Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування

Реферат: Винахід належить до оральних, топічних або ін'єкційних композицій для боротьби з печінковою двоусткою у ссавців, які містять щонайменше одну активну сполуку - похідне бензимідазолу. Крім того, у винаході описаний удосконалений спосіб знищення й пригнічення інфекційних паразитарних захворювань і заражень, спричинених печінковою двоусткою, у ссавців, який передбачає введення композицій запропонованих винаходом ссавцеві, який цього потребує. R2 H N R3 R1 N R4 R5 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для даного винаходу заявляється пріоритет за попередньою заявкою на патент США № 61/635,961, поданою 20 квітня 2012 р. Галузь техніки, до якої відноситься винахід У даному винаході описані оральні, топічні або ін'єкційні ветеринарні композиції, які включають похідні бензимідазолу як активну сполуку, для пригнічення печінкової двоустки в ссавців. У винаході описуються сполуки й композиції проти печінкової двоустки й способи лікування ураження і зараження паразитами в ссавців. Рівень техніки Такі тварини як ссавці (у тому числі люди), часто можуть уражатися інфекційними паразитарними захворюваннями і заражатися паразитами. Ці паразити можуть бути зовнішніми паразитами, такими як комахи, і внутрішніми паразитами, такими як філярії та інші черви. Продуктивні тварини, такі як корови, свині, вівці й кози, можуть бути заражені одним або кількома видами трематод. Особливе значення для даного винаходу має Fasciola hepatica (тобто, печінкова двоустка або F. hepatica). Печінкова двоустка є серйозною проблемою, оскільки вона впливає на здоров'я тварин або людей і може призвести до істотних економічних втрат в популяції поголів'я домашньої худоби. Згідно з оцінками, F. hepatica представляє ризик щонайменше для 250 мільйонів овець і 350 мільйонів голів великої рогатої худоби в усьому світі. Більше того, свійські тварини, які не є вівцями і коровами, можуть бути переносниками захворювання. Печінкова двоустка може викликати несприятливу реакцію печінки, вторинні інфекції, зменшення вироблення молока й м'яса, проблеми абортування й проблеми із плодючістю. За останнє сторіччя були розроблені кілька типів засобів для контролю печінкової двоустки. По-перше, в 1920-х жуйним тваринам уводили галоїдовані вуглеводні (наприклад, CCl4; чотирихлористий вуглець). Галоїдовані вуглеводні мали обмежену корисність і більше не використовуються, головним чином, через їхні побічні ефекти й мінливу ефективність. По-друге, наприкінці 1950-х тваринам уводили галоїдовані феноли (наприклад, гексахлорофен і бітіонолсульфоксид), а потім аналогічні галоїдовані саліциланіліди (наприклад, оксиклозанід, бромоксанід). По-четверте, було виявлено, що бензимідазольні карбамати (наприклад, албендазол, люксабендазол) мають широкий спектр антигельмінтної активності проти нематод і зрілих F. hepatica. Інший бензимідазол - хлоровані метилтіобензимідазольні похідні триклабендазолу - мали значний успіх проти F. hepatica. По-п'яте, бісанілінові сполуки, які з'явилися в 1960-х, погано переносилися через токсичні побічні ефекти. Нарешті, в 1970-х були досліджені бензолсульфонаміди (наприклад, клорзулон). Значною мірою модифіковані приклади цього класу демонструють високу ефективність проти зрілих і незрілих особин F. hepatica. Із цих шести класів антигельмінтних засобів, клас бензимідазолів, імовірно, найбільш широко використовується у зв'язку з його високою ефективністю. Бензимідазольні антигельмінтні засоби широко застосовуються для боротьби із глистами внутрішніми паразитами. У патенті США № 4,197,307 розкриті 6-феніл- заміщені бензимідазоли, які є ефективними для боротьби з трематодами. У зазначеному патенті розкрите заміщення на атомі сірки в положенні 2 імідазольного кільця, а також заміщені арилокси- або тіоарильні групи в положенні 6 бензольного кільця. У патенті США № 4,205,077 розкриті бензимідазол-сульфіди як антигельмінтні засоби. Хоча там заявлена така ж базова 6-фенілзаміщена структура, що й у патенті ‘307, патент ‘077 відрізняється тим, що атом сірки в положенні 2 імідазольного кільця є незаміщеним і доступним для утворення димера, з'єднаного дисульфідним зв'язком. У патенті США № 4,336,262 описаний антигельмінтний агент, призначений для поливання, який сильно заміщений в положенні 7 бензимідазольного кільця. Зокрема, заміщення є сульфамоїльним фрагментом, у той час як положення 5 і 6 є мінімально заміщеними. У патенті США № 4,468,390 розкрита антигельмінтна композиція, яка є сумішшю макролідного антибіотика й однієї сполуки вибраної з поміж бензимідазолів, саліциламідів або ізохінолінів. Придатними для використання бензимідазольними сполуками, описаними в цьому патенті, є 2-(метокси-карбоніламіно)бензимідазол, 5-бутил-2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол, 5-пропокси-2-(метоксикарбоніламіно)-бензимідазол, 5-етокси-2-етоксикарбоніламінобензимідазол, 5-пропілтіо-2-(метоксикарбоніламіно)-бензимідазол, 5-фенілтіо-2(метоксикарбоніламіно)-бензимідазол, 5-фенілсульфініл-2-(метоксикарбоніламіно)бензимідазол, 5-(2,4-дихлорфенокси)-6-хлор-2-метилтіобензимідазол, 6-хлор-5-(2,3дихлорфенокси)-2-метилтіобензимідазол, 2-(4-тіазоліл)бензимідазол і 5ізопропоксикарбоніламіно-2-(4-тіазоліл)бензимідазол, однак дані наведені тільки для альбендазолу (тобто 5-пропілтіо-2-метоксикарбоніламінобензимідазолу). На даний час триклабендазол є препаратом вибору проти зрілої й незрілої печінкової 1 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 двоустки. Однак не дивно, що з'являються повідомлення про збільшення резистентності паразитів. Наприклад, Mottier та ін. повідомляють, що популяція резистентних F. hepatica (Sligo) може використовувати змінений механізм припливу/відтоку, щоб селективно знизити кількість триклабендазолу й триклабендазол-сульфоксиду, але не альбендазолу. Див. Mottier та ін., J. Parasitol., 92(6), 2006, стор. 1355-1360. Mcconville та ін. повідомляють, що ювенільні особини F. Hepatica, є стійкими до триклабендазолу, до деякої міри чутливі до альфа-сполуки (тобто 5хлор-2-метилтіо-6-(1-нафтилокси)-1H-бензимідазолу) через тубулін-незалежний механізм. Див. Mcconville та ін., Parasitol. Res., (2007) 100:365-377. Крім того, Keiser та ін. повідомляють про випробування артеметеру й OZ78 на F. Hepatica, стійких до триклабендазолу, хоча при високих концентраціях. Короткий огляд щодо резистентності до триклабендазолу див. у статті Brennan та ін., Experimental and Моlecular Pathology, 82, (2007) стор. 104-109. У зв'язку з резистентністю до триклабендазолу й відсутністю ефективних замінників у даній галузі техніки виникає нагальна потреба в альтернативних засобах, які мають незначні побічні ефекти й не отруюють тварин, які є джерелом продуктів харчування. Крім того, оптимальні композиції повинні бути ефективними, діяти швидко й мати велику тривалість фармакологічної активності, а також бути безпечними для тварин-реципієнтів і людей-власників тварин. Включення відомостей шляхом посилання Усі згадані вище заявки й усі документи, процитовані в них або в ході їх розгляду (“процитовані в заявці документи”), а також усі документи, процитовані або згадані в процитованих в заявці документах, і всі документи, процитовані або зазначені в даному описі (“процитовані в даному описі документи”), і всі документи, процитовані або зазначені в процитовані в даному описі документах, разом з будь-якими інструкціями виробника, описами, технічними умовами на продукт, і технологічними картами до будь-якого продукту, згаданого в даному описі або в будь-якому документі, включеному в опис шляхом посилання, таким чином, включені до даного опису шляхом посилання, і можуть бути використані при здійсненні винаходу. Цитування будь-якого документа або вказівка на будь-який документ у даному описі не є припущенням того, що зазначений документ був доступний як рівень для даного винаходу. Короткий виклад сутності винаходу Даний винахід відноситься до сполук для лікування зараження гельмінтами, і включає використання ефективної проти гельмінтів кількості бензимідазольних сполук формули (I), формули (II), або формули (III), описаних у даному винаході, а також відноситься до застосування їх для контролю паразитів у ссавців, включаючи людей. Згідно із даним винаходом виявлено, що ці сполуки демонструють несподівану ефективність і швидкість дії. Даний винахід охоплює застосування або ветеринарне застосування оральних, топічних або ін'єкційних бензимідазольних композицій, що включають ефективну проти гельмінтів кількість бензимідазольних сполук формули (I), формули (II), або формули (III), для лікування або профілактики інфекційних захворювань, спричинених трематодами, а також зараження паразитами тварин (диких або домашніх), у тому числі домашньої худоби й свійських тварин, таких як кішки, собаки, коні, вівці, кози, свині й велика рогата худоба, з метою рятування зазначених реципієнтів від печінкової двоустки, що зустрічається в таких тварин. Ця композиція може також підходити для людей. Крім того, даний винахід описує способи лікування тварин заражених глистами, які передбачають уведення тварині, яка цього потребує, ефективної проти гельмінтів кількості сполуки (сполук) формули (I), формули (II), або формули (III). Несподівано було встановлено, що композиції й рецептури, описані в даному винаході, демонструють більш високу ефективність проти F. Hepatica, у порівнянні з композиціями, відомими з рівня техніки. У даному винаході були зроблені спеціальні зусилля, щоб не охопити ніяких раніше відомих продуктів, способів одержання продуктів або способів застосування продуктів, так що заявник зберігає за собою право відмовитися від прав на кожній раніше описаний продукт, процес або спосіб і даною заявою повідомляє про таку відмову. Крім того, відзначається, що автори винаходу не мали наміру включати в обсяг винаходу будь-які продукти, способи одержання продуктів або способи застосування продуктів, які не відповідають вимогам письмового розкриття з повнотою, достатньою для здійснення, які пропонуються Відомством з Патентів і Товарних Знаків США (35 U.S.C. 112, перший параграф) або Європейським Патентним Відомством (Стаття 83 EPC), так що заявники зберігають за собою право відмовитися від права на кожний раніше описаний продукт, спосіб одержання продукту або спосіб застосування продукту й, даною заявою повідомляють про таку відмову. Даний винахід і його варіанти здійснення розкриті в наведеному нижче Докладному описі винаходу. 60 2 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Докладний опис винаходу У даному описі й у формулі винаходу такі вирази, як “включає”, “включений”, “який включає” і подібні до них, можуть мати смисл, який приписується їм Патентним законодавством США; наприклад, вони можуть означати “включає”, “включений”, “включаючи” і подібні до них. Такі вирази, як “який складається власне з” і “складається власне з” мають смисл, який приписується їм Патентним законодавством США, і позначають «відкритий» перелік, допускаючи присутність елементів, які явно не перераховані, за умови, що їх присутність не стосується основних або нових ознак винаходу, не виключаючи при цьому варіанти здійснення, відомі з рівня техніки. Крім того, відзначається, що в даному описі й формулі винаходу й/або в її пунктах сполуки запропоновані винаходом, як це однозначно слід розуміти, включають усі стереоізомери та їх кристалічні форми (які включають гідратні форми, поліморфні форми й аморфні форми, включаючи до 15% за масою кристалічної структури). Визначення Терміни, які використовуються в даному винаході, мають звичайні для рівня техніки значення, якщо в описі не зазначене інше. Органічні фрагменти, згадані у визначеннях змінних формули (I), є, подібно до терміну галоген, узагальненими термінами для індивідуальних представників окремих членів групи. Приставка C n-Cm у кожному випадку вказує на можливе число атомів вуглецю в групі. Термін “тварина” у даному винаході включає всіх ссавців, а також включає всіх хребетних тварин. Тварини включають (але не обмежуються зазначеним) кішок, собак, велику рогату худобу, корів, оленів, кіз, коней, лам, свиней, овець і яків. Крім того, даний термін включає окремих тварин на всіх стадіях розвитку, у тому числі стадії зародка й плода. У деяких варіантах здійснення термін тварина може відноситися до людини. Термін “алкіл” відноситься до насичених лінійних, розгалужених, циклічних, первинних, вторинних або третинних вуглеводневих груп, у тому числі тих, які мають від 1 до 20 атомів. У деяких варіантах здійснення алкільні групи можуть включати C 1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 або C1C4 алкільні групи. Приклади C1-C10 алкілу включають (але не обмежуються зазначеним) метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, гептил, октил, 2-етилгексил, ноніл і децил та їх ізомери. C1-C4-алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил. Циклічні алкільні групи або “циклоалкіли”, охоплені терміном алкіл, включають ті, які мають від 3 до 10 атомів вуглецю в єдиному кільці або в декількох конденсованих кільцях. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні групи включають C 4-C7 або C3-C4 циклічні алкільні групи. Необмежуючі приклади циклоалкільних груп включають адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил тощо. Описані в даному винаході алкільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома фрагментами, обраними із групи, яка складається з алкілу, галоїду, галоїдалкілу, гідроксилу, карбоксилу, ацилу, ацилокси, аміно, алкіл- або диалкіламіну, амідо, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, азидо, тіолу, іміно, сульфонової кислоти, сульфату, сульфонілу, сульфанілу, сульфінілу, сульфамоїлу, складного ефіру, фосфонілу, фосфінілу, фосфорилу, фосфіну, тіоефіру (складного), тіоефіру (простого), галогеніду кислоти, ангідриду, оксиму, гідразину, карбамату, фосфонієвої кислоти, фосфату, фосфонату, або будь-яких інших придатних функціональних груп, які не інгібують біологічної активності сполук запропонованих винаходом, будучи незахищеними, або захищеними в міру необхідності, як відомо фахівцям у даній галузі техніки, наприклад як рекомендується в книзі Greene та ін., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3-є видання, 1999 (включена в опис шляхом посилання). Терміни, які включають слово “алкіл”, такі як “алкілциклоалкіл”, “циклоалкілалкіл”, “алкіламіно”, або “диалкіламіно”, слід розуміти, як такі, що включають зазначені вище алкільні групи, пов'язані з іншими функціональними групами, причому вся група пов'язана з описуваною сполукою через останню з перерахованих груп, як зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки. Термін “алкеніл” відноситься до лінійних, а також розгалужених вуглецевих ланцюгів, у яких присутній щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення алкенільні групи можуть включати C 2-C20 алкенільні групи. В інших варіантах здійснення термін алкеніл включає C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкенільні групи. В одному варіанті здійснення алкенілу кількість подвійних зв'язків становить 1-3. В іншому варіанті 3 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенілу число подвійних зв'язків становить один або два. Також можливі інші діапазони числа вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків і кількості атомів вуглецю, залежно від положення алкенільного фрагмента в молекулі. Групи “C2-С10-алкенілу” можуть містити більше одного подвійного зв'язку у ланцюзі. Приклади включають (але не обмежуються зазначеним) етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл, 1-метил-етеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл; 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, 3-метил-1-бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2метил-2-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-3-бутеніл, 3-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2пентеніл, 3-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, 3метил-3-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, 3-метил-4пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-3-бутеніл, 1,2-диметил-1бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-3-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2бутеніл, 1,3-диметил-3-бутеніл, 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-3-бутеніл, 1,1,2триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл і 1-етил-2-метил-2пропеніл. Термін “алкиніл” відноситься до лінійних, а також розгалужених вуглецевих ланцюгів, у яких є щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. В одному варіанті здійснення алкинілу число потрійних зв'язків становить 1-3; в іншому варіанті алкинілу число потрійних зв'язків становить один або два. У деяких варіантах здійснення алкинільні групи включають C 2C20 алкинільні групи. В інших варіантах здійснення алкинільні групи можуть включати C2-C12, C2C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкинільні групи. Також можливі інші діапазони числа вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків і кількості атомів вуглецю, залежно від положення алкинільного фрагмента в молекулі. Наприклад, термін ”C2-C10-алкиніл”, який використовується у винаході, відноситься до лінійних або розгалужених ненасичених вуглеводневих груп, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю і які містять, щонайменше, один потрійний зв’язок, таких як етиніл, проп-1-ін1-іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ін-1-іл, н-бут-1-ін-3-іл, н-бут-1-ін-4-іл, н-бут-2-ін-1-іл, н-пент-1-ін-1-іл, н-пент-1-ін-3-іл, н-пент-1-ін-4-іл, н-пент-1-ін-5-іл, н-пент-2-ін-1-іл, н-пент-2-ін-4-іл, н-пент-2-ін-5-іл, 3-метилбут-1-ін-3-іл, 3-метилбут-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-1-іл, н-гекс-1-ін-3-іл, н-гекс-1-ін-4-іл, н-гекс1-ін-5-іл, н-гекс-1-ін-6-іл, н-гекс-2-ін-1-іл, н-гекс-2-ін-4-іл, н-гекс-2-ін-5-іл, н-гекс-2-ін-6-іл, н-гекс-3ін-1-іл, н-гекс-3-ін-2-іл, 3-метилпент-1-ін-1-іл, 3-метилпент-1-ін-3-іл, 3-метилпент-1-ін-4-іл, 3метилпент-1-ін-5-іл, 4-метилпент-1-ін-1-іл, 4-метилпент-2-ін-4-іл або 4-метилпент-2-ін-5-іл та подібні до них. Термін “галоїдалкіл” відноситься до алкільної групи, визначення якої наведено вище і яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Наприклад, C1-С4-галоїдалкіл включає (але не обмежується зазначеним) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил і подібні до них. Термін “галоїдалкеніл” відноситься до алкенільної групи, визначення якої наведено вище і яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Термін “галоїдалкиніл” відноситься до алкинільної групи, визначення якої наведено вище і яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Термін “алкокси” відноситься до групи алкіл-O-, де алкіл є таким, як визначено вище. Аналогічним чином, терміни “алкенілокси”, “алкинілокси”, “галоїдалкокси”, “галоїдалкенілокси”, “галоїдалкинілокси”, “циклоалкокси”, “циклоалкенілокси”, “галоїдциклоалкокси”, і “галоїдциклоалкенілокси” відносяться до груп алкеніл-O-, алкиніл-O-, галоїдалкіл-O-, галоїдалкеніл-O-, галоїдалкиніл-O-, циклоалкіл-O-, циклоалкеніл-O-, галоїдциклоалкіл-O- і галоїдциклоалкеніл-O-, відповідно, у яких алкеніл, алкиніл, галоїдалкіл, галоїдалкеніл, галоїдалкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галоїдциклоалкіл і галоїдциклоалкеніл є такими, як визначено вище. Приклади C1-С6-алкокси включають (але не обмежуються зазначеним) метокси, етокси, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, н-бутокси, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2, диметил-пропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1- метилпентокси, 2метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 4 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-етил-1метилпропокси, 1-етил-2-метилпропокси та подібні до них. Термін “алкілтіо” відноситься до групи алкіл-S-, де алкіл є таким, як визначено вище. Аналогічним чином, терміни “галоїдалкілтіо”, “циклоалкілтіо” і подібні до них, відносяться до груп галоїдалкіл-S- і циклоалкіл-S-, де галоїдалкіл і циклоалкіл є такими, як визначено вище. Термін “алкілсульфініл” відноситься до групи алкіл-S(O)-, де алкіл є таким, як визначено вище. Аналогічним чином, термін “галоїдалкілсульфініл” відноситься до групи галоїдалкіл-S(O)-, де галоїдалкіл є таким, як визначено вище. Термін “алкілсульфоніл” відноситься до групи алкіл-S(O)2-, де алкіл є таким, як визначено вище. Аналогічним чином, термін “галоїдалкілсульфоніл” відноситься до групи галоїдалкілS(O)2-, де галоїдалкіл є таким, як визначено вище. Терміни алкіламіно й диалкіламіно відносяться до груп алкіл-NH- і (алкіл)2N-, де алкіл є таким, як визначено вище. Аналогічним чином, термін “галоїдалкіламіно” відноситься до групи галоїдалкіл-NH-, де галоїдалкіл є таким, як визначено вище. Терміни “алкілкарбоніл”, “алкоксикарбоніл”, “алкіламінокарбоніл”, і “диалкіламінокарбоніл” відносяться до груп алкіл-C(O)-, алкокси-C(O)-, алкіламіно-C(O)- і диалкіламіно-C(O)-, де алкіл, алкокси, алкіламіно й диалкіламіно є такими, як визначено вище. Аналогічним чином, терміни “галоїдалкілкарбоніл”, “галоїдалкоксикарбоніл”, “галоїдалкіламінокарбоніл” і “дигалоїдалкіламінокарбоніл” відносяться до груп галоїдалкіл-C(O)-, галоїдалкокси-C(O)-, галоїдалкіламіно-C(O)і дигалоїдалкіламіно-C(O)-, де галоїдалкіл, галоїдалкокси, галоїдалкіламіно й дигалоїдалкіламіно є такими, як визначено вище. Термін “арил” відноситься до одновалентної ароматичної карбоциклічної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю і одне кільце або багато конденсованих кілець. У деяких варіантах здійснення арильні групи включають C6-C10 арильні групи. Арильні групи включають (але не обмежуються зазначеним) феніл, біфеніл, нафтил, тетрагідронафтил, фенілциклопропіл і інданіл. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома фрагментами, обраними з поміж галогену, ціано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галоїдалкілу, галоїдалкенілу,галоїдалкинілу, галоїдциклоалкілу, галоїдциклоалкенілу, алкокси, алкенілокси, алкинілокси, галоїдалкокси, галоїдалкенілокси, галоїдалкинілокси, циклоалкокси, циклоалкенілокси, галоїдциклоалкокси, галоїдциклоалкенілокси, алкілтіо, галоїдалкілтіо, циклоалкілтіо, галоїдциклоалкілтіо, алкілсульфінілу, алкенілсульфінілу, алкиніл-сульфінілу, галоїдалкілсульфінілу, галоїдалкенілсульфінілу, галоїдалкинілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, алкинілсульфонілу, галоїдалкіл-сульфонілу, галоїдалкенілсульфонілу, галоїдалкинілсульфонілу, алкіламіно, алкеніламіно, алкиніламіно, ди(алкіл)аміно, ди(алкеніл)аміно, ди(алкиніл)аміно або триалкілсилілу. Термін “аралкіл” відноситься до арильної групи, яка пов'язана з основною сполукою через двовалентний алкіленовий місток, (-CH2-)n, де n становить 1-12 і “арил” є таким, як визначено вище. “Гетероарил” відноситься до одновалентної ароматичної групи, що має від 1 до 15 атомів вуглецю, наприклад від 1 до 10 атомів вуглецю, яка містить один або кілька гетероатомів кисню, азоту, і сірки в кільці, наприклад від 1 до 4 гетероатомів або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені. Зазначені гетероарильні групи можуть мати одне кільце (наприклад, піридильне або фурильне) або багато конденсованих кілець, за умови, що місце приєднання припадає на атом гетероарильного кільця. Гетероарили можуть включати піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, піроліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фураніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл бензофураніл і бензотіофеніл. Гетероарильні кільця можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома фрагментами, як описано вище для арила. Терміни “гетероциклічний радикал”, “гетероциклічний” або “гетероцикло” відносяться до повністю насичених або ненасичених циклічних груп, наприклад 7-членних моноциклічних або 7членних моноциклічних; 11-членних біциклічних, або 15-членних трициклічних кільцевих систем, у яких присутній один або кілька гетероатомів кисню, сірки або азоту в кільці, наприклад від 1 до 4 або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, причому гетероатоми азоту необов'язково можуть бути піддані кватернізації. Гетероциклічна група може приєднуватися до будь-якого гетероатому або атому вуглецю кільця або кільцевої системи, і можуть бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома фрагментами, як описано вище для арильних груп. 5 UA 115981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ілюстративні моноцикличні гетероциклічні групи включають (але не обмежуються зазначеним) піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіадіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіадіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2оксоазепиніл, азепиніл, 4-піперідоніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-сульфоксид, тіоморфолінілсульфон, 1,3-диоксолан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, триазоліл, триазиніл і таке інше. Ілюстративні біцикличні гетероциклічні групи включають (але не обмежуються зазначеним) індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензодиоксоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-оксохіназолініл), тетрагідрохінолініл і подібні до них. Ілюстративні трицикличні гетероциклічні групи включають карбазoлил, бензидоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і подібні до них. Термін галоген позначає атоми фтору, хлору, брому і йоду. Вирази “галоїд” (наприклад, який зустрічається при описі терміну галоїдалкіл) відноситься до всіх ступенів заміщення, від одного заміщення до пергалоїдного заміщення (наприклад, яке для випадку метилу можна проілюструвати як хлорметил (-CH2Cl), дихлорметил (-CНСl2) і трихлорметил (-CCl3)). Стереоізомери й поліморфні форми Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що певні сполуки в композиціях запропонованих даним винаходом можуть перебувати й можуть бути виділені у вигляді оптично активних і рацемічних форм. Сполуки, які мають один або кілька хіральних центрів, у тому числі при атомі сірки, можуть бути присутніми у вигляді одних енантіомерів або діастереомерів або у вигляді сумішей енантіомерів і/або діастереомерів. Наприклад, з рівня техніки добре відомо, що сульфоксидні сполуки можуть бути оптично активними й можуть перебувати у вигляді одних енантіомерів або рацемічних сумішей. Крім того, сполуки в композиціях запропонованих даним винаходом можуть включати один або кілька хіральних центрів, що теоретично приводить до деякої кількості можливих оптично активних ізомерів. Коли сполуки в композиціях запропонованих даним винаходом включають “n” хіральних центрів, сполуки можуть містити до n 2 оптичних ізомерів. Даний винахід включає конкретні енантіомери або діастереомери кожної сполуки, а також суміші різних енантіомерів і/або діастереомерів сполук запропонованих винаходом, які мають корисні властивості, описані в даному документі. Оптично активні форми можуть бути отримані, наприклад, розділенням рацемічних форм із використанням методик селективної кристалізації, шляхом синтезу з оптично активних попередників, шляхом хірального синтезу, за допомогою хроматографічного розділення з використанням хіральної нерухомої фази або шляхом ферментативного розділення. Сполуки в композиціях запропонованих даним винаходом також можуть перебувати в різних формах твердої речовини, таких як різні кристалічні форми, або у вигляді аморфної твердої речовини. Даний винахід включає різні кристалічні форми, а також аморфні форми сполук запропонованих винаходом. Крім того, сполуки в композиціях запропонованих даним винаходом можуть перебувати у вигляді гідратів або сольватів, у яких певна стехіометрична кількість води або розчинника пов'язана з молекулою в кристалічному стані. Композиції запропоновані винаходом можуть включати гідрати й сольвати активних сполук. Солі Крім того, до обсягу даного винаходу, за задумом авторів винаходу, включені солі кислот або основ і сполук запропонованих винаходом, коли це може бути застосованим. Термін "кислота" включає фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні кислоти. Неорганічні кислоти включають мінеральні кислоти, такі як гідрогалоїдні кислоти, такі як бромводнева кислота й хлорводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота й азотна кислота. Органічні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні аліфатичні, аліцикличні й ароматичні карбонові кислоти, дикарбонові кислоти, трикарбонові кислоти й жирні кислоти. В одному варіанті здійснення кислоти є лінійним або розгалуженими, насиченими або ненасиченими C1-C20 аліфатичними карбоновими кислотами, які необов'язково заміщені галогеном або гідроксильною групою, або C6-C12 ароматичними карбоновими кислотами. Прикладами зазначених кислот є карбонова кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, ізопропіонова кислота, валеріанова кислота, α-гідроксикислоти, такі як 6 UA 115981 C2 5 10 15 20 гліколева кислота й молочна кислота, хлороцтова кислота, бензойна кислота, метансульфонова кислота й саліцилова кислота. Приклади дикарбонових кислот включають щавлеву кислоту, яблучну кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту й малеїнову кислоту. Прикладом трикарбонової кислоти є лимонна кислота. Жирні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні насичені або ненасичені аліфатичні або ароматичні карбонові кислоти, які мають від 4 до 24 атомів вуглецю. Приклади включають масляну кислоту, ізомасляну кислоту, втор-масляну кислоту, лауринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеїнову кислоту, ліноленову кислоту й фенілстеаринову кислоту. Інші кислоти включають глюконову кислоту, глікогептонову кислоту й лактобионову кислоту. Термін “основа” включає фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні основи, у тому числі гідроксиди, карбонати або бікарбонати лужних металів або лужноземельних металів. Солі, утворені такими основами включають, наприклад, солі лужного металу й лужноземельного металу, включаючи (але без обмеження зазначеним) солі літію, натрію, калію, магнію або кальцію. Солі, утворені органічними основами, включають звичайні солі вуглеводневих і + гетероциклічних амінів, які включають, наприклад, амонійні солі (NH4 ), солі алкіл- і диалкіламонію, і солі циклічних амінів, таких як солі морфоліну й піперидину. Термін “похідне” відноситься до сполуки, отриманої з іншої речовини або сполуки або близькоспорідненої до такої іншої речовини або сполуки. Похідне розглядається як хімічна сполука, яка може бути отримана з іншої хімічної сполуки подібної за структурою в одну або кілька стадій. В одному варіанті здійснення винахід описує нові оральні, топічні або ін'єкційні ветеринарні сполуки, які відповідають наведеній нижче формулі (I) R2 H N R3 R1 N R4 R5 25 30 35 40 45 50 (I) у якій: R1 є (C1-C6)-алкілом, (C2-C5)-алкенілом або (C2-C5)-алкинілом, кожний з яких незалежно може бути незаміщеним або заміщеним двома або більше атомами галогену; R 2 позначає H або галоген; R3 є галогеном, (C1-C6)-алкілом, (C2-C5)-алкенілом, або (C2-C5)-алкинілом, (C1-C6)алкокси, тієнілом, фуранілом, біфенілом, нафтилом, арилом, простим ариловим ефіром, сульфоніларилом, сульфоксиарилом, тіоарилом, C 3-С6-циклоалкілом, або простим ефіром тетраліну; де останні сім замісників можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену, (C1-C3)-галоїдалкілом, (C1-C3)-галоїдалкокси або карбоксилом; R4 позначає H або галоген, і R5 позначає H або галоген. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) визначає R1 як (C1-C4)-алкіл, заміщений фтором. У ще одному варіанті здійснення сполука формули (I) визначає R 2 як хлор. В іншому варіанті здійснення R3 у сполуці формули (I) є моно- або дигалоїдом-заміщеним простим феніловим ефіром. В іншому варіанті здійснення R3 у сполуці формули (I) є ди- або тригалоїдом-заміщеним фенілом. У ще одному варіанті здійснення R 3 у сполуці формули (I) є хлором, бромом або фтором. В іншому варіанті здійснення R4 у сполуці формули (I) є хлором. В іншому варіанті здійснення R5 у сполуці формули (I) є воднем. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) є 6-хлор-5-(4-хлорфеніл)-2трифторметилбензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) є 6-хлор-5(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропіл-бензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) є 6-хлор-5-(3,5-дихлорфеніл)-2-трифторметилбензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) є 6-хлор-5-(3,4-дихлорфеніл)-2-трифторметилбензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) є 6-хлор-5-(2,4-дихлорфеніл)-2трифторметилбензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) означає 6хлор-5-(2,3,5-трихлорфеніл)-2-трифторметилбензимідазол. В іншому аспекті винаходу описується композиція для лікування зараження гельмінтами, яка включає ефективну проти гельмінтів кількість сполуки формули (I), визначення якої дано вище і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення композиція, що включає сполуку формули (I), комбінується з 7 UA 115981 C2 5 10 макроциклічним лактоном. В одному варіанті здійснення макроциклічним лактоном є авермектин. В іншому варіанті здійснення макроциклічним лактоном є івермектин. У ще одному варіанті здійснення композиція, що включає сполуку формули (I), комбінується з верапамілом. Верапаміл і макроциклічні лактони, такі як авермектини, можуть забезпечити синергійний ефект у комбінації зі сполуками формули (I), з метою знищення печінкової двоустки, резистентної до триклабендазолу. Уважаються, що синергійний ефект виникає, завдяки інгібуванню P-глікопротеїнового переносника лікарських препаратів під дією верапамілу або авермектину. В іншому аспекті даний винахід розкриває спосіб лікування зараження гельмінтами, який передбачає введення ефективної проти гельмінтів кількості визначених вище сполук тварині, яка цього потребує. Гельмінти можуть бути, наприклад, трематодами, і більш конкретно можуть бути F. hepatica. У ще одному варіанті здійснення даний винахід розкриває нові оральні, топічні або ін'єкційні ветеринарні сполуки, які відповідають наведеній нижче формулі (II) R6 R7 H N S R8 15 20 25 30 35 40 45 CH 3 N R9 (II) у якій: R6 позначає H; R7 є (C1-C6)-алкілом, (C2-C5)-алкенілом або (C2-C5)-алкинілом, (C1-C6)-алкокси, простим ефіром тетраліну, бромфенокси, фенокси, сульфоніларилом, сульфоксиарилом, тіоарилом або (C3-C6)-циклоалкілом; де останні чотири замісники можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену або (C1-C3)-алкілами; і де фенокси-група заміщена однією або декількома групами, обраними з (C1-C3)-алкілу або трифторметокси; R8 є H або галогеном; і R9 позначає H. В одному варіанті здійснення R7 у сполуці формули (II) є фенокси-групою, заміщеною однією або декількома метильними групами. В іншому варіанті здійснення R 7 у сполуці формули (II) є 2бромфенокси. В іншому варіанті здійснення R8 у сполуці формули (II) є хлором або фтором. В одному варіанті здійснення сполука формули (II) є 6-хлор-5-(2,3-диметилфенокси)-2метилтіобензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (II) означає 6-хлор-5(2-бромфенокси)-2-метилтіобензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (II) є 2-метилтіобензимідазолом. В іншому аспекті даний винахід розкриває композицію для лікування зараження гельмінтами, яка включає ефективну проти гельмінтів кількість сполуки формули (II), зазначеної вище, і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення, композицію, яка включає сполуку формули (II), комбінують із макроциклічним лактоном. В одному варіанті здійснення макроциклічним лактоном є авермектин. В іншому варіанті здійснення макроциклічним лактоном є івермектин. У ще одному варіанті здійснення композицію, яка включає сполуку формули (II), комбінують із верапамілом. Верапаміл і макроциклічні лактони, такі як авермектини, можуть забезпечити синергійний ефект у комбінації зі сполуками формули (II) з метою знищення печінкової двоустки, резистентної до триклабендазолу. Уважаються, що синергійний ефект виникає, завдяки інгібуванню P-глікопротеїнового переносника лікарських препаратів під дією верапамілу або авермектину. У ще одному аспекті даний винахід розкриває спосіб лікування зараження гельмінтами, який передбачає введення ефективної проти гельмінтів кількості сполук формули (II) тварині, яка цього потребує. Гельмінти можуть бути, наприклад, трематодами, зокрема, можуть бути F. hepatica. У ще одному варіанті здійснення даний винахід розкриває нові оральні, топічні або ін'єкційні ветеринарні сполуки, які відповідають формулі (III) наведеній нижче 50 8 UA 115981 C2 R10 R11 H N S N R12 R13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 CF3 (III) у якій: R10 є H; R11 позначає (C1-C6)-алкіл, (C2-C5)-алкеніл, (C2-C5)-алкиніл, (C1-C6)-алкокси, простий ефір тетраліну, арил, простий ариловий ефір, сульфоніларил, сульфоксиарил, тіоарил, або (C 3-C6)циклоалкіл; де останні шість замісників можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або декількома із груп (C1-C6)-алкілу, галогену, (C1-C3)-галоїдалкілу, або (C1-C3)-галоїдалкокси; R12 позначає H або галоген; і R13 є H. В одному варіанті здійснення арил у сполуці формули (III) є нафтилом, біфенілом або фенілом. В іншому варіанті здійснення R11 у сполуці формули (III) є фенокси-групою, заміщеною одним або декількома атомами галогену. В одному варіанті здійснення сполука формули (III) є 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2трифторметилтіобензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (III) є 6-хлор5-(4-хлорфеніл)-2-трифторметилтіобензимідазолом. В іншому варіанті здійснення сполука формули (III) є 6-хлор-5-(3-хлорфеніл)-2-трифторметилтіобензимідазолом. У ще одному варіанті здійснення сполука формули (III) є 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропіл-2трифторметилтіобензимідазолом. В іншому аспекті даний винахід розкриває композицію для лікування зараження гельмінтами, яка включає ефективну проти гельмінтів кількість сполуки формули (III), зазначеної вище, і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення композиція, яка включає сполуку формули (III), комбінується з макроциклічним лактоном. В одному варіанті здійснення макроциклічний лактон є авермектином. В іншому варіанті здійснення макроциклічний лактон є івермектином. У ще одному варіанті здійснення композиція, яка включає сполуку формули (III), поєднується з верапамілом. Верапаміл і макроциклічні лактони, такі як авермектини, можуть забезпечити синергійний ефект у комбінації зі сполуками формули (III), з метою знищення печінкової двоустки, резистентної до триклабендазолу. Уважаються, що синергійний ефект виникає, завдяки інгібуванню P-глікопротеїнового переносника лікарських препаратів під дією верапамілу або авермектину. У ще одному аспекті даний винахід розкриває спосіб лікування зараження гельмінтами, який передбачає введення ефективної проти гельмінтів кількості зазначеної вище сполуки формули (III) тварині, яка цього потребує. Гельмінти можуть бути, наприклад, трематодами, зокрема, можуть бути F. hepatica. Методика експерименту й результати Типові сполуки формули (I), формули (II) і формули (III) випробовувались in vitro проти F. hepatica у такий спосіб. Дорослих особин F. hepatica (трематода) відбирають із зараженої коров'ячої печінки, отриманої з місцевої бойні (Базель, Швейцарія). Трематод швидко промивають 0,9% (вага/об'єм) розчином NaСl і поміщають в 6- або 12-коміркові планшети (фірма Costar). Культуральне середовище в кожній комірці містить RPMI 1640 (ф. Gibco) при 37°С, у яку додані антибіотики (50 мкг/мл стрептоміцину й 50 IU/мл пеніциліну; Gibco) і 80 мкг/мл розчину хеміну. Хеміновий розчин готують у такий спосіб: 5 мг хеміну розчиняють в 1 мл 0,1M водного розчину NaOH, і додають 3,95 мл фосфатно-сольового буферного розчину (pН = 7,4) і 0,05 мл 1M кислоти HСl, щоб довести pН до 7,1-7,4 (Keiser і Morson, 2008). Культури витримують при 37°С в атмосфері 5% CO2. Для реєстрації отриманих ефектів досліджуваних сполук in vitro, трьох нематод культивують протягом 72 годин у присутності 50 або 100 мкг/мл кожного досліджуваної сполуки. Через 24, 48 і 72 годин трематод досліджують, використовуючи анатомічний мікроскоп. Для дорослих трематод використовується шкала життєздатності, що змінюється від 4 (нормальні пересування) до 1 (загибель; протягом двох хвилин пересування за допомогою мікроскопа не спостерігається). Ті досліджувані сполуки, які демонструють 9 UA 115981 C2 5 активність при концентрації 50 мкг/мл, додатково досліджують за більш низьких концентрацій (20 мкг/мл, 10 мкг/мл, 5 мкг/мл і 2,5 мкг/мл). У таблиці 1 складений список типових сполук формули (I) запропонованих даним винаходом та їх ефективність у концентраціях поза організмом проти F. hepatica. Усі сполуки випробовують in vitro на стадії дорослих особин F. Hepatica, як описано вище. Кожна точка даних відноситься щонайменше до двох незалежних експериментів. Для таблиці 1 R 2 позначає H, R4 є Cl і R5 позначає H. R2 H N R3 R1 N R4 R5 (I) 10 Таблиця 1 № сполуки R1 Ефективність за концентрації in vitro; мкг/мл R3 Cl 114 CF3 Cl O 5 Cl 115 CHF2 Cl O підлягає визначенню Cl 116 C2F5 Cl O підлягає визначенню Cl 130 CF3 2,5 Cl 132 CH3 Cl O 50 Cl 133 CH2CH3 Cl O 50 Cl 134 (CH2)2CH3 Cl O 10 50 UA 115981 C2 Таблиця 1 № сполуки R1 Ефективність за концентрації in vitro; мкг/мл R3 Cl 135 (CH2)3CH3 Cl O 50 Cl 136 CH(CH3)2 Cl O 50 Cl 137 CH(CH3)CH2CH3 Cl O 20 Cl 138 CH2CH(CH3)2 Cl O 50 Cl 139 C(CH3)3 Cl O 50 Cl 140 C3F7 Cl O 5 Cl 141 C4F9 Cl O 10 O 150 CF3 50 Cl Cl 151 O CF3 50 Cl 174 CF3 O 50 H3C O O 11 UA 115981 C2 Таблиця 1 № сполуки R1 Cl 195 Ефективність за концентрації in vitro; мкг/мл R3 O CF3 20 O 196 CF3 10 F O 199 CF3 20 Br 203 CF3