Похідні терфенілу для лікування хвороби альцгеймера

1. Сполука, що має загальну формулу (І) 2 3 причому С1-С4-алкіл; гетероцикліл і С3-7-циклоалкіл необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, Сl, Br, І та СF3; R9 і R10 незалежно означають Н, F або СF3; Y означає карбоксигрупу -С(O)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу, та її сольвати, гідрати, естери та фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, в якій X означає групу -СR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2H5, i-С3Н7, нС3Н7, i-С4H9, н-С4H9, втор-С4Н9, трет-С4Н9, причому в усіх названих алкільних групах один або кілька атомів Н необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, Сl, Вr та І; або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, -N(СН3)2, SО2СН3, CN, ОСF3, -С(O)СН3, ОСН3, СF3, F, і Сl; де зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)алкокси необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають ОН, I, Br, F та Сl; Y означає карбоксигрупу, та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука за п. 2, в якій Х означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 4. Сполука за п. 3, в якій Х означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R6 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, -N(СН3)2, -SO2СН3, CN, ОСF3, -С(O)СН3, ОСН3, СF3, F і Сl; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 5. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яку складають: (і) 4"-хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, (іі) (4"-трифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, (ііі) (3-хлор-4"-трифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, (iv) (4-гідрокси-4"-трифторметил[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота, (v) (4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота, (vi) [1,1';3',1"]терфеніл-5'-ілоцтова кислота, (vii) (4,4"-бістрифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, (viii) (4,4"-дифтор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота, (іх) (3,3"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота, (х) (3,3"-бістрифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, 95766 4 (хі) (4,4"-диметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота, (хіі) (4,4"-диметокси-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота, (хііі) 2-(4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота, (xiv) (R)-2-(4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота, (xv) (S)-2-(4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота, (xvi) 4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-карбонова кислота, (xvii) 5-(4,4"-дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)-1Нтетразол, (xviii) 2-(4,4"-бістрифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл5'-іл)-4-метилпентанова кислота та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 6. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яку складають: F OH F O CF3 F ; F OH O CF3 ; Cl OH O CF3 ; 5 95766 6 F OH OH O O CF3 CF3 ; ; F F3C OH OH O O CF3 CF3 ; CF3 ; F OH OH O O CF3 CF3 ; ; CF3 OH F3 C OH O CF3 O ; CF3 ; 7 95766 8 CF3 NС OH OH O O CF3 CF3 ; ; F Cl OH OH NС O O CF3 CF3 ; ; F NС F OH F OH F O O CF3 CF3 ; ; Cl F OH Cl OH NС O O CF3 ; CF3 ; 9 F3C 95766 O 10 Н3СО OH OH O O CF3 O S CF3 : ; O F3 С OH OH O O CF3 CF3 ; ; F Cl F3CO OH F3 C OH O O CF3 CF3 ; Cl ; F3CO OH Cl OH F O CF3 O F3 C ; CF3 ; 11 95766 12 F Cl OH F OH F O F3 C O F F CF3 F ; CF3 F ; F OH F3 C OH F O O F CF3 F ; CF3 F F F F F ; N OH F3C O OH O CF3 Cl ; F F F F F F F OH F F ; F F O F OH O F CF3 Cl F ; F F F F F F ; 13 95766 14 F F3 С OH N OH O F F O CF3 F ; OH OH F O O F F F ; F N F F F CF3 ; OH F OH F O O F ; F F F ; CF3 F3 С ; CF3 OH O OH F3C O CF3 ; CF3 ; 15 95766 16 O CF3 OH F3 C OH O O CF3 CF3 ; ; Cl OH OH N O O CF3 CF3 ; ; F Cl OH OH O O CF3 CF3 ; ; F Cl F3C O OH OH O CF3 O ; CF3 ; 17 95766 F3CO OH O CF3 та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 7. Сполука за п. 1 у вигляді по суті чистої основи. 8. Сполука за п. 1 у виділеній формі. 9. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для модулювання секретази. 10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для лікування хвороби, пов'язаної з підвищеним рівнем продукування Aβ42. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для лікування хвороби Альцгеймера. 12. Фармацевтична композиція, що модулює активність -секретази, яка містить сполуку за будьяким з пп. 1-6 у суміші з інертним носієм. 13. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якому здійснюють наступні стадії: Представлений винахід відноситься до сполук, що мають загальну формулу (І) з визначеннями X, R1-R4, поданими нижче, та/або їх солей або естерів. Крім того, винахід відноситься до застосування зазначених сполук для лікування хвороби Альцгеймера та їх застосування для модуляції активності γ-секретази. Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що відзначається втратою пам'яті, пізнавальної здатності та стабільності поведінки. AD уражає 6-10% населення у віці понад 65 років та до 50% у віці понад 85 років. Вона є головною причиною слабоумства та третьою за значимістю причиною смерті після серцево-судинних захворювань та раку. На даний час не існує ефективного лікування AD. Загальна собівартість лікування AD в США перевищує $100 біліонів щорічно. AD не має простої етіології, однак, вона пов'язана з певними факторами ризику, включаючи (1) вік, (2) сімейний анамнез (3) та травму голови; інші фактори включають токсичні речовини навколишнього середовища та низький рівень розвитку. Характерні невропатологічні пошкодження в лімбічній системі та корі головного мозку включають інтрацелюлярні нейрофібрілярні сплетіння, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білку та екстрацелюлярних відкладень фібрілярних агрегатів 18 a) обробка дигалогенідфторбензольної сполуки, переважно дибромфторбензолу, бензиловим спиртом в присутності гідриду лужного металу; b) обробка продукту придатним естерним похідним малонової кислоти в присутності гідриду лужного металу та галогеніду металу; c) обробка в кислотному розчиннику; d) конденсування з похідним боронової кислоти; e) видалення бензилетерної захисної групи; f) перетворення одержаної гідроксисполуки у трифлат та конденсування з бороновою кислотою; g) необов'язково алкілування одержаної трифенільної сполуки; h) перетворення естеру на кислоту. 14. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якому здійснюють наступні стадії: a) перетворення похідного дигідроксифенілоцтової кислоти у бістрифлат; b) конденсування бістрифлату з бороновою кислотою; c) необов'язково алкілування одержаної трифенільної сполуки; d) перетворення естеру на кислоту; e) розділення рацемічної суміші на енантіомери. 15. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якому здійснюють наступні стадії: a) перетворення дигідроксибензонітрилу на бістрифлат; b) конденсування бістрифлату з бороновою кислотою; c) гідроліз нітрилу; або d) перетворення нітрилу на тетразол. амілоїдних бета-пептидів (амілоїдні бляшки). Головним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета- (А-бета, Абета або Αβ) пептиди різної довжини. Вважається, що їх різновид, яким є Αβ142-пептид (Абета-42), є головним етіологічним фактором утворення амілоїду. Іншим різновидом є Αβ1-40-пептид (Абета-40). Амілоїд бета є протеолітичним продуктом прекурсорного білка, бетаамілоїдним прекурсорним білком (бета-АРР або АРР). Спадкові, аутосомні домінантні форми AD з раннім початком пов'язані з місенс-мутаціями в βамілоїдному прекурсорному білку (β-ΑΡΡ або АРР) та в білках 1 та 2 презеніліну. У деяких пацієнтів форми AD з пізнім початком корелювали із специфічним алельним геном аполіпопротеїну Ε (ΑpοΕ), а недавнім часом із виявленням мутації в альфа2-макроглобуліні, яка присутня у щонайменше 30% популяції хворих на AD. Не зважаючи на їх гетерогенність, усі форми AD мають подібні патологічні прояви. Генетичний аналіз забезпечив найкращу інформацію для логічних терапевтичних підходів до AD. Усі мутації, виявлені на сьогоднішній день, впливають на кількісне або якісне продукування амілоїдогенних пептидів, відомих як Абета-пептиди (Αβ), зокрема Αβ42, і слугують переконливим аргументом на користь «гіпотези амілоїдного каскаду» (Tanzi та Bertram, 2005, Cell 120, 545). Ймовірність зв'язку між сімейством Αβ 19 пептидів та патологією, такою як AD, посилює потребу у кращому розумінні механізмів продукування Αβ пептидів та свідчить про можливість досягнення терапевтичних ефектів за рахунок модулювання рівнів Αβ. Вивільнення Αβ пептидів модулюється щонайменше двома протеолітичними діями, згадуваними як β- та γ-секретазне розщеплення на N-кінці (Met-Asp зв'язок) та С-кінці (залишки 37-42) Αβ пептиду, відповідно. Існує доказ того, що у секреторному шляху першою розщеплюється βсекретаза, що викликає секрецію s-ΑΡΡβ (sβ) і утримання 11 kDa зв'язаного з мембраною карбокситермінального фрагмента (CTF). Вважається, що останній сприяє збільшенню Αβ пептидів після розщеплення γ-секретази. Кількість довшої ізоформи, Αβ42, селективно збільшується у пацієнтів, які мають певні мутації у відповідному протеїні (презеніліні), і такі мутації корелюють із спадковими формами хвороби Альцгеймера з раннім початком. У зв'язку з цим ряд дослідників вважає, що Αβ42 є головним каталізатором у патогенезі хвороби Альцгеймера. На даний час стало зрозумілим, що активність γ-секретази не може пов'язуватися з єдиним конкретно визначеним протеїном, а насправді пов'язана із групою різних протеїнів. Активність гама-секретази пов'язана із мультипротеїновим комплексом, який містить щонайменше чотири компоненти: гетеродимер презеніліну (PS), нікастрин, aph-1 і реn-2. Гетеродимер PS складається із аміно- і карбокситермінального PS фрагментів, утворених в процесі ендопротеолізу прекурсорного протеїну. Два аспартати каталітичного сайту служать інтерфейсом для такого гетеродимеру. Нещодавно було зроблено припущення, що нікастрин служить рецептором-субстратом гамма-секретази. Функції інших членів сімейства гамма-секретази невідомі, але всі вони необхідні для активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другого етапу розщеплення до сьогодні залишається незрозумілим, γ-секретазний комплекс став однією із першорядних мішеней у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Для таргетування гамма-секретази у хворобі Альцгеймера пропонувалися різні стратегії, від прямого таргетування каталітичного сайту до створення субстрат-специфічних інгібіторів і модуляторів активності гамма-секретази (Marjaux та ін., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, був описаний ряд сполук, у яких присутні секретази як мішені (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420.) В дійсності це відкриття було нещодавно підтверджено біохімічними дослідженнями, в яких було показано вплив певних НПЗЗ на γ-секретазу (Weggen та ін. (2001) Nature 414, 6860, 212 та WO 01/78721 і US 2002/0128319; Morihara та ін. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440). Можливими обмеженнями для використання НПЗЗ для лікування або запобігання 95766 20 AD є їх інгібувальна активність відносно Сох ферментів, яка може призводити до небажаних побічних ефектів та недостатнього проникнення в ЦНС (Peretto та ін., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Таким чином, існує гостра необхідність в нових сполуках, які б модулювали активність γсекретази, відкриваючи таким чином нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера. Задачею представленого винаходу є одержання таких сполук. Винахід відноситься до нових сполук формули І, в якій: X означає зв'язок або групу -CR5R6, в якій R5 і R6, незалежно один від іншого, вибрані з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, іС3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9, трет-C4H9; алкеніл, вибраний з групи С2Н3, і-С3Н5, н-С3Н5, нС4Н7, і-С4Н7, втop-C4H7; причому в будь-якій алкільній або алкенільній групі один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr, І та CF3; або R5 і R6 є частиною кільця, або насиченого або ненасиченого, заміщеного або незаміщеного, що має 36 С-атомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; F; СІ; Br; I; CN; ОН; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; заміщений і незаміщений С1-С4-алкіл та заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники С1-С4-алкільної групи та С1-С4-алкоксигрупи вибрані з ОН, F, СІ, Br, I, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибрані з групи, яку складають Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3-7циклоалкіл, причому С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3-7-циклоалкіл необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr, І та CF3; R9 і Rio незалежно означають Н, F або CF3; Υ означає карбоксигрупу -С(О)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу, та їх сольвати, гідрати, естери та фармацевтично прийнятні солі. Термін "заміщений", який використовується тут, включає як часткове, так і повне заміщення. Замісники може бути або насиченими, або ненасиченими. 21 У випадку, коли R5 і R6 частиною кільця, кільце може бути заміщене С1-С4-алкілом або ОН, F, СІ, Вr, І та CF3. Естери є сполуками формули (І), в якій Η карбоксигрупи замінений на органічний залишок R7a. Придатні органічні залишки відомі фахівцю в даній галузі. Залишки R7a, яким надають перевагу, включають наступні: незаміщений або щонайменше монозаміщений алкіл, переважно С1-С10 алкіл, алкеніл, переважно С2-С10-алкеніл, алкініл, переважно С3-С10-алкініл, та незаміщене або щонайменше монозаміщене, насичене або ненасичене, неароматичне або ароматичне кільце, що має 3-6 С-атомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом. Зазначені замісники вибрані з групи, яку складають галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, N, S, О, карбокси, сульфоніл, та їм подібні та можуть бути додатково заміщені. Приклади таких ароматичних груп включають арильні групи, наприклад, фенільні групи, та гетероарильні групи, причому арильні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними, переважно замісниками, наведеними вище. В іншому втіленні винаходу: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, iС3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9, трет-C4H9; причому в усіх названих алкільних групах один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr та І; або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, і СІ; де зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)алкокси необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають ОН, І, Br, F та СІ; та/або R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; або R1 і R2 означають СН3, або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або R9 і R10 незалежно означають Н, F або CF3; Υ означає карбоксигрупу, та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9абоїх ізомери; та/або R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F і СІ; причому зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)aлкокси можуть бути необов'язково незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають ОН, І, Вr, F та СІ; R9 і R10 незалежно означають Н, F або CF3; та/або 95766 22 Υ означає карбоксигрупу; та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9абоїх ізомери; Υ означає карбоксигрупу; R9 і R10 незалежно означають Н, F або CF3; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F та СІ; та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. Інше втілення винаходу стосується сполук формули 1*, в якій X означає зв'язок або групу -CR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9, трет-C4H9; алкеніл, вибраний з групи С2Н3, i-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, i-С4Н7, втор-C4H7; де в алкільній або алкенільній групі один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr, І та CF3; або R5 і R6 є частиною кільця, або насиченого або ненасиченого, заміщеного або незаміщеного, яке має 3-6 Сатомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; F; СІ; Br; I; CN; ОН; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; заміщений і незаміщений С1-С4-алкіл, та заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники С1-С4алкільної групи та С1-С4-алкоксигрупи вибрані з ОН, F, СІ, Br, I, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибрані з групи, яку складають Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл; та С3-7циклоалкіл, причому С1-С4-алкіл; гетероцикліл; та С3-7-циклоалкіл необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr, І та CF3; Υ означає карбоксигрупу -С(О)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу, та/або їх солей або естерів. Термін "заміщений", який використовується тут, включає як часткове, так і повне заміщення. Замісники може бути або насиченими, або ненасиченими. 23 У випадку, коли R5 і R6 є частиною кільця, кільце може бути заміщене Сі-С4-алкілом або ОН F, СІ, Вr, І та CF3. Естери є сполуками формули (І), в якій Η карбоксигрупи замінений на органічний залишок R7a. Придатні органічні залишки відомі фахівцю в даній галузі. Залишки R7a, яким надають перевагу, включають наступні: Незаміщений або щонайменше монозаміщений алкіл, переважно С1-С10-алкіл, алкеніл, переважно С2-С10-алкеніл, алкініл, переважно С3-С10алкініл, та незаміщене або щонайменше монозаміщене, насичене або ненасичене, неароматичне або ароматичне кільце, що має 3-6 С-атомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом. Зазначені замісники вибрані з групи, яку складають галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, N, S, О, карбокси, сульфоніл, та їм подібні та можуть бути додатково заміщені. Приклади таких ароматичних груп включають арильні групи, наприклад, фенільні групи, та гетероарильні групи, причому арильні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними, переважно замісниками, наведеними вище. Термін " С1-С4- алкіл" включає метил, етил, нпропіл, iзо-пропіл, н-бутил, iзо-бутил, втор-бутил, і трет-бутил. "С3-7-циклоалкіл" або "С3-7-циклоалкіл кільце" означає циклічний алкільний ланцюг, що має 3-7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентил, циклогексеніл, циклогептил. Кожний водень при циклоалкільному вуглеці може бути замінений на замісник. "Гетероцикліл" або "гетероцикл" означає циклопентанове, циклогексанове або циклогептанове кільце, яке може містити подвійні зв'язки аж до максимальної кількості (ароматичне або неароматичне кільце, яке є повністю або частково насиченим, або ненасиченим), в якому щонайменше один атом вуглецю і аж до 4 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний з групи, яку складають сірка (включаючи -S(O)-, -S(O)2-), кисень та азот (включаючи =N(O)-), і де кільце зв'язане із залишком молекули через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклу включають, але не обмежуюься ними: фуран, тіофен, пірол, піролін, імідазол, імідазолін, піразол, піразолін, оксазол, оксазолін, ізоксазол, ізоксазолін, тіазол, тіазолін, ізотіазол, ізотіазолін, тіадіазол, тіадіазолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піролідин, імідазолін, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, тіадізолідин, сульфолан, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, імідазолідин, піридин, піридазин, піразин, піримідин, піперазин, піперидин, морфолін, тетразол, триазол, триазолідин, тетразолідин, азепін або гомопіперазин. "Гетероцикл" також означає азетидин. У втіленнях, яким надається перевага, винахід стосується сполуки, що має загальну формулу (І), в якій X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6 незалежно один від іншого мають наступні значення: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку 95766 24 складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, iС3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9, трет-C4H9; причому в усіх названих алкільних групах один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Вr та І; та/або R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, які заміщені частково або повністю ОН, F, СІ, Вr, І; та/або R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; або R1 і R2 означають СН3, або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або Υ означає карбоксигрупу, та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень більша перевага надається випадку, коли усі групи Χ; Υ; R1, R2, R3, R4, R5 та R6 мають значення, визначені раніше. Ще більша перевага надається сполуці, в якій X; Y; R1, і R2; та R3, R4, R5 і R6, незалежно один від іншого, мають наступні значення: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; або R5 і R6 означають СН3, або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, заміщені частково або повністю ОН, F, СІ, Вr, І; та/або Υ означає карбоксигрупу, та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень ще більша перевага надається випадку, в якому усі групи X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 та R6 мають значення, визначені раніше. Ще більша перевага надається сполуці, в якій X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6 незалежно один від іншого мають наступні значення: X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; Υ означає карбоксигрупу, R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, СН3, ОСН3, CF3, F і СІ; та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень ще більша перевага надається випадку, в якому усі групи X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6 мають значення, визначені раніше. В ще більш переважному втіленні винахід стосується сполук, вибраних з групи, яку складають (і) 4"-Хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1"]терфеніл5'-іл)оцтова кислота (іі) (4"-Трифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота (ііі) (3-Хлор-4"-трифторметил[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота (iv) (4-Гідрокси-4"-трифторметил[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота (v) (4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота 25 (vi) [1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл-оцтова кислота (vii) (4,4"-Біс-трифторметил[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)оцтова кислота (viii) (4,4"-Дифтор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота (іх) (3,3"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота (х) (3,3"-Біс-трифторметил-[1,1';3',1"]терфеніл5'-іл)оцтова кислота (хі) (4,4"-Диметил-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота (хіі) (4,4"-Диметокси-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)оцтова кислота (хііі) 2-(4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота 95766 26 (xiv) (R)-2-(4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота (xv) (S)-2-(4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'іл)пентанова кислота (xvi) 4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'карбонова кислота (xvii) 5-(4,4"-Дихлор-[1,1';3',1"]терфеніл-5'-іл)1Н-тетразол та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. Деякі із сполук винаходу та/або їх солі або естери будуть існувати в різних стерео ізомерних формах. Всі такі форми є також об'єктом даного винаходу. В іншому втіленні, винахід стосується сполук, вибраних з групи, яку складають 27 95766 28 29 95766 30 31 95766 32 33 95766 34 35 95766 36 37 95766 38 39 95766 40 41 95766 42 43 та їх сольватів, гідратів, естерів і фармацевтично прийнятних солей. Нижче описуються типові солі сполук згідно з винаходом, які включені в обсяг даного винаходу. Перелік різних солей, наведених нижче, не означає, що цей перелік є вичерпним та обмежувальним. Сполуки згідно з винаходом, які містять одну або кілька кислотних груп, можуть використовуватися згідно з винаходом у вигляді їх солей, наприклад, солей лужних металів, солей лужноземельних металів або солей амонію. Більш конкретні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки згідно з винаходом, які містять одну або кілька основних груп, тобто, груп, які можуть бути протоновані, можуть використовуватися згідно з винаходом у формі їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами. Приклади придатних кислот включають гідрохлориду кислоту, гідробромідну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, нафталіндисульфонову кислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову 95766 44 кислоту та інші кислоти, відомі фахівцю в даній галузі. Термін "фармацевтично-прийнятний" означає схвалений регулятивним органом, таким як ЕМЕА (Європа) та/або FDA (США) та/або будь-яким іншим національним регулятивним органом для застосування у тварин, переважно, у людей. Сполуки згідно з винаходом, які містять декілька основних груп, можуть одночасно утворювати різні солі. Якщо сполука згідно з винаходом одночасно містить кислотні та основні групи в молекулі, винахід також включає, крім згаданих сольових форм, внутрішні солі або бетаїни. Відповідні солі сполук згідно з винаходом можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям, наприклад, шляхом взаємодії сполук з органічною або неорганічною кислотою в розчиннику або диспергувальному агенті, або шляхом аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Крім того, винахід включає усі солі сполук згідно з винаходом, які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, безпосередньо не придатні для застосування у фармацевтичних препаратах, але які можуть бути використані, наприклад, у вигляді проміжних сполук для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично-прийнятних солей, або які можуть бути придатними для вивчення модулюючої активності сполуки згідно з винаходом відносно γ-секретази будь-яким придатним способом, таким як будь-яке придатне випробування in vitro. Даний винахід, крім того, включає усі сольвати сполук згідно з винаходом. Даний винахід, крім того, включає похідні / проліки (включаючи їх солі) сполук згідно з винаходом, які містять фізіологічно задовільні та здатні 45 до розщеплення групи і які метаболізують в організмі тварин, переважно, ссавців, найбільш переважно, людей з утворенням сполуки згідно з винаходом. Даний винахід, крім того, включає метаболіти сполук згідно з винаходом. Термін "метаболіти" відноситься до всіх молекул, що утворюються з будь-якої із сполук згідно з винаходом в клітині або організмі, переважно, ссавця. Термін "метаболіти" переважно відноситься до молекул, які відрізняються від будь-якої молекули, яка знаходиться в будь-якій такій клітини або такому організмі у фізіологічних умовах. Структура метаболітів сполук згідно з винаходом буде очевидною для будь-якого фахівця, з використанням різних придатних методик. Сполуки згідно із загальною формулою (І) можуть бути одержані у відповідності з методиками, опублікованими в літературі, або за аналогічними методиками. В залежності від умов конкретного випадку, для того, щоб уникнути побічних реакцій під час синтезу сполуки загальної формули (І), може бути необхідним або кращим тимчасово блокувати функціональні групи шляхом введення захисної групи та знімати захист на більш пізній стадії синтезу, або вводити функціональні групи у формі прекурсорної групи і на більш пізній стадії перетворювати їх в необхідні функціональні групи. Придатні методики синтезу, захисні групи та прекурсорні групи відомі фахівцям. Якщо необхідно, сполуки формули (І) можуть бути очищені з використанням звичайних способів очищення, наприклад, перекристалізацією або хроматографією. Вихідні речовини для одержання сполук формули (І) випускаються серійно або можуть бути отримані згідно з методиками, описаними в літературі, або аналогічними їм. Вони можуть слугувати основою для одержання інших сполук згідно з винаходом за окремими методиками, добре відомими фахівцям в даній галузі. Винахід також стосується сполуки винаходу для використання як медикаменту. Також цей аспект винаходу стосується вищеописаних сполук, що входять до складу лікарського засобу, варіанти якого описані далі щодо застосування винаходу, наприклад, лікарської форми, застосування та композиції. Зокрема, сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування хвороби Альцгеймера. Деталі, які стосуються зазначеного використання, в подальшому описуються нижче. Сполуки можуть застосовуватися для модулювання активності γ-секретази. В даному контексті термін "модулювання активності γ-секретази" відноситься до впливу на обробку АРР γ-секретазним-комплексом. Переважно він стосується впливу, в якому загальна швидкість обробки АРР залишається по суті такою ж, як без застосування зазначеної сполуки, але в якому відносні кількості продуктів обробки змінюються, більш переважно таким чином, що кількість утворюваного А42-пептиду зменшується. Наприклад, 95766 46 можуть утворювати різні види Абета (наприклад, Абета-38 або інші види пептиду з коротшою амінокислотною послідовністю замість Абета-42) або відносні кількості продуктів є різними (наприклад, співвідношення Абета-40 до Абета-42 змінюється, переважно збільшується). Активність гама-секретази може, наприклад, бути виміряна шляхом визначення АРР обробки, наприклад, визначенням рівнів утворюваних видів Абета пептидів, найбільш важливо рівнів Абета-42 (див. розділ Приклади, нижче). Раніше було показано, що γ-секретазний комплекс також залучається в обробку Notch білка Notch є сигнальним білком, який відіграє ключову роль в еволюційних процесах (наприклад, огляд в Schweisguth F (2004) Curr ΒiοΙ 14, R129). Відносно застосування згаданої сполуки для модулювання активності γ-секретази в терапії, вважається особливо сприятливим не впливати на й активність в обробці Notch-білка з метою уникнення мнимих небажаних побічних ефектів. Таким чином, перевага надається сполукам, які не проявляють впливу на Notch-обробну активність γ-секретазного комплексу. В межах термінології винаходу вираз "вплив на Notch-обробну активність" включає як інгібування, так i активацію Notch-обробної активності певним фактором. Сполука визначається як така що не має впливу на Notch-обробну активність, якщо згаданий фактор є меншим, ніж 20, переважно є меншим, ніж 10, більш переважно є меншим, ніж 5, найбільш переважно є меншим, ніж 2, у відповідному випробуванні, як описано в Shimizu та ін (2000) МоІ. Cell. ΒiοΙ, 20 6913 при концентрації 30 мкМ. Таке модулювання γ-секретази може бути здійснене, наприклад, у тварин, таких як ссавці. Типовими ссавцями є миші, щури, морські свинки, мавпи, собаки, коти Модулювання може бути здійснене у людей. В конкретному здійсненні винаходу зазначене модулювання здійснюють in vitro або в культурі клітин. Придатними є декілька випробувань in vitro або в культурі клітин, які відомі фахівцю в даній галузі. Типові випробування, придатні для вимірювання продукування С-термінальних АРР фрагментів в лініях клітин або трансгенних тваринах вестерн-блоттінгом, включають але не обмежуються ними, випробування, які описані в Yan та ін.., 1999, Nature 402, 533-537. Приклад випробування in vitro γ-секретази описаний в WO-03/008635. В цьому випробуванні придатний пептидний субстрат піддають взаємодії з препаратом γ-секретази i вимірюють и здатність розщеплювати субстрат. Концентрація різних продуктів γ-секретазного розщеплення (Αβ-пептиди) може бути визначена різними способами, відомими фахівцям. Приклади таких способів включають визначення пептидів мас-спектрометрією або визначення з використанням антитіл. Типові випробування, придатні для визначення характеристик профілю розчинних Абета пептидів в середовищі культивованих клітин та біоло 47 гічних рідинах, включають, але не обмежуються ними, випробування, які описані в Wang та ін., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. В цьому випробуванні використовують комбінування імунної преципітації Абета-пептидів із специфічними антитілами та визначення і кількісний аналіз фрагментів пептидів за допомогою часопролітної масспектрометрії з лазерною іонізацією та та десорбцією з рідкої матриці. Типові випробування, придатні для вимірювання продукування Абета-40 та Абета-42 пептидів за допомогою імуноферментного аналізу ELISA, включають, але не обмежуються ними, випробування, які описані в Vassar та ін., 1999, Science 286, 735-741. Подальша інформація розкрита, наприклад, в N. Ida та ін. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, та М. Jensen та ін. (2000) Моl. Med. 6, 291. придатні антитіла є загальнодоступними, наприклад, від The Genetics Company, Inc., Швейцарія. Набори на основі антитіл є також загальнодоступними від Innogenetics, Бельгія. Клітини, які можуть бути використані в таких випробуваннях, включають клітини, які ендогенно експресують γ-секретазний комплекс, і трансфіковані клітини, які короткочасно або стабільно експресують деякі або всі посередники γсекретазного комплексу. Фахівцям відомі численні загальнодоступні клітинні лінії, придатні для таких досліджень. Особливо придатними є клітини або клітинні лінії нейронального або гліального походження. Крім того, можуть використовуватися клітини та тканини мозку, а також їх гомогенати та мембранні препарати (Хіа та ін., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471). Такі випробування можуть бути проведені, наприклад, для вивчення дії сполук згідно з винаходом в різних експериментальних умовах та конфігураціях. Крім того, такі випробування можуть бути здійснені як частина функціональних досліджень на γсекретазному комплексі. Наприклад, або один або кілька посередників (або в їх формі дикого типу, або таких, що несуть певні мутації та/або модифікації) γ-секретазного комплексу тварини, переважно ссавця, більш переважно, людей, можуть бути експресовані в певних клітинних лініях та може бути досліджена дія сполук згідно з винаходом. Використовувані мутовані форми посередника(ів) можуть бути або мутованими формами, які були описані у певних тварин, переважно ссавців, більш переважно людей, або мутованими формами, які не були раніше описані у згаданих тварин. Модифікації посередників γ-секретазного комплексу включають обидві будь-які фізіологічні модифікації зазначених посередників та інші модифікації, які були описані як модифікації білків в біологічній системі. Приклади таких модифікацій включають, але не обмежуються ними, глікозилювання, фосфорилювання, пренилювання, міристилювання та фарнезилювання. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися для одержання медикаменту для модулювання активності γ-секретази. 95766 48 Винахід, крім того, відноситься до застосування зазначеної сполуки для одержання медикаменту для модулювання активності γ-секретази. Активність γ-секретази може бути модульована різними шляхами, тобто, приводити до різноманітних профілів різних Αβ-пептидів. Перевага надається застосуванню сполуки для модулювання активності γ-секретази, яке проявляється в зменшенні відносної кількості утворюваних Αβ42-пептидів. Відповідні дозування, шляхи введення, композиції і т.ін. розкриваються в подальшому нижче. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування захворювання, пов'язаного з підвищеним рівнем продукування Αβ42. Захворюванням з підвищеним рівнем продукування Абета пептиду та відкладенням в мозку є зазвичай хвороба Альцгеймера (AD), церебральна амілоїдна ангіопатія, мультиінфарктна деменція, боксерська деменція або синдром Дауна, переважно AD. В даному контексті термін "лікування" призначений для посилання на усі процеси, в яких може відбуватися уповільнення, припинення, затримання або призупинення розвитку захворювання, але він не повинен обов'язково вказувати на загальне усунення всіх симптомів. В даному контексті термін "підвищений рівень продукування Αβ42" відноситься до стану, в якому швидкість продукування АВ42-пептиду підвищується завдяки загальному збільшенню обробки АРР або, переважно, термін відноситься до стану, в якому продукування Αβ42 пептиду збільшується завдяки модифікації профілю АРР-обробки в порівнянні з АРР дикого типу та непатологічною ситуацією. Як зазначалося вище, такий підвищений АВ42рівень є ознакою пацієнтів, у яких розвивається хвороба Альцгеймера або які страждають від неї. Одна з переваг сполук або частини сполук даного винаходу може полягати в їх покращеному проникненні в ЦНС. Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з винаходом в суміші з інертним носієм. В переважному втіленні винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з винаходом в суміші з інертним носієм, де згаданий інертний носій є фармацевтичним носієм. Термін "носій" відноситься до розбавника, ад'юванта, ексціпієнта або розчинника, з якими вводять сполуку. Такими фармацевтичними носіями можуть бути стерильні рідини, такі як вода та масла, у тому числі масла мінерального, тваринного рослинного або синтетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, арахісову олію, соєву олію, мінеральне масло, кунжутну олію та їм подібні. Перевага надається воді як носію, коли фармацевтична композиція приймається орально Коли фармацевтичну композицію вводять внутрішньовенно, перевагу надають фізіологічному розчину та водній декстрозі. Сольові розчини та водну декстрозу, а також гліцеринові розчини переважно застосовують як рідкі носи у випадку роз 49 чинів для ін'єкцій. Придатні фармацевтичні ексціпієнти включають крохмаль, глюкозу, лактозу, цукрозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат натрію, гліцеринмоностеарат, тальк, хлорид натрію сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол та ін. Композиція, якщо це необхідно, може також містити незначні кількості змочувальних агентів або емульгаторів, або рН буферних агентів. Такі композиції можуть бути у формі розчинів, суспензій емульсій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, композицій тривалого вивільнення і т.п. Композиція може бути сформована у вигляді супозиторію з традиційними зв'язувальними речовинами та носіями, такими як тригліцериди. Оральні композиції можуть включати стандартні носи, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію целюлоза, карбонат магнію і т.п. фармацевтичної категорії. Приклади придатних фармацевтичних носив описані в "Remington's Pharmaceutical Sciences" під ред. Ε W Martin. Такі композиції будуть містити терапевтично ефективну кількість сполуки переважно в чистій формі, разом з придатною кількістю носія з тим, щоб забезпечити форму, зручну для введення пацієнту. Композиція повинна відповідати способу введення. Крім того, винахід відноситься до способів одержання сполуки згідно з винаходом. В одному з втілень для одержання сполуки згідно з даним винаходом дибромфторбензол може бути оброблений бензиловим спиртом в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію, в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Продукт може бути оброблений придатним похідним малонової кислоти, таким як трет-бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти, в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію та галогеніду металу, зазвичай галогеніду міді, переважно броміду міді. Подальша обробка в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота, при підвищеній температурі забезпечує одержання естеру бензилоксибромфенілоцтової кислоти. Він може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2-диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). Видалення бензил-етерної захисної групи може бути здійснене в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для такого зняття захисту, зазвичай з використанням паладієвого каталізатора, такого як 10% паладій-на-вугіллі, в придатному розчиннику, такому як етанол, та в атмосфері водню. Отримана гідроксисполука може бути перетворена на трифлат, використовуючи, наприклад, трифторметансульфоновий ангідрид, органічну основу, таку як піридин, та придатний розчинник, такий як дихлорметан. Цей трифлат потім може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням роз 95766 50 чинників, таких як 1,2-диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як біс(три-третбутилфосфін)паладій (0). При необхідності трифенілкарбонова кислота може бути алкілована шляхом обробки в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, відповідною основою, такою як алкіламід металу, зазвичай ЛДА, та придатним галогенідом при відповідній температурі, зазвичай -78°С. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснене з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид натрію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол. В іншому втіленні похідне дигідроксифенілоцтової кислоти може бути перетворене на бістрифлат з використанням, наприклад, трифторметансульфонового ангідриду, органічної основи, такої як піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Цей трифлат потім може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2-диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як біс(три-третбутилфосфін)паладій (0). При необхідності трифенілкарбонова кислота може бути алкілована шляхом обробки в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, відповідною основою, такою як алкіламід металу, зазвичай ЛДА, та придатним галогенідом при відповідній температурі, зазвичай -78°С. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснене з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид натрію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол. В іншому втіленні дигідроксибензонітрил може бути перетворений на біс-трифлат з використанням, наприклад, трифторметансульфонового ангідриду, органічної основи, такої як піридин, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Цей трифлат потім може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (0). Гідроліз нітрилу до кислоти може бути здійснений з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид натрію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол, при підвищеній температурі. Альтернативно нітрил може бути перетворений на тетразол шляхом обробки азидом лужного металу, зазвичай азидом натрію, галогенідом амонію, таким як хлорид амонію, в придатному розчиннику, такому як ДМФ, при підвищеній температурі. Якщо сполуки винаходу отримують у вигляді рацематів, вони можуть бути розділені на їх енан 51 тіомери методами, відомими фахівцям, зазвичай з використанням хіральної ВЕРХ. Крім того, винахід відноситься до способу одержання медикаменту, який включає стадії: a) одержання сполуки згідно з винаходом b) виготовлення медикаменту, який містить зазначену сполуку. Сполуки згідно з винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, необов'язково в комбінації з іншими фармацевтично-активними сполуками є придатними для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера або її симптомів. Такі додаткові сполуки включають лікарські речовини, що посилюють когнітивну здатність, такі як інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, Донепезил, Такрин, Галантамін, Ривастигмін), антагоністи NMDA (Nметил-D-аспартат-рецептора) (наприклад, Мемантин), інгібітори фосфодіестерази (PDE4) (наприклад, Арифло) або будь-який інший лікарський засіб, відомий фахівцю в даній галузі, що придатний для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера. Такі сполуки також включають лікарські речовини, що знижують рівень холестерину, такі як статини (наприклад, симвастатин). Ці сполуки можуть призначатися тваринам, переважно ссавцям, і, зокрема, людям, як фармацевтичні сполуки або самі по собі, або у суміші одного з іншим, або у формі фармацевтичних препаратів. Відомі різні системи доставки, які можуть використовуватися для введення сполуки винаходу для лікування хвороби Альцгеймера або для модулювання активності γ-секретази, наприклад, інкапсуляція в ліпосомах, мікрочастинки та мікрокапсули Якщо не здійснюється безпосередня доставка до центральної нервової системи, переважно, до мозку, доцільним є вибрати та/або модифікувати способи введення таким чином, щоб забезпечити проходження фармацевтичної сполуки через гематоенцефалічний бар'єр. Способи введення включають, але не обмежуються ними, внутрішньошкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний та оральний шляхи. Сполуки можуть вводитися будь-яким зручним шляхом, наприклад, інфузією, болюсною ін'єкцією абсорбцією через епітеліальні або слизові вистілки i можуть призначатися разом з іншими біологічноактивними засобами. Введення може бути системним або локальним Крім того, може бути бажаним вводити фармацевтичні композиції винаходу в центральну нервову систему будь-яким придатним шляхом, включаючи інтравентрикулярні та інтратекальні ін'єкції, інтравентрикулярній ін'єкції можна сприяти шляхом застосування інтравентрикулярного катетера, наприклад, приєднаного до резервуару, такого як резервуар Ommaya. Може також застосовуватися легеневе введення, наприклад, із використанням інгалятора або розпилювача, та композиція з аерозольним агентом. В іншому втіленні сполука може бути доставлена у везикулі, зокрема, ліпосомі (Langer (1990) Science 249, 1527, Treat та ін. (1989) Liposomes in 95766 52 the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestem and Fidler, eds , Liss, New York, 353, Lopez-Berestein, ibid., 317). В іншому втіленні сполука може бути доставлена за допомогою системи контрольованого вивільнення. В одному з втілень може бути використана помпа (Sefton (1987) CRC Cnt. Ref. Biomed. Eng. 14, 201, Buchwald та ін. (1980) Surgery 88, 507, Saudek та ін. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). В іншому втіленні можуть використовуватися полімерні матеріали (Ranger та Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23,61; Levy та ін. (1985) Science 228, 190, During та ін. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard та ін. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). Ще в одному втіленні система контрольованого вивільнення може бути розміщену поблизу терапевтичної мішені, тобто, мозку, що потребує, таким чином, лише частини дози (наприклад, Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді Langer (1990, Science 249, 1527). Для того, щоб вибрати придатний шлях введення фахівець буде також розглядати шляхи введення, які були вибрані для інших відомих лікарських засобів проти хвороби Альцгеймера. Наприклад, Ancept/Donepezil (Арисепт/Донепезил) та Cognex/Tacnne (Когнекс/Такрин) (усі інгібітори ацетилхолінестерази) приймаються орально, Axura/Memantine (Аксура/Мемантин) (антагоніст NMDA-рецептора) вводяться як у вигляді таблеток/рідини, так i у вигляді розчину для внутрішньовенних ін'єкцій. Крім того, фахівець буде приймати до уваги доступні дані стосовно шляхів введення препаратів сімейства НПЗЗ (нестероїдних протизапальних засобів), отримані в клінічних випробуваннях та інших дослідженнях, які вивчали їх вплив на хворобу Альцгеймера. Для того, щоб вибрати відповідне дозування фахівець буде вибирати дозу, яка, як було показано в доклінічних та/або клінічних дослідженнях, не є токсичною i яка може бути у відповідності із значеннями, визначеними раніше, або яка може відхилятися від них. Точна доза, яка повинна бути застосованою в лікарській формі, буде також залежати від шляху введення та важкості захворювання або розладу, i повинна бути визначена у відповідності із здоровим глуздом лікаря-практика та супутніми обставинами кожного пацієнта. Однак, інтервали придатних дозувань для внутрішньовенного введення загалом складають близько 20-500 мкг активної сполуки на кілограм ваги тіла. Інтервали придатних дозувань для інтраназального введення загалом складають від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до 1 мг/кг ваги тіла. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-реакція, отриманих in vitro або в тестових системах на тваринних моделях. Типовою тваринною моделлю є трансгенна мишина лінія "Тg2576", яка містить АРР695-форму з оборотною мутацією KM670/671NL. Для довідки див , наприклад, патент US 5,877,399 та роботу Hsiao та ін. (1996) Science 274, 99, а також 53 Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci 21, 372, Frautschy та ін. (1998) Am. J. Pathol 152, 307, Inzarry та ін. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman та ін. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. Фахівцям у галузі техніки відомі ключові дані із кількох досліджень, які дозволяють підібрати відповідну дозу для обраного режиму лікування. Термін "терапевтично ефективна кількість" в даному контексті означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, що викликає біологічну або медичну реакцію в тканинній системі тварини або людини, яка є цільовою для дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого клінічного працівника i яка включає полегшення симптомів або розладу, який підлягає лікуванню. Оскільки представлений винахід стосується комбінованої терапії, яка полягає у введенні одної або кількох сполук, "терапевтично ефективна кількість" означає, що сумарна кількість комбінації агентів викликає бажану біологічну та терапевтичну відповідь. Більше того, фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що у випадку комбінованої терапії кількість кожного компонента комбінації у випадку його індивідуального використання необов'язково буде терапевтично ефективною кількістю. Опубліковано численні дослідження, в яких описано вплив молекул на активність γ-секретази. Прикладами таких досліджень є Lim та ін. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim та ін. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen та ін. (2001) Nature 414, 212; Eriksen та ін. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan та ін. (2003) J Neurosci. 23, 7504. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "виділена форма" буде означати, що сполука присутня у формі, яка відокремлена від будьякої твердої суміші з іншою(ими) сполукою(ами), системи розчинників або біологічного середовища. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "по суті вільна основа" буде означати, що мольний % домішок у виділеній основі складає менше, ніж приблизно 5 мол. %, переважно менше, ніж приблизно 2 мол. %, більш переважно, менше, ніж приблизно 0,5 мол. %, найбільш переважно, менше, ніж приблизно 0,1 мол. %. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "по суті вільний від відповідних(ої) сольових(ої) форм(и)", використовуваний при описуванні сполуки формули (І), буде означати, що мольний % відповідних(ої) сольових(ої) форм(и) у виділеній основі формули (І) складає менше, ніж приблизно 5 мол. %, переважно менше, ніж приблизно 2 мол. %, більш переважно, менше, ніж приблизно 0,5 мол. %, найбільш переважно, менше, ніж приблизно 0,1 мол. %. Термін "фармацевтично-прийнятний" означає нетоксичну речовину, яка не перешкоджає біологічній активності активних інгредієнтів. Такі препарати можуть, як правило, містити фармацевтичноприйнятні концентрації солей, буферних агентів, консервантів, сумісних носіїв та необов'язково інші терапевтичні агенти. Загальний опис синтезу 95766 54 Наступний загальний опис має лише ілюстративне призначення і жодним чином не має на меті обмеження винаходу. 1 2 3 4 9 Сполуки формули І, в якій X, R , R , R , R , R 10 та R є такими як визначено у Формулі І, a Y означає СО2Н, можуть бути отримані гідролізом естеру II в стандартних умовах кислотного або основного гідролізу, включаючи взаємодію з NaOH при кімнатній температурі, протягом кількох годин, в придатній суміші розчинників, таких як вода, тетрагідрофуран (ТГФ), та метанол. З ілюстративною метою 5 в естері II замісник X представлений як CHR , але фахівцю буде зрозумілим, що естерний гідроліз буде відбуватися для всіх X, що визначені у Формулі І. Сполука II може бути отримана конденсуванням або сполуки llІа, або ІІІb з арилбороновою кислотою або арилпінаколборонатним естером в типових умовах конденсації Сузукі, наприклад, у водному диметоксиетані (ДМЕ) або ТГФ в присутності карбонату натрію та Pd(PPh3)4. Сполука II може бути також отримана реакцією конденсації сполуки ІІІа або ІІІb з бромідом арилолова або бромідом арилцинку в умовах конденсації Stille, наприклад, в ТГФ або ДМЕ з Pd(PPh3)4. Сполука ІІІа може бути отримана в результаті взаємодії фенолу ІІІс з трифторметансульфоновим ангідридом (Tf2O) в дихлорметані (ДХМ) в присутності аміну, такого як триетиламін при 0 °С. Проміжна сполука ІІІb може бути отримана в результаті взаємодії фенолу ІІІс з концентратом НСІ, або НВr, НІ при підвищеній температурі (25-150 °С). Альтернативно, сполука ІІІb може бути отримана в м'яких умовах обробкою відповідних трифлатів ІІІс з пінаколбораном в діоксані в присутності триетиламіну, каталізованого PdCI2 з одержанням арилпінаколборонатного естер, який потім обробляють галогенідом міді (II) в суміші метанол-вода за методикою, описаною Nesmejanow та ін. (Chem Ber. 1960, 2729). Альтернативно, сполука lllb, в якій Q означає йод, може бути отримана взаємодією вищезгаданого пінаколборонатного естеру з Nal у водному ТГФ в присутності хлорамінів-Т, як описано J. W. Huffman та ін.(Synthesis , 2005, 547). Сполука ІІІс може бути отримана дебензилюванням сполуки IV шляхом гідрування в спирті, наприклад, МеОН або ЕtOН, в присутності Pd-C. Дебензилювання також може бути здійснене з іншими реагентами, такими як ВВr3 в ДХМ, NaCN в ДМСО/ 120-200 °С або LiCN в ДМФ/ 120-200 °С. 55 95766 56 в етанольному або метанольному розчині в присутності Pd-C каталізатора в атмосфері водню в шейкері Парра. Сполука IV може бути отримана алкілюванням сполуки V або алкіл- або алкенілгалогенідом. Обробка сполуки V в ТГФ або іншому апротонному розчиннику основою, наприклад, літій біс(трисметилсиліл)амідом, натрій біс(трисметилсиліл)амідом або літій діізопропіламідом при -78 °С з наступним додаванням електрофілу, наприклад, алкіл- або алкенілгалогеніду, приводить до одержання алкільованої сполука IV. Сполука V може бути отримана із сполуки VI реакцією конденсації з арилбороновою кислотою в умовах Сузукі водного карбонату натрію в ДМЕ в присутності Pd(PPh3)4.· Аналогічним чином, трифлати можуть бути перетворені на боронатні естери в умовах, описаних вище, і потім можуть піддаватися конденсуванню з арилбромідами або арилхлоридами з одержанням сполуки V. Проміжна сполука VIII може бути легко отримана взаємодією метилового естеру 3,5дигідроксифенілоцтової кислоти (серійного випуску) з бензилбромідом та карбонатом калію в ДМФ при кімнатній температурі. Сполука І має хіральний центр в α-положенні до карбоксильної групи і може існувати у вигляді одного з двох енантіомерів (або їх суміші, причому енантіомерний надлишок може бути або може не бути). Енантіомери la (R енантіомер) та Ib (S енантіомер) показані. Чисті енантіомери Іа та Іb можуть бути отримані хіральним розділенням з використанням хіральної колонки. Енантіомери Іа та Іb також можуть бути розділені через утворення хіральних амінових солей фракційної перекристалізацією. Енантіомери Іа та Іb також можуть бути отримані з кінетичного розділення рацемату відповідних естерів з використанням ліпазних ферментів, наприклад, AmanoAk, Amano lipase PS, Amano lipase A, Amano lipase M, Amano lipase F-15 Amano lipase G (від Biocatalytics Inc) у водних органічних розчинниках, наприклад водному ДМФ, водних розчинах ДМСО, трет-бутилетилового етеру або тритону Х-100. Проміжна сполука VI може бути отримана із сполуки VII реакцією з трифторметансульфоновим ангідридом в ДХМ в присутності одного еквіваленту піридину при 0 °С. Обидва енантіомери сполуки І можуть бути отримані хіральним синтезом. Сполуки Іа та Іb можуть бути отримані шляхом видалення хіральних допоміжних груп із сполук ІХа та ІХb, відповідно, за допомогою гідроксиду літію у водному ТГФ в присутності пероксиду водню. Проміжна сполука VII може бути отримана шляхом моно-дебензилювання сполуки VIII. Селективне моно-дебензилювання сполуки VIII може бути здійснене обробкою 1,1 еквівалента основи, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію, 57 Сполуки ІХа та ІХb можуть бути отримані конденсуванням сполук Ха або Хb, відповідно, з арилбороновою кислотою або арилпінаколборонатним естер в умовах конденсації Сузукі, наприклад, у водному ДМЕ або ТГФ в присутності карбонату натрію та Pd(PPh3)4. Сполуки ІХа та ІХb також можуть бути отримані конденсуванням сполук Ха або Хb, відповідно, з бромідом арилолова або бромідом арилцинку в умовах конденсації Сузукі, наприклад, в ТГФ або ДМЕ з Pd(PPh3)4. Сполуки Ха та Хb можуть бути отримані взаємодією фенолів ХІа та ХІb, відповідно, з трифторметансульфоновим ангідридом в ДХМ в присутності аміну, такого як триетиламін, при 0 °С. Сполуки ХІа та ХІb можуть бути отримані дебензилюванням сполук ХІІа та ХІІЬ, відповідно, гідруванням в спиртовому розчиннику, наприклад, МеОН або ЕЮН, в присутності Pd-C. 95766 58 Сполуки ХІІІа та ХІІІb можуть бути отримані із загальної проміжної сполуки XIV конденсуванням або з R-ізомером 4-бензилоксазолідинону XVa або S-ізомером 4-бензилоксазолідинону XVb за методом Еванса. Проміжна сполука XIV може взаємодіяти з півалоїлхлоридом, оксалілхлоридом або ізопропілхлорформіатом в ТГФ в присутності основи наприклад, триетиламіну або Nметилморфоліну, з утворенням суміші ангідридів або хлорангідридів, які потім взаємодіють з літієвою сіллю XVa або XVb в ТГФ. Проміжна сполука XIV може бути отримана шляхом естерного гідролізу сполуки V основами у водно-спиртовому розчині, наприклад, LiOH або NaOH у водному метанольному розчині. Загальні методики синтезу Усі реакції здійснювали в інертній атмосфері, якщо не зазначено інше. ЯМР спектри отримували на Bruker dpx400. PXMC здійснювали на Agilent ® 1100 з використанням ZORBAX SB-C18, 4,6 × 75 мм, 3,5 мікронна колонка для методу А. Швидкість протікання через колонку складала 1 мл/хвил. і використовуваними розчинниками були вода та ацетонітрил (0,1% ТФК) з об'ємом впорскування 10 мкл. Довжини хвиль - 254 та 210 нм. Методи описуються нижче: Метод А Сполуки ХІІа та ХІІb можуть бути отримані алкілюванням сполуки ХІІІа та ХІІІb, відповідно, алкілгалогенідом або алкенілгалогенідом. Обробка сполук ХІІІа та ХІІІb в ТГФ або інших апротонних розчинниках основами, наприклад, літій біс(трисметилсиліл)амідом, натрій біс(трисметилсиліл)амідом або літій діізопропіламідом, при -78 °С, з наступним додаванням електрофілів, наприклад, алкілгалогенідів або алкенілгалогенідів забезпечує одержання алкілованих сполук ХІІа та ХІІb, відповідно. Швидкість протікання 1 мл/хвил. Розчинник 0-1,5 хвил. 30-95% MeCN 1,5-4,5 хвил. 95% MeCN 4,5-5 хвил. 95%-5% MeCN Аббревіатури Ac Д ДХМ ДМЕ ДМФ ДМСО е.н. екв. Et EtOAc г год. ВЕРХ K2СО3 л Ацетил Дублет Дихлорметан 1,2-Диметоксиетан Ν,Ν-диметилформамід Диметилсульфоксид Енантіомерний надлишок Еквіваленти Етил етилацетат Грам Години Високоефективна рідинна хроматографія Карбонат калію Літр 59 РХМС ЛДА Μ м Me хвил. моль ЯМР к ЧУ с насич τ ТФК ТГФ рідинна хроматографія - масспектрометрія Літію діізопропіламід Молярний Мультиплет Метил Хвилина Моль Ядерний магнітний резонанс Квартет Час утримування Синглет Насичений Триплет Трифтороцтова кислота Тетрагідрофуран ПРИКЛАДИ: Приклад (і) Одержання (4"-хлор-4трифторметил-[1,1';3,1"]терфеніл-5'-іл)оцтової кислоти Одержання 1-бензилокси-3,5-дибромбензолу Бензиловий спирт (9,7 мл, 94 ммоль) додавали краплями до суспензії NaH (4,0 г 60% суспензії в мінеральному маслі, 100 ммоль) в ТГФ (150 мл) при кімнатній температурі, i суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед додаванням 1,3-дибром-5-фторбензолу (15,9 г, 62,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Обережно додавали воду i ТГФ випарювали при зниженому тиску. Залишок екстрагували ізогексаном (×3), i об'єднані органічні екстракти промивали розчином NaOH (1M водн ), водою, насиченим розчином солі, сушили (MgSO4), фільтрували i концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (EtOAc : петролейний етер) з одержанням 1-бензилокси-3,5дибромбензолу у вигляді безбарвної рідини, 14,7 г, 69 % вихід. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,33 (м, 5Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н). Одержання етилового естеру (3-бензилокси-5бромфеніл)оцтовоі кислоти трет-Бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти (10,2 мл, 53,8 ммоль) додавали краплями до суспензії NaH (2,2 г 60% суспензії в мінеральному маслі, 53,8 ммоль) в діоксані (200 мл) при кімнатній температурі, i суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години перед додаванням CuBr (7,7 г, 53,8 ммоль) та 1бензилокси-3,5-дибромбензолу (9,2 г, 26,9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 5 годин. Обережно додавали розчин НСІ (1М водн , 100 мл) i суміш екстрагували ізогексаном (×3). Об'єднані органічні екстракти промивали розчином НСІ (1М водн), водою, насиченим розчином солі, сушили (MgSO4), фільтрували i концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (EtOAc петролейний етер) з одержанням, з метою елюювання, відновленого 1-бензилокси-3,5-дибромбензолу (3,2 г, 9,4 ммоль) з 35% виходом та трет-бутилового естеру етилового естеру 2-(3-бензилокси-5 95766 60 бромфеніл)малоновоі кислоти (7,2 г, містить 1,4 еквіваленти трет-бутилового естеру етилового естеру малонової кислоти, 10 ммоль) у вигляді безбарвної рідини з 37% виходом. трет-Бутиловий естер етиловий естер 2-(3бензилокси-5-бромфеніл)малонової кислоти (7,2 г, містить 1,4 еквіваленти трет-бутилового естеру етилового естеру малонової кислоти, 10 ммоль) розчиняли в льодяній АсОН (50 мл) і нагрівають до кипіння протягом 12 годин. АсОН видаляли при зниженому тиску. Залишок виливали в Na2CO3 розчин (насич. водн.) і суміш екстрагували ЕtOАс (×3). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням етилового естеру (3-бензилокси-5бромфеніл)оцтової кислоти у вигляді рідини жовтого кольору з виходом 6,8 г (97%). 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,44-7,30 (м, 5Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,87-6,84 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,15 (к, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 1,26 (т, 3Н). (5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтової кислоти етиловий естер Етиловий естер (3-бензилокси-5бромфеніл)оцтової кислота (2,50 г, 7,2 ммоль) додавали до розчину 4(трифторметил)фенілборонової кислоти (1,5 г, 8,0 ммоль) і K2СО3 (14,4 ммоль, 2 Μ водн.) в ДМЕ (25 мл). Через реакційну суміш азот барботували протягом 10 хвилин перед додаванням тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (10 ваг.%) і одержану суміш нагрівали до 80 °С протягом 4 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕtOАс (×3). Об'єднані органічні екстракти промивали насич. Na2CO3, насиченим розчином солі, сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (ЕtOАс : петролейний етер) з одержанням етилового естеру (5-бензилокси4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтової кислоти (2,2 г) у вигляді безбарвної смоли з 74% виходом. 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,48-7,30 (м, 8Н), 7,13-7,11 (м, 2Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 1,27 (т, 3Н). Одержання етилового естеру (5-гідрокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтової кислоти До розчину (5-бензилокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтової кислоти (2,5 г, 5,5 ммоль) в ЕtOН (50 мл) додавали 10% Pd/C (5 ваг.%) і одержану суспензію чорного кольору перемішували у атмосфері Н2 протягом 5 годин. Одержану суміш фільтрували через целіт та випарювали до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (ЕtOАс : петролейний етер) з одержанням етилового естеру (5гідрокси-4'-трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору, вихід 2,3 г (93 %). Одержання етилового естеру (5трифторметансульфонілокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтової кислоти Трифторметансульфоновий ангідрид (570 мг, 2,0 ммоль) додавали краплями до розчину етилового естеру (5-гідрокси-4'-трифторметилбіфеніл-3