Похідні ізоіндоліну, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб лікування хвороби альцгеймера, спосіб інгібування агрегації амілоїдних білків та спосіб виявлення амілоїдних відкладень

1. Похідні ізоіндоліну формули І

або їх фармацевтично прийнятні солі,

де Χ - феніл або заміщений феніл,

Υ - феніл, заміщений феніл, піридил або заміщений піридил,

де заміщений феніл та заміщений піридил можуть мати 1-4 замісники, кожний з яких незалежно вибраний з -ОС1-С12алкілу, галогену, -С1-С6алкілу, фенілу, -C(O)NHR", -C(O)NH-SO2R', -SO2R', -СO2Н, -CO2R1, -NO2, -CF3, -CN, -NR1R2, -(СН2)nСО2Н, -(СН2)nСО2R1, -SO2NR'R2, тетразолу, -(СН2)n-тетразолу, декагідроізохіноліну, імідазолу, -(СН2)n-імідазолу, -СН=СН-тетразолу, -СН=СН-імідазолу або фенілу,

R1 та R2, незалежно, - гідроген або С1-С6алкіл,

кожний n, незалежно, = 0-5 включно,

R" - гідроген, С1-С6алкіл або феніл, а

R' - гідроген, С1-С6алкіл, -СF3 або феніл.

2. Сполуки за п.1, які відрізняються тим, що у сполуках формули І

або їх фармацевтично прийнятних солях

Χ - феніл або заміщений феніл,

де, коли Χ - заміщений феніл, він має 1-4 замісники, незалежно вибрані з -ОС1-С6алкілу, галогену, С1-С6алкілу, -СF3 або фенілу,

Υ - феніл або заміщений феніл, де,

коли Υ - заміщений феніл, він має 1-4 замісники, незалежно вибрані з -СO2Н, -NO2,

-ОС1-С12алкілу, -CN, -СF3, -(CH2)n-CO2H, -SO2NR1R2, тетразолу, -(СН2)n-тетразолу, імідазолу, -(СН2)n-імідазолу, -СН=СН-тетразолу або -СН=СН-імідазолу.

R1 та R2, незалежно, - гідроген або С1-С6алкіл,

а кожний n, незалежно, = 0-5 включно.

3. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що містять

2-[2-(2,3,4-триметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

5-нітро-2-[2-(3,4,5-триметоксилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

4-метокси-5-нітро-2-[2-(3,4,5-триметоксилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-метокси-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(4-хлорфеніл)-2,3 -дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-диметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(4-хлор-3-трифлуорметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-дифеніл-4-іл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]бензойну кислоту,

2-[2-(3-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту.

4. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що містять

2-(2-феніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-бензойну кислоту,

5-нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензонітрил,

[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-(2-тетразол-1-іл-феніл)-амін,

{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-феніл}-оцтову кислоту,

3-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-феніл}-пропіонову кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-6-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-3-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-метансульфонілбензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-сульфамоїлбензойну кислоту,

4-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-ізофталеву кислоту,

3-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-фталеву кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-трифлуорметилбензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-імідазол-1-іл-бензойну кислоту,

[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-(2-тетразол-1-ілметилфеніл)-амін,

[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-[2-(2-тетразол-1-ілетил)-феніл]-амін,

[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-[2-(2-тетразол-1-ілвініл)-феніл]-амін,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-метилбензойну кислоту,

чи 2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-3-метилбензойну кислоту.

5. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що містять

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-3,5-динітробензойну кислоту,

3-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-2-метилбензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-метоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-пропоксибензойну кислоту,

4-бутокси-2-[2-(3,4-дихлор-феніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-пентилоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-гексилоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-гептилоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-октилоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-нонілоксибензойну кислоту,

4-децилокси-2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-4-ізопропоксибензойну кислоту,

2-[2-(4-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(4-хлор-3-трифлуорметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-(2-дифеніл-4-іл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-5-нітробензойну кислоту, або

2-[2-(3,4-диметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту.

6. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що містять

2-[2-(3,4-диметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-(2-феніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-бензойну кислоту,

2-[2-(3-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(4-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойна кислоту,

[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-[2-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл]-амін,

5-аміно-2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

5-нітро-2-(2-феніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-бензойну кислоту,

2-[2-(4-хлор-3-трифлуорметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3-флуорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3-метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-нітробензойну кислоту,

2-[2-(3-флуорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-флуорбензойну кислоту, та

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-нікотинову кислоту.

7. Сполуки за п.1, які відрізняються тим, що містять

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-метоксибензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-3-нітробензойну кислоту,

3-нітро-2-{2-[(4аS,8аR)-4-(октагідроізохіназолін-2-іл)-феніл]-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно}-бензойну кислоту,

2-{2-[(4аS,8аR)-4-(октагідроізохіназолін-2-іл)-феніл]-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно}-бензойну кислоту,

4-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-нікотинову кислоту,

2-[2-(4-дибутиламінофеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3-дибутиламінофеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3-бромфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(2-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-бензойну кислоту,

5-дибутиламіно-2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-5-метоксибензойну кислоту,

4-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-ізофталеву кислоту,

2-(2-дифеніл-4-іл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно)-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-диметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дигідроксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4-дифлуорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3-флуор-4-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4,5-тригідроксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(4-метил-3-трифлуорметилфеніл)-2,3·дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,5-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(2,4-дихлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(4-флуор-3-трифлуорметилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту,

2-[2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензонітрил, або

2-[2-(3-метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламіно]-бензойну кислоту.

8. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 1 разом з її фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом.

9. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера, який полягає в уведенні пацієнту, що потерпає від хвороби Альцгеймера, терапевтично ефективної кількості активної сполуки, який відрізняється тим, що активною сполукою є сполука за п. 1.

10. Спосіб інгібування агрегації амілоїдних білків з утворенням амілоїдних відкладень, який полягає в уведенні пацієнту, що потребує інгібування агрегації амілоїдних білків, достатньої для інгібування агрегації амілоїдного білка кількості активної сполуки, який відрізняється тим, що активною сполукою є сполука за п. 1.

11. Спосіб виявлення амілоїдних відкладень, який включає етапи:

а) уведення пацієнту кількості міченої сполуки за п. 1, що може бути виявлена,

b) надання достатнього часу міченій сполуці з'єднатися з амілоїдним відкладенням,

с) визначення міченої сполуки, з'єднаної з амілоїдними відкладеннями.