комбінації для заміщення в приєднаний до молекули та, крім того, може бути заміщений, де це дозволено. молекулі (наприклад перемінні, які відносяться до груп замісників, що наведені в таблиці для сполук). Термін "гетероцикліл" означає насичений, часТермін "карбоніл" означає зв'язуючу гр упу, що тково ненасичений (ті, які називають з префіксом має формулу -С(О)- або -С(=О)-. дигідро, тригідро, тетрагідро, гексагідро та подібні) Термін "тіокарбоніл" означає зв'язуючу гр упу, або ненасичений моноциклічний, поліциклічний або місточковий вуглеводневий кільцевий радикал що має формулу -C(S)- або -C(=S)-. Термін "сульфоніл" означає зв'язуючу гр упу, або зв'язуючу заміщуючу гр упу, де, принаймні, що має формулу -SO 2-. один кільцевий атом вуглецю замінений на один Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що або більше гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, формулу -С(О)О-алкіл. Ο або S. Гетероциклільний замісник, крім того, включає кільцеву систему, що містить до 4 атомів Фармацевтично прийнятні форми Фармацевтично прийнятні форми відповідно азоту в кільці, або кільцеву систему, що містить від до винаходу можуть, альтернативно або на дода0 до 3 атомів азоту в кільці та 1 атом кисню або ток до сполуки Формули (І), включати фармацевсірки в кільці. Альтернативно, до двох сусідніх кітично прийнятну сіль сполуки Формули (1) або льцевих членів можуть бути гетероатомами, де один гетероатом являє собою азот та інший вибпроліки або фармацевтично активний метаболіт такої сполуки або солі. раний з Ν, Ο або S. Гетероциклільний радикал Сполуки за винаходом можуть бути присутні у отриманий видаленням одного атома водню з одформі фармацевтично прийнятних солей. Для виного кільцевого атома вуглецю або азоту. Гетерокористання в медицині, солі сполук за даним вициклільна зв'язуюча група отримана видаленням одного атома водню з двох кільцевих атомів вугнаходом відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Фармацевтично лецю або азоту. Гетероциклільний замісник може прийнятні сольові форми, схвалені FDA, включабути приєднаний до молекули або через кільцевий ють фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні або атом вуглецю, або через кільцевий атом азоту та, основні/катіонні солі. крім того, може бути заміщений, де це дозволено. Термін "гетероцикліл" включає, без обмеженФармацевтично прийнятні кислотні/аніонні солі включають, без обмеження, ацетат, бензолсульня, фураніл, тієніл, 2Н-піроліл, 2-піролініл, 3фонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, піролініл, піролідиніл, піроліл, 1,3-діоксоланіл, окетилендіамінотетраацетат кальцію, камсилат, карсазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2-імідазолініл (також бонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, етилендіаназваний як 4,5-дигідро-1Н-імідазоліл), імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, піразоліл, ізомінотетраацетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, гліцеитат, глюконат, глутамат, ксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіагліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, діазоліл, тетразоліл, тетразолініл, тетразолідиніл, гідробромід, гідрохлорид, гідрокси нафтоат, йодид, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, тіопіраніл, .піридиніл, піпепетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манридиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, делат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат, пантопіперазиніл, азетидиніл, азепаніл, індолізиніл, інтенат, фосфат/ди фосфат, полігалактуронат, доліл, ізоіндоліл, 3H-iндоліл, індолініл, бензофусаліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, раніл, бензо[b]тієніл, 1Н-індазоліл, бензоімідазотанат, тартрат, теоклат, тозилат та триетіодид. ліл, бензотіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталзиніл, хінаОрганічні або неорганічні кислоти також включають, але не обмежуються, йодистоводневу кисзолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридилоту, перхлорну кислоту, сірчану кислоту, фосфоніл, хінуклідиніл, 2Н-хроменіл, 3Hрну кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву бензо[f]хроменіл, тетрагідро-фураніл, тетрагідро 45 85597 46 кислоту, метансульфонову кислоту, гідроксіетанметрично заміщений атом вуглецю діє як сульфонову кислоту, ща влеву кислоту, 2хіральний центр. Термін "хіральний" відноситься нафталінсульфонову кислоту, рдо молекули, яка не є сумісною з її дзеркальним толуолсульфонову кислоту, циклогексансульфамізображенням, що означає відсутність осі та плонову кислоту, цукрову кислоту та трифтороцтову щини або центру симетрії. Термін "енантіомер" кислоту. відноситься до одного з пари молекулярних видів, Фармацевтично прийнятні основні/катіонні солі які є дзеркальними зображеннями один одного, включають та не обмежуються солі алюмінію, 2але не є сумісними. Термін "діастереомер" відноаміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3-діолу (також ситься до стереоізомерів, які не зв'язані, як дзервідомого як тріс(гідроксиметил)амінометан, тромекальні зображення. Символи "R" та "S" зображутан або "TRIS"), аміаку, бензатину, третють конфігурацію замісників навколо хірального бутиламіну, кальцію, глюконату кальцію, гідроксиатома(ів) вуглецю. Символи "R*" та "S*" означають ду кальцію, хлорпрокаїну, холіну, бікарбонату ховідносні конфігурації замісників навколо хіральноліну, хлориду холіну, циклогексиламіну, діетаного атома(ів) вуглецю. ламіну, етилендіаміну, літію, LiOМе, L-лізину, Термін "рацемат" або "рацемічна суміш" відмагнію, меглуміну, NН3, NH4OH, N-метил-Dноситься до сполучення еквімолярних кількостей глюкаміну, піперидину, калію, трет-бутоксиду кадвох енантіомерних видів, де сполучення не має лію, гідроксиду калію (водного), прокаїну, хініну, оптичної активності. Термін "оптична активність" натрію, карбонату натрію, 2-етилгексаноату натрію відноситься до ступеня, до якого хіральна молеку(SEH), гідроксиду натірю, триетаноламіну (ΤΕΛ) та ла або нерацемічна суміш хіральних молекул обецинку. ртає площину поляризованого світла. Сполуки за винаходом можуть бути присутні у Термін "геометричний ізомер" відноситься до формі їх фармацевтично прийнятних проліків та ізомерів, які відрізняються орієнтацією атомів заметаболітів. Взагалі, такі проліки та метаболіти місників відносно вуглець-вуглецевого подвійного будуть функціональними похідними сполук, які зв'язку, відносно циклоалкільного кільця або відлегко перетворюються in vivo на активну сполук у. носно місточкової біциклічної системи. Атоми заТермін "проліки" означає фармацевтично примісників (окрім Н) з кожного боку вуглецьйнятну форму функціонального похідного сполуки вуглецевого подвійного зв'язку можуть знаходитиза винаходом (або її солі), де проліки можуть бути: ся в Ε або Ζ конфігурації. В "Е" конфігурації або 1) відносно активним попередником, який переконфігурації "стільця", замісники знаходяться з творюється in vivo на активний пролікарський компротилежних боків відносно вуглець-вуглецевого понент; 2) відносно неактивним попередником, подвійною зв'язку; в "Ζ" конфігурації або конфігуякий перетворюється in vivo на активний пролікаррації "човна", замісники орієнтовані з одного боку ський компонент; або 3) відносно менш активним відносно вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку. компонентом сполуки, який сприяє терапевтичній Атоми замісників (окрім Н), приєднані до карбіологічній активності, після того, як стає доступбоциклічного кільця, можуть знаходитися в цис ним in vivo (тобто, як наприклад метаболіт). Траабо транс конфігурації. В "цис" конфігурації. замісдиційні методики виділення та одержання прийняники знаходяться з одного боку відносно площини тних пролікарських похідних описані, наприклад, в кільця; в "транс" конфігурації замісники знаходять["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, ся по різні боки відносно площини кільця. Сполуки, 1985]. що мають суміш "цис" та "транс" видів позначені Термін "метаболіт" означає фармацевтично "цис/транс". Атоми замісників (окрім Н), приєднані прийнятну форму метаболічного похідного сполуки до місточкової біциклічної системи, можуть знахоза винаходом (або її солі), де похідне є відносно дитися в "ендо" або "екзо" конфігурації. В "ендо" менш активним компонентом сполуки, який сприяє конфігурації замісники приєднані до точки місточка терапевтичній біологічній активності, після того, як (не до позиції перед місточком) до більшого з двох стає доступним in vivo. залишкових місточків; в "екзо" конфігурації замісДаний винахід також розглядає сполуки Форники приєднані до точки місточка до меншого з мули (І) в різних стереоізомерних або таутомерних двох залишкових місточків. формах. Винахід включає всі такі сполуки, що інгіСлід розуміти, що різні заміщуючі стереоізобують CCR2, включаючи активні сполуки у формі, мери, геометричні ізомери та їх суміші, що викорипо суті, чистих енантіомерів, рацемічних сумішей стовуються для одержання сполук за даним вината таутомерів або їх фармацевтично прийнятні ходом, є або комерційно доступними, можуть бути форми. синтетично одержані з комерційно доступних ви хіТермін "ізомер" відноситься до сполук, які мадних речовин, або можуть бути одержані у вигляді ють однаковий склад та молекулярну масу, але ізомерних сумішей, та потім їх розділяють на ізовідрізняються фізичними та/або хімічними властимери, використовуючи способи, відомі фахівцю в востями. Такі субстанції мають однакову кількість даній галузі техніки. та вид атомів, але різну структур у. Стр уктурна Ізомерні дескриптори "R, "S", "S*", "R*", "Ε", різниця може полягати в будові (геометричні ізо"Ζ", "цис", "транс", "екзо" та "ендо", коли викорисмери) або в здатності обертати площину поляритовуються в даній заявці, вказують конфігурації зованого світла (стереоізомери). атомів відносно ядра молекули та, мається на уваТермін "стереоізомер" відноситься до ізомерів зі, що вони використовуються, як визначено в ліз однаковою будовою, але з різним розташувантературі. ням їх атомів в просторі. Енантіомери та діастереСполуки за даним винаходу можуть бути одеомери являють собою стереоізомери, в яких несиржані у вигляді індивідуальних ізомерів або за до 47 85597 48 помогою ізомер-специфічного синтезу, або роздішньоклітинної мобілізації кальцію, викликаної ленням ізомерної суміші. Традиційні способи розМСР-1, від приблизно 5мкМ до приблизно 1нМ; від ділення включають одержання вільної основи кожприблизно 1мкМ до приблизно 1нМ; від приблизно ного з ізомерів ізомерної пари, використовуючи 800нМ до приблизно 1нМ; від приблизно 200нМ до оптично активну сіль (з наступною фракційною приблизно 1нМ; від приблизно 100нМ до приблизкристалізацією та відновленням вільної основи), но 1нМ; від приблизно 80нМ до приблизно 1нМ; одержання ефіру або аміду кожного з.ізомерів ізовід приблизно 20нМ до приблизно 1нМ; від примерної пари (з наступним хроматографічним розблизно 10нМ до приблизно 1нМ; або приблизно діленням та видаленням хіральної допоміжної ре1нМ. човини) або розділення ізомерної суміші вихідної Відповідно, сполука Формули (І) або її компоречовини або кінцевого продукту, використовуючи зиція або лікарський засіб корисні в способі поперізні відомі хроматографічні методи. редження, лікування або полегшення запального Крім того, сполуки за даним винаходом можуть синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих мати одну або більше поліморфних або аморфних CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає кристалічних форм, та, як такі, мається на увазі, введення суб'єкту ефективної кількості сполуки включені в межі даного винаходу. Крім того, деякі Формули (1) або її композиції або лікарського зазі сполук можуть утворювати сольвати з водою собу. (тобто, гідрати) або звичайними органічними розДаний винахід відноситься до способу попечинниками, та, як такі, також мається на увазі, редження, лікування або полегшення запального включені в межі даного винаходу. синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих Протягом будь-якого з процесів одержання CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає сполук за даним винаходом, може бути необхідвведення суб'єкту ефективної кількості сполуки ним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно Формули (І) або її композиції або лікарського засоактивні групи на будь-якій з молекул, яких це стобу. сується. Це може бути досягнуто за допомогою Термін "введення", щодо способів за винахотрадиційних захисних груп, таких як описано в дом, означає спосіб попередження, лікування або [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. полегшення синдрому, розладу або хвороби, які McOmic, Plenum Press, 1973; та T.W. Greene & . описані в даній заявці, сполукою Формули (І) або її P.G.M. Wuts, Protective Groups in Oruanic композицією або лікарським засобом. Такі способи Synthesis. John Wiley & Sons, 1991]. Захисні групи включають введення ефективної кількості зазнаможуть бути видалені на придатній подальшій ченої сполуки, композиції або лікарського засобу в стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техрізний час протягом курсу терапії або одночасно в ніки. комбінованій формі. Слід розуміти, що способи за Терапевтичне використання винаходом включають всі відомі терапевтичні реФармацевтично прийнятні форми сполуки Фожими лікування. рмули (І) або їх композиція або лікарський засіб Термін "суб'єкт", як використовується в даній відповідно до винаходу є антагоністами CCR2. заявці, означає тварину, звичайно ссавця, звичайЗазначена композиція або лікарський засіб можуть но людину, звичайно пацієнта з синдромом, розмістити сполуку Формули (І), що має середню конладом або хворобою, які пов'язані з підвищеною станту інгібування (ІС50) проти МСР-1 зв'язування з експресією МСР-1 або надекспресією МСР-1, або CCR2 від приблизно 5мкМ до приблизно 1нМ; від пацієнта із запальним станом, який супроводжує приблизно 1мкМ до приблизно 1нМ; від приблизно синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з під800нМ до приблизно 1нМ; від приблизно 200нМ до вищеною експресією МСР-1 або надекспресією приблизно 1нМ; від приблизно 100нМ до приблизМСР-1. но 1нМ; від приблизно 80нМ до приблизно 1нМ; Термін "ефективна кількість" відноситься до від приблизно 20нМ до приблизно 1нМ; від притієї кількості активної сполуки або фармацевтичблизно 10нМ до приблизно 1нМ; або приблизно ного агента, яка викликає біологічну або лікарську 1нМ. реакцію в тканинній системі, тварині або людині, Сполука Формули (І) або її композиція або ліяку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар карський засіб знижують хемотаксис моноцитів, або інший клінічний лікар, яка включає поперевикликаний МСР-1. Зазначена композиція або лідження, лікування або полегшення симптомів синкарський засіб можуть містити сполуку Формули дрому, розладу або хвороби, що лікують. (І), що має ІС 50 зниження хемотаксису моноцитів, Ефективна кількість сполуки за винаходом в викликаного МСР-1, від приблизно 5мкМ до притакому терапевтичному способі складає від приблизно 1нМ; від приблизно 1мкМ до приблизно близно 0,001мг/кі/день до приблизно 1нМ; від приблизно 800нМ до приблизно 1нМ; від 300мг/кг/день. приблизно 200нМ до приблизно 1нМ; від приблизВинахід включає застосування даної сполуки но 100нМ до приблизно 1нМ; від приблизно 80нМ для одержання композиції або лікарського засобу до приблизно 1нМ; від приблизно 20нМ до придля попередження, лікування або полегшення заблизно 1нМ; від приблизно 10нМ до приблизно пального синдрому, розладу або хвороби, опосе1нМ; або приблизно 1нМ. редкованих CCR2, у суб'єкта, що цього потребує, Сполука Формули (i) або її композиція або ліде композиція або лікарський засіб включає суміш карський засіб знижують внутрішньоклітинну мобіоднієї або більше сполук за винаходом та необолізацію кальцію, викликану МСР-1. Зазначена комв'язкового фармацевтично прийнятний носій. позиція або лікарський засіб можуть містити Термін "композиція" означає продукт, що міссполуку Формули (І), що має ІС50 зниження внутрітить сполуку за винаходом, такий як продукт, що 49 85597 50 містить визначені інгредієнти у визначених кількожинну мієлому, злоякісну мієлому, хворобу стях, а також будь-який продукт, який виникає, Ходжкіна та карциноми міхура, молочної залози, безпосередньо або побічно, з комбінації визначешийки, товстої кишки, легенів, простати або шлунних інгредієнтів у визначених кількостях, та один ку. або більше фармацевтично прийнятний носій. Термін "увеїт" генетично відноситься до будьТермін "лікарський засіб" відноситься до проякої запальної хвороби, що зачіпає очі. Увеїт може дукту для використання при попередженні, лікуподілятись на клінічно чіткі підтипи, виходячи з тієї ванні або полегшенні запального синдрому, розчастини ока, в якій відбувається запалення (відсоладу або хвороби, опосередкованих CCR2. тки, що відповідають відомим пацієнтам, що підТермін "фармацевтично прийнятний носій" падають під ці категорії): передній (51%), проміжозначає молекулярні об'єкти та композиції, які маний (13%), задній (20%), або загальний увеїт (16%) ють достатню чистоту та якість для використання у та, відповідно до протікання хвороби, як гострий препаратах композиції за винаходом, та які, коли (16%), повторний (26%), або хронічний (58%). У їх відповідно вводять тварині або людині, не випацієнтів з переднім увеїтом (~19%) з часом розкликають негативної, алергічної, або іншої неспрививаються такі ураження зору, що не відновлюєтьятливої реакції. Оскільки як клінічні, так і ветерися, не дивлячись на інтенсивне лікування, як слінарні використання включені в межі даного пота одного ока (9%), сліпота обох очей (2%), або винаходу, фармацевтично прийнятні препарати погіршення зору одного чи обох очей (8%). Більвключають композиції або лікарські засоби для шість причин увеїту є ідіопатичними, проте відомі клінічного або ветеринарного використання. причини включають інфекцію (наприклад, токсоТермін "запальний синдром, розлад або хвоплазмоз, цитомегаловірус та подібні) або розвиток роба, опосередковані CCR2'' означає, без обмеяк компоненту системного запального та/або автоження, синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з імунного розладу (наприклад ювенільних спондіпідвищеною експресією МСР-1, надекспресією лоартропатій, саркоїдозів та інш., пов'язаних з RA, МСР-1, або запальні стани, які супроводжують HLA-В27). синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з підУ пацієнтів з переднім увеїтом МСР-1 присутвищеною експресією МСР-1 або надекспресією ній у великій кількості у гуморальній волозі ока. МСР-1. Кількість МСР-1 знаходиться у кореляції з важкісТерміни "підвищена експресія МСР-1" або "натю клінічних симптомів та великою кількістю монодекспресія МСР-1" означають нерегульовану або ядерних клітин, присутніх у клітинному інфільтраті. надмірно регульовану активацію CCR2 в резульУвеїт є також можливим ускладненням після хіруртаті МСР-1 зв'язування. гічного лікування катаракти та профілактичного Термін "нерегульований" означає небажану використання антибіотиків та кортикостероїдів, активацію CCR2 в багатоклітинному організмі, що розповсюдженим у таких пацієнтів. На даний час, призводить до шкоди (такої як дискомфорт або більшість пацієнтів з переднім увеїтом спочатку зменшена тривалість життя) для багатоклітинного лікують місцевими кортикостероїдами. У важких організму. випадках, або якщо хвороба повторна або хронічТермін "надмірно регульований" означає: 1) на, може бути використане вприскування або пезбільшену або нерегульовану активність або ексроральне введення стероїдів. Якщо стероїди не пресію CCR2, або 2) збільшену експресію CCR2, ефективні, використовують імунодепресанти (нащо призводить до небажаної міграції моноцитів та приклад, циклоспорін, метотрексат, азатіопрін, лімфоцитів. Наявність невідповідного або анормациклофосфамід та подібні), особливо, якщо зір льного рівня МСР-1 або активності CCR2 визнапацієнтів у небезпеці. Усі ці ліки мають можливо чають за допомогою методик, добре відомих з важку побічну дію, особливо для дітей, та існує рівня техніки. загальна угода, що вони не відповідають медичній Запальні синдроми, розлади або хвороби, потребі у безпечних та е фективних стероїдних опосередковані CCR2 включають, без обмежень, замісниках або стероїд-зберігаючих засобах. офтальмологічні розлади, увеїт, атеросклероз, Прикладом даного винаходу є спосіб попереревматоїдний артрит, псоріаз, псоріазний артрит, дження, лікування або полегшення розладів, опоатопічний дерматит, розсіяний склероз, хворобу середкованих CCR2 (таких, як увеїт, алергічні Крона, виразковий коліт, нефрит, відторгнення кон'юнктивіти та подібні), ревматоїдний артрит, органами алотрансплантатів, фіброїдні легені, псоріаз, псоріазний артрит, атопічний дерматит, ниркову недостатність, діабет та його ускладненхронічна обструктивна хвороба легенів, алергічний ня, діабетичну нефропатію, діабетичну ретинопариніт, астма, алергічна астма, періодонтальна тію, діабетичний ретиніт, діабетичну мікроангіопахвороба (така, як періодонтит, гінгівіт, хвороба тію, туберкульоз, хронічну обструктивну хворобу ясен та подібні) у суб'єкта, що цього потребує, легенів, саркоїдоз, інвазійні стафілококові інфекції, який включає введення суб'єкту ефективної кільзапалення після хірургічного лікування катаракти, кості сполуки Формули (І) або композиції або ліалергічні риніти, алергічні кон'юнктивіти, хронічну карського засобу на їх основі. кропивницю, астму, алергічну астму, псріодонтаІншим прикладом даного винаходу є спосіб льні хвороби, неріодомтит, гінгівіт, хворобу ясен, попередження, лікування або полегшення увеїту, діастолічні кардіоміопатії, інфаркт міокарду, міокаопосередкованого CCR2, де увеїт включає, без рдіт, хронічну серцеву недостатність, ангіостеноз, обмеження, гострий, зворотний або хронічний уверестеноз, реперфузійні розлади, гломерулонефїт (такий, як передній увеїт, проміжний увеїт, зворит, солідні пухлини та рак, хронічну лімфоцитарротний увеїт, загальний увеїт та подібні) у суб'єкта, ну лейкемію, хронічну мієлоцитну лейкемію, мнощо цього потребує, який включає введення суб'єк 51 85597 52 ту е фективної кількості сполуки Формули (І) або фузійний), за допомогою ін'єкції (внутрішньочерекомпозиції чи лікарського засобу на їх основі. вно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньопухПрикладом винаходу є спосіб попередження, линно або парентерально) та подібний. лікування або полегшення гострого увеїту, зворотКомпозиція або лікарський засіб може знахоного увеїту, хронічного увеїту, алергічних кон'юнкдитися в формі одиничного дозування, такій як тивітів, ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріазтаблетка, пілюля, капсула, порошок, гранула, ліпоного артриту, атопічного дерматиту, хронічної сома, носій, що піддається біологічному розклаобструктивної легеневої хвороби, алергічного риданню, іонообмінна смола, стерильний розчин та ніту, астми, алергічної астми, періодоптиту, гінгівіподібна (що сприяє негайному вивільненню, розту або хвороби ясен, опосередкованих CCR2, у рахованому вивільненню або тривалому вивільсуб'єкта, що цього потребує, який включає ввененню), парентеральний розчин або суспензія, дення суб'єкту ефективної кількості сполуки Фордозований аерозоль або рідкий спрей, краплі, аммули (І) або композиції чи лікарського засобу на їх пула, автоінжекторний пристрій або супозиторій. основі. Композиції або лікарські засоби, придатні для Винахід включає спосіб попередження, лікуперорального введення, включають тверді форми, вання або полегшення запального синдрому, розтакі як пілюлі, таблетки, таблетки вигляді капсули, ладу або хвороби, опосередкованих CCR2, у сукапсули (кожна включає препарати негайного виб'єкта, що цього потребує, який включає введення вільнення, розрахованого вивільнення та тривалосуб'єкту е фективної кількості сполуки Формули (І) го вивільнення), гранули і порошки та рідкі форми, або її композиції або лікарського засобу у комбінотакі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суваній терапії з одним чи більше протизапальними спензії. Форми, корисні для назального введення, засобами (такими, як мала молекула, антибіотик, включають стерильні розчини або назальні прикортикостероїд, стероїд та подібне), антисептикастрої доставки. Форми, корисні для окулярного ми або імунодепресантами. введення, включають стерильні розчини або офТермін "комбінаційна терапія" відноситься до тальмологічні пристрої доставки. Форми, корисні використання сполуки Формули (І) або її композидля парентерального введення, включають стериції чи лікарського засобу у комбінації з протизапальні розчини, емульсії та суспензії. льним засобом, антисептиком або імунодепресанАльтернативно, композиція або лікарський затом для попередження, лікування або полегшення сіб можуть бути введені у формі, придатній для запального синдрому, розладу чи хвороби, опосевведення один раз на тиждень або один раз на редкованих CCR2. місяць. Наприклад, нерозчинна сіль активної споПопередження, лікування або полегшення залуки може бути пристосована для забезпечення пального синдрому, розладу чи хвороби, опосерезапасного препарату для внутрішньом'язової ін'єкдкованих CCR2, з використанням сполуки Формуції (наприклад, форма солі) або для забезпечення ли (І) або її композиції чи лікарського засобу та розчину для назального або окулярного введення протизапального агенту, антисептику або імуноде(наприклад, сіль четвертинного амонію). пресанту у комбінаційній терапії включає, без обДозована форма (таблетка, капсула, порошок, межень, спільне введення сполуки та засобу, порозчин, контактна лінза, пластир, ліпосома, іонослідовне введення сполуки та засобу, введення обмінна смола, супозиторій, доза в чайних ложках композиції, що містить сполуку та засіб, або однота подібні), що містить композицію або лікарський часне введення окремих композицій, що містять засіб, містить ефективну кількість активного інгресполуку та засіб. дієнта, необхідну для забезпечення терапевтичноФармацевтичні композиції го ефекту. Даний винахід включає фармацевтичну комКомпозиція або лікарський засіб можуть містипозицію або лікарський засіб, що містить одну або ти ефективну кількість від приблизно 0,001мг до більше сполук за винаходом та необов'язковий приблизно 5000мг (переважно, від приблизно фармацевтично прийнятний носій. 0,001 до приблизно 500мг) сполуки за даним винаДаний винахід, крім того, включає спосіб одеходом або її фармацевтично прийнятної форми та ржання фармацевтичної композиції або лікарськоможуть знаходитися в будь-якій формі, придатній го засобу, який включає змішування однієї або для способу введення, вибраного для суб'єкту, що більше сполук за даним винаходом з необов'язкоцього потребує. вим фармацевтично прийнятним носієм; та вклюПередбачають, що діапазон ефективної кільчає композиції або лікарські засоби, одержані в кості включає від приблизно 0,001мг до приблизно результаті такого способу. Ці способи включають 300мг/кг ваги тіла на день. Передбачають, що діаяк традиційні, так і нетрадиційні фармацевтичні пазон також включає від приблизно 0,003 до приспособи. близно 100мг/кг ваги тіла на день. Передбачають, Композиція або лікарський засіб можуть бути що інший діапазон включає від приблизно 0,005 до введені в річних формах, залежмо від способу приблизно 15мг/кг ваги тіла на день. Композиція введення; де такі способи включають окулярний, або лікарський засіб можуть бути введені відповідінтраназальний (інгаляція або інсуфляція), під'язино до режиму дозування від приблизно 1 до приковий, пероральний, парентеральний або ректаблизно 5 разів на день. льний, включаючи, без обмеження, окулярний (за Для перорального введення композиція або допомогою пристрою доставки, такого як контактлікарський засіб переважно знаходяться у формі на лінза та подібний), інтраназальний (через притаблетки, що містить, наприклад, 0,01, 0,05, 0,1, стрій доставки), трансдермальний, місцевий з або 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, без оклюзії, внутрішньовенний (болюсний або ін200, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнта 53 85597 54 для симптоматичного регулювання дозування для DMF Ν,Ν-диметилформамід суб'єкту, якого лікують. Оптимальні дозування буEDIC 1-(3-диметиламіііомропіл)-3дуть змінюватися в залежності від факторів, пов'яетилкарбодіімід заних з конкретним пацієнтом, якого лікують (наЕt2О етоксіетан або ефір приклад вік, вага, режим харчування та час EtOAc етилацетат введення), важкості стану, що лікують, сполуки, що EtOH етанол використовують, способу введення та концентрації НСОН формальдегід препарату. Може бути використане щоденне ввеHOBt 1-гідроксибензотриазол гідрат дення або постперіодичне дозування. МеІ або СН 3І метил йодид Для окулярного введення композиція переваМеОН метанол жно знаходиться у формі офтальмологічної компохв/год/д хвилина(и)/година(и)/день(дні) зиції. Офтальмологічні композиції переважно вигоPd(dppf)2 {[1,1'-біс(дифенілфосфіно)товлені у вигляді очних крапель та заповнені у фероцен]дихлорпаладій (II)} відповідні контейнери, щоб полегшити введення в RT/rt/r.t. кімнатна температура око, наприклад наповнена крапельниця з прийнятNaB(OAc)3H триацетоксиборгідрид натрію ною піпеткою. Переважно композиції є стерильниTEA або Et3N триетиламін ми та на водній основі, використовуючи очищену THF тетрагідрофуран воду. На додаток до сполуки за винаходом, офтаСхема А льмологічна композиція може містити один або Спосіб синтезу, наведений на Схемі А, залежбільше з: а) поверхнево-активної речовини, такої но від вихідних речовин, що використовуються, як поліоксістиленовий ефір жирної кислоти; b) заабо коли бажаними є певні умови реакції, викорисгусників, таких як наприклад целюлоза, похідні товують для одержання сполуки Формули (І). целюлози, карбоксивінільні полімери, полівінільні полімери та полівінілпіролідони, звичайно з концентрацією n в діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 5,0% (ваг/об); с) (у вигляді альтернативи або на додаток для зберігання композиції в контейнері, що містить азот та необов'язково включає Суміш гідрохлориду нітрофеніламіну, Сполуку абсорбер вільного кисню, такий як Fe), антиА1, та розчин альдегіду або кетону, Сполуку А2, (в окисника, такого як бутильований гідроксіанізол, розчиннику, такому як СН2СІ2 та подібний) охолоаскорбінова кислота, тіосульфат натрію або бутиджують до 0°С, потім додають Et3N, з наступним льований гідрокситолуол, з концентрацією від додаванням NaВ(ОАс)3Н. Одержану суспензію приблизно 0,00005 до приблизно 0,1% (ваг/об); d) перемішують та залишають нагріватися до r.t. проетанолу з концентрацією від приблизно 0,01 до тягом приблизно 8-12год [пристосовано від 0,5% (ваг/об); та е) інших ексципієнтів, таких як Shiroshi, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2049]. ізотонічний агент, буфер, консервант та/або засіб, Додають альдегід (такий як формальдегід та що контролює рН. рН офтальмологічної композиції подібний) у водному розчині, потім однією порцією бажано знаходиться в межах від 4 до 8. додають NaВ(ОАс)3Н, одночасно охолоджуючи Способи синтезу реакційну посудину льодом. Реакційну суміш пеХарактерні сполуки за даним винаходом моремішують при r.t. протягом приблизно 12год, пожуть бути синтезовані відповідно до загальних тім суміш роблять основною (використовуючи розсхем синтезу, які описані нижче та проілюстровані чин 2N NaOH та подібний) та екстрагують більш детально в конкретних прикладах, які наве(розчинником, таким як СН2СІ2 та подібний). Оргадено нижче. Загальні схеми та конкретні приклади нічний шар промивають, використовуючи сольовий є ілюстрацією, не потрібно розглядати, що винахід розчин, потім відокремлюють та сушать над обмежений наведеними хімічними реакціями та Na2SO4. Сушильний агент відфільтровують та розумовами. Способи одержання різних вихідних речинник видаляють у вакуумі, одержуючи дизамічовин, що використовуються в схемах та приклащений нітрофеніламін, Сполуку A3 [пристосовано дах, добре відомі фа хівцю в даній галузі те хніки. від Hashimoto et al., Org. Proc. R&D, 2002, 6, 70]. Всі комерційно доступні хімічні речовини були отримані від комерційних постачальників та їх використовували без додаткового очищення. Специфічні компоненти устаткування, що використовуються в прикладах, такі як реакційний посуд та подібні, також є комерційно доступними. Наступні скорочення мають вказані значення. SnCl2·2H2O в конц. HCl додають невеликими Спол сполука порціями до розчину Сполуки A3 (в розчиннику, Вос трет-бутокси карбоніл або tтакому як THF та подібний) при r.t. Помірну екзобутокси карбоніл термічну реакцію підтримують при r.t., використоВос2О ди-4t-бутил-дикарбонат вуючи водяну баню, о холоджену льодом, та переконц. концентрований мішують протягом приблизно 1год. Круглодонну DABCO 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан колбу, що містить реакційну суміш, поміщають на DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецтеплу водяну баню на приблизно 30хв для завер7-ен шення реакції. Суміш послідовно розбавляють DCM або СН2СІ2 дихлорметан розчинником (таким як THF та подібний) та водою, DMAP (4,4-диметиламіно)-піридин 55 85597 56 потім суміш роблять основною (використовуючи ють та розчинник видаляють у вакуумі. Отриману розчин 2N NaOH та подібний). Шари відокремлютверду речовину потім сушать (за допомогою відють та водний шар екстрагують (використовуючи жимання твердої речовини на абсорбуючій поверрозчинник, такий як Et2O та подібний). Об'єднані хні, такій як фільтрувальний папір), одержуючи органічні шари сушать над MgSO4, потім фільтрудизаміщений амінофеніламін, Сполуку А4. Розчин R1 заміщеної Сполуки А5 (в якій Q являє собою групу, що відходить, таку як хлорид або гідрокси) додають по краплям через крапельну лійку протягом приблизно 20хв до розчину Сполуки А4 (в суміші розчинників, такій як Еt3N в THF та подібна). Одержану суспензію залишають нагріватися до r.t. протягом приблизно 8-12год, потім суміш роблять основною (використовуючи розчин 2N NaOH та подібний). Органічні та водні шари окремо екстрагують (використовуючи розчинник, такий як EtOAc та подібний). Органічний шар промива ють сольовим розчином, потім сушать (використовуючи MgSO 4, Na2SO 4 та подібний) та фільтрують. Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який може бути очищений або за допомогою колоночної флеш хроматографії (при в співвідношенні розчинників від 15:1 EtOAc:МеОН до 6:1 EtOAc:МеОН), або за допомогою препаративної ТШХ (використовуючи суміш розчинників зі співвідношенням EtOAc:МеОН), одержуючи заміщений бензамід, Сполуку А6. R5 заміщений йод, Сполуку А7, додають до розчину Сполуки А6 (в суміші розчинників, такій як ацетон і ацетонітрил та подібна) при r.t. Одержаний розчин перемішують протягом приблизно 812год до утворення осаду. Розчинник видаляють у вакуумі та тверду речовину послідовно промивають (використовуючи EtOAc та Еt 2О та подібний), потім сушать у вакуумній шафі протягом приблизно 12год, одержуючи четвертинну сіль, Сполуку А8. Розчин Сполуки А8 (в суміші розчинник:вода при співвідношенні, такому як 1:1 МеОН:Н2О) пропускають через колонку, наповнену іонообмінною смолою (такою як ~300г Bio-Rad аніонообмінної смоли з аналітичним степенем. AG 1-X8, 50100меш, форма хлориду), в колбу. Колонку потім промивають (як наприклад МеОН та подібним) та розчинники (такі як ацетон та Еt2О і подібний) додають до відфільтрованого продукту в колбі. Розчинник видаляють у вакуумі та продукт суша ть у вакуумній шафі протягом приблизно 8-12год, одержуючи цільову Сполуку А9 Формули (І), в якій R.2 являє собою -N+(R4R5)-ZR3 та її фармацевтично прийнятні аніонні сольові форми. Схема В Спосіб синтезу, наведений на Схемі В, залежно від вихідних речовин, що використовуються, або коли бажаними є певні умови реакції, використовують як альтернативу Схеми А для одержання сполуки Формули (1). Ди-t-бутил-дикарбонат однією порцією додають при r.t. до розчину Сполуки В1 (в розчиннику, такому як СН2СІ2 та подібний) та розчин перемішують протягом приблизно 48год. Реакційну суміш послідовно промивають розчином кислоти (використовуючи 10% розчин лимонної кислоти та подібний) та сольовим розчином. Органічний шар відокремлюють, сушать над Na2SO4 та фільтрують. Розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи захищену Сполуку В2, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Реагент (такий як МnО2 та подібний) додають до розчину Сполуки B2 (в розчиннику, такому як хлороформ та подібний), одержуючи чорну суспензію, яку перемішують при r.t. протягом приблизно 8-12год, 57 85597 58 потім фільтрують через подушку з целіту. Розчин-СH2- та її фармацевтично прийнятні аніонні соник випарюють у вакуумі, одержуючи Сполуку В3, льові форми. яку використовують на наступній стадії без додатСхема С кового очищення. Спосіб синтезу, наведений на Схемі С, залежно від вихідних сполук, що використовуються, або коли бажаними є певні умови реакції, використовують як альтернативу Схеми В для одержання сполуки Формули (І). NаВ(ОАс)3Н додають до суміші Сполуки В3 та Сполуки В4 (п розчиннику, такому як СН2СІ2 та подібний) та суспензію перемішують при r.t. протягом періоду часу. Після того, як реакція буде завершена, додають альдегід (таким як формальдегід та подібний) у водному розчині, потім однією порцією додають NaВ(ОАс)3Н, одночасно реакційну посудину охолоджують льодом. Реакційну суміш перемішують при r.t. протягом приблизно 12год, потім суміш роблять основною (використовуючи розчин 2N NaOH та подібний) та екстрагують (розчинником, таким як СН2СІ2 та. подібний). Органічний шар промивають, використовуючи сольовий розчин, потім відокремлюють та сушать над Na2SO4. Сушильний агент відфільтровують та розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищають за допомогою колоночної хроматографії (використовуючи елюент зі співвідношенням приблизно 4:1 та суміш розчинників, таку як СН 2СІ2:МеОН та подібну), одержуючи дизаміщений феніламін, Сполуку В5. Розчин HCl (в розчиннику, такому як діоксан та подібний) додають до розчину Сполуки В5 (в розчиннику, такому як СН2СІ2 та подібний) та суміш перемішують при r.t. протягом приблизно 12год. Розчинник видаляють та залишок роблять основним (використовуючи основу, таку як 2N розчин NaOH), потім екстрагують (розчинником, таким як EtOAc). Органічний шар промивають сольовим розчином, потім відокремлюють та сушать над Na2SO4. Сушильний агент відфільтровують та розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи Сполуку В6. Відповідно, використовуючи методику Схеми А, для одержання додаткових сполук за даним винаходом замість Сполуки A4 використовують Сполуку В6 та синтез проводять далі, одержуючи цільову сполуку Формули (І), в якій Х2 являє собою Використовуючи методику Схеми В, замість Сполуки В4 використовують Сполуку С1 та її сполучають зі Сполукою В3, одержуючи Сполуку С2. Відповідно, використовуючи методику Схеми В, для одержання додаткових сполук за даним винаходом замість Сполуки В5 використовують Сполуку С2 та синтез проводять далі, одержуючи цільову сполуку Формули (І), в якій Х2 являє собою -СН2- та R4 та R5, взяті разом з атомом азоту Формули (І), утворюють гетероциклільне кільце, та її фармацевтично прийнятні аніонні сольові форми. Схема D Спосіб синтезу, наведений на Схемі D, залежно від вихідних речовин, що використовуються, або коли бажаними є певні умови реакції, використовують як альтернативу Схем А або В для одержання сполуки Формули (І). Використовуючи методику Схеми В, Сполуку D1 та Сполуку В4 сполучають, одержуючи Сполуку D2. Відповідно, використовуючи методику Схеми А, для одержання додаткових сполук за даним винаходом замість Сполуки A3 використовують Сполуку D2 та синтез проводять далі, одержуючи цільову сполуку Формули (І), в якій Х2 являє собою -СН2-, та її фармацевтично прийнятні аніонні сольові форми. Схема Ε Спосіб синтезу, наведений на Схемі Е, залежно від вихідних речовин, що використовуються, або коли бажаними є певні умови реакції, використовують для одержання сполуки Формули (І). 59 85597 Сполуку Е1 (в якій W1 являє собою прийнятну груп у, що відходить, таку як атом галогену) піддають реакції зі Сполукою Е2, одержуючи додатково заміщену Сполуку Е3, в якій R6 являє собою водень, нижчий алкіл, -(CH2)n-CF3, нижчий алкокси, алкоксикарбоніл, ціано або галоген. Для одержання додаткових сполук за даним винаходом, замість Сполуки А6 використовують Сполуку J3 та синтез проводять далі, використовуючи спосіб, наведений на Схемі А, одержуючи цільову сполук у Формули (І) та її фармацевтично прийнятні аніонні сольові форми. Відповідно, використовуючи методику Схеми A, для одержання додаткових сполук за даним винаходом замість Сполуки А6 використовують Сполуку Е3 та синтез проводять далі, одержуючи цільову сполук у Формули (І) та її фармацевтично прийнятні аніонні сольові форми. Винахід, крім того, визначається за допомогою наступних прикладів, які, як мається на увазі, є ілюстративними та не обмежуючими. Приклад 1 Хлорид [4-(3,4-дихлор-бензоїламіно)-бензил]диметил-(тетрагідро-піран-4-іл)-амонію (Спол 17) Після охолодження суміші гідрохлориду 4нітробензиламіну, Сполуки 1а, (22,12ммоль, 4,18г) та тетрагідро-4Н-піран-4-ону, Сполуки 1b (22,25ммоль, 2,48г) в СН2СІ2 (50мл) до 0°С, додавали Еt3N (22,43ммоль, 3,13мл), потім додавали NaB(OAc)3H (31,0ммоль, 6,58г). Одержану суспензію залишали нагріватися до r.t. з перемішуванням протягом ночі. Аліквота реакційної суміші показувала утворення продукту (MS m/e 237, 100 %). Ця частина методики Прикладу 1 була пристосована від Shiroshi, et al., J. Mad. Chem., 2000, 43, 2049. Водний розчин формальдегіду (37% розчин, 24,32ммоль, 1,98мл) об'єднували зі Сполукою 1с, однією частиною додавали NaВ(ОАс)3Н (31,0ммоль, 6,58г) під охолодженні льодом. Реакційну суміш перемішували при r.t. протягом 12год, потім суміш робили основною, використовуючи 2N розчин NaOH, та екстрагували СН 2СІ2. Органічний 60 шар промивали сольовим розчином, потім відокремлювали та сушили над Na2SO4. Сушильний агент відфільтровували та розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи метил-(4-нітро-бензил)(тетрагідро-піран-4-іл)-амін, Сполуку 1с, у вигляді оранжево-жовтого в'язкого масла (5,58г), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ця частина методики Прикладу 1 була пристосована від Hashimoto et al., Org. Proc. R&D, 2002, 6, 70. MS m/e 251 (M+H, 100%); 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) d 1,60-1,82 (m,4H), 2,21 (s, 3H), 2,59-2,78 (m, 1H), 3,38 (dt, J=3,2Гц, J=11,2Гц, 211), 3,68 (s, 211), 4,02 4,10 (m, 211), 7,50 (d, J=8,8Гц, 2H), 8,17 (d, J=8,8Гц, 2Н). SnCl2·2H2O (71,2ммоль, 16,07г) в конц. HCl (14мл) додавали невеликими порціями до розчину Сполуки 1c (22,12ммоль, 5,58г) в THF (10мл) при r.t. Спостерігали помірне виділення теплоти та реакційну суміш поміщали на водяну баню, наповнену достатньою кількістю льоду для підтримання r.t. Одержаний жовтий| розчин перемішували протягом 1год. Аналіз ТШХ [9:1 СН2Сl2:МеOН; Rf 0,6 (Сполука 1с) та Rf 0,2 (Сполука 1d)] показував незначну кількість вихідної речовини (Сполука 1с). Круглодонну колбу, що містить реакційну суміш, потім поміщали на теплу водяну баню протягом 30хв для завершення реакції. Суміш розбавляли THF (50мл) та водою (30мл) та робили основною 2N розчином NaOH. Шари відокремлювали та водний шар екстрагували Et 2O (2 x75мл). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи (4аміно-бензил)-метил-(тетрагідро-піран-4-іл)-амін, Сполуку 1d, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Тверду речовину потім сушили за допомогою віджимання на фільтрувальному папері, одержуючи продукт у вигляді не зовсім білого порошку (4,22г, вихід 86% за 3 стадії). MS m/e 221 (М+Н, 100%); 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) d 1,52- 1,70 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,50-2,61 (m, 1H), 3,29 (dt, J=3,2Гц, J=1,2Гц, 2H), 3,42 (s, 2Н), 3,54 (bг , 2Н), 3,91-3,98 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,4Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,4Гц, 211).