Лікування релаксином задишки, асоційованої з гострою серцевою недостатністю

Реферат: Винахід належить до способів зниження декомпенсації за допомогою гострого втручання у індивідуумів, що страждають на гостру декомпенсовану серцеву недостатність, шляхом введення релаксину у фармацевтично ефективній кількості. UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Ця заявка заявляє відповідно до 35 U.S.C. 119(e) пріоритет попередніх заявок на патент США: № 61/164333, зареєстрованої 27 березня 2009 р., № 61/201240, зареєстрованої 8 грудня 2008 р., № 61/190545, зареєстрованої 28 серпня 2008 р. і 61/127889, зареєстрованої 16 травня, 2008 р., які всі повністю для всіх цілей включені в цей опис як посилання. Галузь техніки, до якої відноситься винахід Цей винахід відноситься до способів лікування декомпенсації у індивідуумів, що представляють собою людей, які мають симптоми гострої декомпенсованої серцевої недостатності. Способи, представлені в цьому описі, передбачають введення релаксину. Передумови створення винаходу Гостра серцева недостатність (ГСН) або гостра декомпенсована серцева недостатність (ГДСН) відносяться до гетерогенної групи порушень, які, як правило, включають задишку (утруднення (укорочення) подиху, диспное), набряк (затримка рідини) і втому. Наприклад, пацієнт, у якого є диспное, обумовлена загостренням застійної серцевої недостатності, повинен бути віднесений до групи пацієнтів, що страждають на ГСН. Однак встановлення діагнозу ГСН може бути складним, і оптимальне лікування залишається недостатньо вивченим, незважаючи на широке поширення цього стану і пов'язаний з ним високий рівень захворюваності та смертності. Труднощі, пов'язані з лікуванням, починаються з відсутності чіткого визначення хвороби. Поняття «гостра декомпенсована серцева недостатність» у широкому сенсі відноситься до нових симптомів або симптомів чи ознак, що погіршуються, задишки, втоми або набряку, що приводить до госпіталізації або незапланованої позалікарняної медичної допомоги. Ці симптоми узгоджуються з погіршенням функції лівого шлуночка, що лежить у їхній основі. «Гостру серцеву недостатність» іноді визначають як початок симптомів або ознак серцевої недостатності у пацієнта, в історії хвороби якого раніше була відсутня серцева недостатність, і який раніше мав нормальну функцію. Це рідко приводить до ГСН, насамперед у пацієнтів без супутніх гострих коронарних синдромів. Частіше ГСН має місце у пацієнтів з раніше виявленою дисфункцією міокарда (систолічною або диастолічною), як, наприклад, у випадку пацієнтів, що страждають застійною (хронічною) серцевою недостатністю (ЗСН), при цьому характерно загострення симптомів або ознак після періоду відносної стабільності (Allen і O'connor, CMAJ 176(6), 2007, сс. 797-805, 2007). Таким чином, ГСН може виникати без наявності раніше в історії хвороби ЗСН, у її основі можуть лежати патофізіологічні зміни (функціональні зміни) у страждаючих раніше ЗСН пацієнтів, або вона може бути результатом анатомічних змін (структурних змін) у страждаючих раніше ЗСН пацієнтів. Таким чином, ГСН може являти собою функціональне і/або структурне захворювання. Основним показником для надання допомоги (лікування) є ідентифікація фактичних ініціаторів декомпенсації, а також неінвазивна характеризація серцевого тиску наповнення і хвилинного серцевого викиду. Для полегшення симптомів можна застосовувати диуретики, вазодилататори, створювати постійний позитивний тиск в дихальних шляхах і застосовувати інотропи. Однак у цей час відсутні засоби, призначені для лікування ГСН, для яких установлена (у широкомасштабних проспективних рандомізованих клінічних дослідженнях) здатність забезпечувати істотні поліпшення згідно з попередніми результатами клінічного дослідження. Згідно даним Центру державної медичної допомоги (Center for Medicare and Medicaid Administration) ГСН являє собою один з діагнозів, який потребує госпіталізації, що супроводжується найбільшими витратами. У зв'язку з ГСН відбувається більше одного мільйона випадків госпіталізації на рік і вона обумовлює 50% випадків повторної госпіталізації протягом 6 місяців. Щорічний коефіцієнт смертності досягає 50% (для пацієнтів, які згідно із класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів мають симптоми класу III або IV). У цілому, не агресивна медична допомога в процесі початкового етапу госпіталізації, субоптимальне лікування перед повторною госпіталізацією і не дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування у значній мірі обумовлюють високий показник повторної госпіталізації. П'ятдесят відсотків пацієнтів із класичними симптомами ГСН перед госпіталізацією не зазнавали ніякої зміни лікування, запропонованого їм при первинній консультації з лікарем (McBride і ін., Pharmacotherapy 23(8), 2003, сс. 997-1020). Хоча ГСН традиційно розглядається як порушення, асоційоване із затримкою натрію та води і дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), у цей час встановлено також, що воно може бути пов'язане з нейрогормональною активацією (Schrier і ін., The New England Journal of Medicine 341(8), 1999, сс. 577-585). Як зазначено вище, клінічний синдром ГСН характеризується розвитком задишки, асоційованої зі швидким нагромадженням рідини в інтерстиціальному просторі легенів і альвеол, що є результатом швидкого підвищення серцевого тиску наповнення (кардіогенний набряк легенів). Більш конкретно, ГСН може характеризуватися підвищеним 1 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тиском наповнення лівого шлуночка і набряком без набряку легенів. Найчастіше захворювання пов'язане з систолічною або диастолічною дисфункцією лівого шлуночка у комбінації з додатковою серцевою патологією, такою як ішемічна хвороба серця або аномалії клапанів, або без додаткової патології. Крім того, кардіогенний набряк легенів можуть викликати різні стани або причини через підвищений тиск заклинювання в легеневих капілярах у відсутності хвороби серця, такі як серйозна гіпертензія, насамперед реноваскулярна гіпертензія, і серйозна хвороба нирок. Кількість випадків госпіталізації у зв'язку з ГСН підвищувалася протягом декількох останніх десятиліть і, як передбачається, вона буде збільшуватися в майбутньому. ГСН, як правило, діагностують і лікують на основі традиційних підходів, а не клінічних даних. Для зниження витрат, пов'язаних з цим порушенням, і оптимізації результату захворювання у пацієнтів важливе створення нових підходів і поліпшених варіантів лікування. Диуретична терапія, що знижує застій у легенях і затримку рідини, була основним шляхом лікування симптому. Лікування, засноване на безперервній інфузії петльових диуретиків, замість застосування болюсних ін'єкцій може підвищувати ефективність і знижувати рівень стійкості до диуретиків. Інотропні терапії на основі катехоламіну і фосфодиестераз є ефективними, але вони пов'язані з підвищеним ризиком розвитку аритмогенеза і при їх застосуванні можливі негативні впливи, що обмежують тривалість життя. NATROCOR (несиритид, що надходить у продаж від фірми Scios), що застосовується у судинорозширювальній терапії, являє собою фармакологічний агент, що знижує переднавантаження і постнавантаження, але дані клінічних досліджень свідчать про те, що він може бути протипоказаний для пацієнтів, стійких до внутрішньовенної нітратної терапії (McBride та ін., вище). Антагоністи рецептора вазопресина і антагоністи рецептора аденозину забезпечують підвищений деякою мірою захист нирок при лікуванні агресивними диуретиками (Tang та ін., Current Cardiology Reviews, 1(1), 2005, сс. 1-5). Обсяг перфузії і перфузійний статус є важливими факторами працездатності серця і сприяють формуванню плану лікування пацієнтів, що страждають ГСН. Персонал, що забезпечує догляд за хворим, повинен часто здійснювати повторну оцінку гемодинамічного статусу пацієнта з метою визначення обсягу перфузії і перфузійного статусу. Об'ємний статус визначають шляхом оцінки за ознакою, чи є пацієнт вологим, сухим або має збалансований рівень рідини (гіперволемія, гіповолемія або еуволемія відповідно), а перфузію визначають шляхом оцінки за ознакою, чи є пацієнт холодним, прохолодним/теплуватим або теплим (тобто в нього перфузія є дуже низькою, злегка зменшеною або нормальною відповідно). Показники застою включають такі ознаки, як розширення шийної вени, підвищений тиск у правій внутрішній яремній вені, позитивний абдомінально-яремний рефлюкс, набряк, асцит і потріскування (рідше), а також симптоми задишки, ортопное і пароксизмальної нічної задишки. Крім того, можна проводити різні тести в момент госпіталізації, включаючи рентгенограми грудної клітки, рівні газів в артеріальній крові, тести на функцію печінки, гематологічні аналізи, електрокардіограми і профіль основних метаболітів. Як критерії ефективності лікування пацієнтів, що страждають гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, можна застосовувати дані об'єктивного (фізікального) обстеження і результати аналізів рівнів у сироватці натрійуретичних пептидів. Мозковий натрійуретичний пептид або натрійуретичний пептид В-типу (BNP) секретується головним чином з вентрикулярного міокарда у відповідь на підвищення кінцево-диастолічного тиску і збільшення об’єму шлуночка. Кількісна оцінка BNP може сприяти встановленню діагнозу ЗСН як ГСН, і рівні BNP можна застосовувати для оцінки клінічного стану і ефективності терапій під час госпіталізації через гостру декомпенсацію (Albert та ін., Critical Care Nurse 24(6), 2004, сс. 14-29). Хоча в галузі лікування хронічної серцевої недостатності досягнуті значні успіхи, клініцисти продовжують розробляти оптимальні стратегії лікування пацієнтів, що страждають гострою декомпенсацією, у тому числі пацієнтів, що страждають ГСН. У цей час зростає кількість даних про складну взаємодію між серцем і нирками у пацієнтів з серцевою недостатністю. Так, встановлено, що багато традиційних терапевтичних засобів, які застосовують для лікування зазначеної популяції пацієнтів, можуть суттєво змінювати функцію нирок і в результаті більше не можуть розглядатися як оптимальні варіанти лікування. Потрібен більш широкий підхід, і цей винахід спрямований на розв’язання цього завдання. Короткий виклад кращих варіантів здійснення винаходу Цей винахід відноситься до способів лікування станів, асоційованих з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГСН), шляхом введення релаксину. Кількість випадків госпіталізації через пов'язані з ГСН симптоми постійно збільшується, і витрати, пов'язані з доглядом за цією популяцією пацієнтів, значно зростають. Таким чином, існує необхідність у створенні нового терапевтичного підходу, і цей винахід спрямований на 2 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розв’язання цього завдання. Однією з переваг цього винаходу є те, що введення релаксину приводить до збалансованої вазодилатації, що попереджає подальше виснаження функцій в індивідуумів, у яких діагностовані стани, асоційовані з ГСН. Таким чином, у індивідуумів можна підтримувати стабільний стан, при якому не потрібна госпіталізація, і кількість випадків або тривалість знаходження в стаціонарі суттєво знижується. Іншою перевагою цього винаходу є те, що релаксин при його введенні пацієнтам має ефективність, викликаючи при цьому лише невеликі побічні дії (ADR) або не викликаючи їх зовсім. При створенні цього винаходу встановлено, що релаксин чинить сприятливу дію відносно зниження гострої декомпенсації, не викликаючи ADR. Таким чином, у цьому описі представлений спосіб лікування, що приводить до збалансованої вазодилатації у конкретної популяції пацієнтів, що страждають гострою декомпенсацією, і, зокрема, на яких чинить сприятливу дію лікування релаксином. Одним з об'єктів цього винаходу є спосіб зниження кількості випадків гострої декомпенсації серця, що полягає в тому, що відбирають індивідуумів, які представляють собою людей, з гострою декомпенсацією серця, де індивідуум має судинну мережу, і в судинній мережі присутні рецептори релаксину. Спосіб полягає також у тому, що вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, що включає фармацевтично активний релаксин у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації. Декомпенсація серця може бути пов'язана з одним або декількома причинними факторами, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію та ішемію серця. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Релаксин, що застосовується у фармацевтичних препаратах, запропонованих у цьому винаході, може являти собою, наприклад, синтетичний або рекомбінантний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину. В одному з варіантів здійснення винаходу релаксин являє собою людський релаксин H1. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин являє собою людський релаксин H2. Ще в одному з варіантів здійснення винаходу релаксин являє собою людський релаксин H3. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин являє собою синтетичний або рекомбінантний людський релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину. Таким чином, індивідуума можна лікувати фармацевтичним препаратом, що містять синтетичний або рекомбінантний людський релаксин або агоніст релаксину. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуума лікують синтетичним людським релаксином. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуума лікують рекомбінантним людським релаксином. Ще в одному з варіантів здійснення винаходу індивідуума лікують фармацевтично ефективним агоністом релаксину. Релаксин можна вводити індивідуумові за допомогою декількох різних шляхів, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом’язово, підязично та шляхом інгаляції. Більш конкретно, фармацевтичний препарат, що містить релаксин або агоніст релаксину, вводять індивідуумові в кількості, що становить приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день. У цілому, релаксин вводять індивідуумові в такій дозі, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні приблизно від 1 до 500 нг/мл. Індивідууми, що представляють собою людей, на яких можна чинити сприятливу дію за допомогою способів, запропонованих у цьому винаході, як правило, страждають такими станами гострої декомпенсації серця, як (але не обмежуючись тільки ними) набряк, гіпертензія, аритмія, знижений нирковий кровотік і ниркова недостатність, де з цими станами часто пов’язана повторна госпіталізація. В одному з варіантів здійснення винаходу ці стани гострої декомпенсації серця за своєю природою є патофізіологічними. Найчастіше зазначені стани асоційовані з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГСН). В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. В іншому варіанті здійснення винаходу гостра декомпенсація серця має інтермітуючий характер. В альтернативному варіанті здійснення винаходу гостра декомпенсація серця є хронічною. Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування гострої декомпенсації серця, асоційованої з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГСН). Цей спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, з гострою декомпенсацією серця, де індивідуум має судинну мережу і у судинній мережі присутні рецептори релаксину, і потім вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину. Релаксин вводять у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої 3 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вазодилатації. Декомпенсація серця може бути пов'язана з одним або декількома причинними факторами, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію та ішемію серця. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Винахід відноситься також до способу лікування гострої декомпенсації серця, асоційованої з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГСН), що полягає в тому, що вводять фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний синтетичний людський релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, індивідуумові, що являє собою людину, у кількості приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день і продовжують введення протягом періоду часу, достатнього для досягнення полегшення станів гострої декоменсації серця, таких як (але не обмежуючись тільки ними) набряк, гіпертензія, аритмія, знижений нирковий кровотік і ниркова недостатність. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять у дозі приблизно 30 мкг/кг/день, у результаті концентрація в сироватці становить 10 нг/мл. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять у дозі від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. Полегшення може проявлятися в зниженні кількості випадків гострої декомпенсації серця і/або зменшенні серйозності випадків гострої декомпенсації серця у індивідуума. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ГСН) у індивідуума, що являє собою людину, яка страждає також нирковою недостатністю. Цей спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, що має симптоми гострої декомпенсації серця і ниркової недостатності, де індивідуум має системну і ниркову судинну мережу, у яких присутні рецептори релаксину. Спосіб полягає також у тому, що вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, де релаксин має подвійну дію у результаті зв'язування з рецепторами релаксину в системній і нирковій судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Декомпенсація серця може бути пов'язана з одним або декількома причинними факторами, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію та ішемію серця. Індивідуум може мати такі симптоми, як задишка, гіпертензія, аритмія, знижений нирковий кровотік і т.п., де з цими симптомами, як правило, пов’язана повторна госпіталізація. Важливо відзначити, що для індивідуума також можуть бути характерні підвищені рівні мозкового натрійуретичного пептиду (BNP). Крім того, може мати місце реверсія гострої декомпенсації серця у комбінації зі зниженням рівнів у кровотоці BNP. Наступним об'єктом цього винаходу є спосіб модуляції ендотеліну у індивідуума, що являє собою людину, що полягає в тому, що відбирають індивідуума з порушенням нейрогормонального балансу, де індивідуум має судинну мережу, і в судинній мережі присутні рецептори релаксину. Спосіб полягає також у тому, що вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину у кількості, ефективній для зниження порушення нейрогормонального балансу у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. У винаході запропонований також спосіб зменшення ризику смерті у індивідуума, що являє собою людину, яка має симптоми гострої декомпенсації серця. Цей спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, який має симптоми гострої декомпенсації серця, де індивідуум має судинну мережу і у судинній мережі присутні рецептори релаксину, і вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину. Релаксин вводять у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до зниження рівнів мозкового натрійуретичного пептиду (BNP). Знижені рівні BNP можна фізично кількісно оцінювати з метою прогнозування ризику смерті пацієнта. У цілому, знижені рівні BNP є результатом зниженого стресового навантаження на серце внаслідок зниження судинної опірності. Зниження судинної опірності, у свою чергу, є результатом збалансованої вазодилатації, яка є наслідком зв'язування релаксину з рецепторами релаксину, що присутні в гладком’язових клітинах ниркової судинної мережі. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, 4 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 страждає гострою судинною недостатністю. Як правило, реверсія гострої декомпенсації серця у індивідуумів відбувається завдяки активації специфічних рецепторів релаксину, таких як рецептори LGR7 і LGR8. Зокрема, рецептори LGR7 і LGR8 активуються за допомогою зв'язування релаксину або агоніста релаксину, при цьому зв'язування ініціює виробництво оксиду азоту (NO), що приводить до збалансованої вазодилатації. Зазначені специфічні рецептори релаксину локалізовані в гладком’язовій тканини судинної мережі, що являє собою системну або ниркову судинну мережу. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб зменшення випадків гострої декомпенсації серця, що полягає в тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, яка страждає гострою декомпенсацією серця, де індивідуум має судинну мережу, і в судинній мережі присутні рецептори релаксину. Спосіб полягає також у тому, що вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації, при цьому релаксин вводять індивідуумові в такій дозі, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці, що становить або перевищує приблизно 3 нг/мл. Спосіб полягає також у тому, що вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації, при цьому релаксин вводять індивідуумові в такій дозі, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці, що становить або перевищує приблизно 10 нг/мл. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Ще одним об'єктом винаходу є релаксин, призначений для застосування з метою лікування гострої декомпенсації серця. Гостра декомпенсація серця, як правило, асоційована з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГСН). Спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, з гострою декомпенсацією серця, де індивідуум має судинну мережу, і в судинній мережі присутні рецептори релаксину, і, крім того, вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум, що являє собою людину, страждає гострою судинною недостатністю. Релаксин або агоніст релаксину вводять у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до збалансованої вазодилатації. Декомпенсація серця може бути пов'язана з одним або декількома причинними факторами, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію та ішемію серця. Винахід відноситься також до релаксину, призначеного для застосування з метою зниження випадків гострої декомпенсації серця. Винахід відноситься також до релаксину, призначеного для застосування з метою лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ГСН) в індивідуума, що являє собою людину, яка страждає також нирковою недостатністю; релаксину, призначеного для застосування з метою модуляції ендотеліну у індивідуума, що являє собою людину; і релаксину, призначеного для застосування з метою зниження ризику смерті хворої людини, яка має симптоми гострої декомпенсації серця, зазначені в цьому описі. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб зниження випадків гострої декомпенсації серця. Спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, з гострою декомпенсацією серця, де індивідуум має судинну мережу, і в судинній мережі присутні рецептори релаксину; і вводять індивідуумові фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично активний релаксин, у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума. При здійсненні цього способу релаксин приводить до зниження випадків гострої декомпенсації серця, що спостерігається протягом щонайменше приблизно 1-14 днів з початку лікування релаксином. Події, пов'язані з гострою декомпенсацією серця, включають (але не обмежуючись тільки ними) задишку, надлишкову вагу тіла через затримку рідин, тривалість перебування у стаціонарі, імовірність повторної госпіталізації, необхідність у петльових диуретиках, необхідність у внутрішньовенному введенні нітрогліцерину і частоту випадків погіршення серцевої недостатності. В одному з варіантів здійснення винаходу пацієнтів лікують релаксином протягом 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу пацієнтів лікують 5 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 релаксином протягом 24 год. У наступному варіанті здійснення винаходу пацієнтів лікують релаксином протягом 12 год. І ще в одному з варіантів здійснення винаходу пацієнтів лікують релаксином протягом 6 год. Ефективність релаксину можна оцінювати в будь-який момент часу, наприклад, через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 днів, 6 днів, 7 днів, 8 днів, 9 днів, 10 днів, 11 днів, 12 днів, 13 днів, 14 днів або в більш пізні моменти часу. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 35 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 40 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 45 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 50 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 55 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 60 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 65 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 70 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 75 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 80 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 85 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять у дозі, що становить приблизно 100 мкг/кг/день. Релаксин можна вводити також у дозі, що становить від 90 до 200 мкг/кг/день. Фармацевтично ефективний релаксин являє собою рекомбінантний або синтетичний людський релаксин Н1, людський релаксин H2 або людський релаксин H3 або його агоніст або варіант. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу релаксин вводять індивідуумові в такій дозі, щоб підтримувати концентрацію в сироватці індивідуума на рівні приблизно 10 нг/мл. Фармацевтичний препарат, що містить релаксин, можна вводити внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом’язово, підязично та шляхом інгаляції. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу фармацевтичний препарат, що містить релаксин, вводять внутрішньовенно. Рецептори релаксину активуються в результаті зв'язування релаксину і являють собою (але не обмежуючись тільки ними) LRG7, LGR8, GPCR135 і GPCR142. Зв'язування релаксину з рецепторами релаксину ініціює виробництво оксиду азоту (NO), що приводить до збалансованої вазодилатації. Рецептори релаксину локалізовані, наприклад, у гладком’язовій тканині судинної мережі. Цей винахід відноситься також до способу лікування серцево-судинного стану, що полягає в тому, що: вводять індивідуумові, що являє собою людину, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для лікування серцево-судинного стану, де серцево-судинний стан діагностовано на основі наявності двох або більшої кількості груп показників, таких як задишка в стані спокою або при невеликому фізичнім навантаженні, застій у легенях за даними рентгенографії грудної клітки і підвищені рівні натрійуретичного пептиду [мозковий натрійуретичний пептид (BNP) ≥ 350 пг/мл або NT-про-BNP ≥ 1400 пг/мл]. У деяких варіантах здійснення винаходу серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність і характеризується наявністю двох або більшої кількості ознак, таких як задишка в стані спокою або при невеликому фізичному навантаженні і застій у легенях за даними рентгенографії грудної клітки. У деяких варіантах здійснення винаходу серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність і характеризується наявністю двох або більшої кількості ознак, таких як задишка в стані спокою або при невеликому фізичному навантаженні і підвищені рівні натрійуретичного пептиду [мозковий натрійуретичний пептид (BNP) ≥ 350 пг/мл або NT-про-BNP ≥ 1400 пг/мл]. У деяких варіантах здійснення винаходу серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність і характеризується наявністю двох або більшої кількості ознак, таких як застій у легенях за даними рентгенографії грудної клітки і підвищені рівні натрійуретичного пептиду [мозковий натрійуретичний пептид (BNP) ≥ 350 пг/мл або NT-про-BNP ≥ 1400 пг/мл]. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. Цей винахід відноситься також до способу лікування задишки, асоційованої з гострою серцевою недостатністю, що полягає в тому, що: вводять індивідуумові, що являє собою людину, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зменшення задишки у індивідуума, де індивідуум страждає задишкою, асоційованою з гострою серцевою 6 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 недостатністю, і перебуває в нормотензивному або гіпертензивному стані в момент початку лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу способи полягають також у тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, яка страждає задишкою, асоційованою з гострою серцевою недостатністю, і перебуває в гіпертензивному або нормотензивному стані перед стадією лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 год, а в інших варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день, від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день або приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу зменшення задишки у порівнянні з варіантом обробки за допомогою плацебо є статистично значущим через 6 год послу початку лікування у порівнянні з лікуванням без релаксину Н2, через 12 год після початку лікування у порівнянні з лікуванням без релаксину Н2 або через 6, 12 і 24 год після початку лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу зменшення задишки зберігається протягом проміжку часу, що перевищує щонайменше приблизно в 2 рази тривалість лікування, щонайменше приблизно в 4 рази тривалість лікування або щонайменше приблизно в 7 раз тривалість лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують вагу тіла індивідуума щонайменше приблизно на 0,5 кг протягом 14-денного періоду у порівнянні з лікуванням без релаксину H2 або щонайменше приблизно на 1 кг протягом 14-денного періоду у порівнянні з лікуванням без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має ниркове порушення. У підгрупі зазначених варіантів здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У підгрупі зазначених варіантів здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше на 50%. У кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що тривалість перебування індивідуума в стаціонарі знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і тривалість перебування в стаціонарі знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу способи полягають у тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу способи полягають також у тому, що знижують ризик смерті індивідуума від усіх причин протягом 180 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу ризик смерті від усіх причин протягом 180 днів знижують щонайменше приблизно на 25%. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менш ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті від усіх причин протягом 180 днів знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. Цей винахід відноситься також до способу лікування задишки, асоційованої з гострою 7 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декомпенсованою серцевою недостатністю, що полягає в тому, що: вводять індивідуумові, що являє собою людину, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зменшення задишки у індивідуума, де індивідуум страждає задишкою, асоційованою з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, і має щонайменше одну ознаку ішемічної хвороби серця. У деяких варіантах здійснення винаходу способи полягають також у тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, яка страждає задишкою, асоційованою з гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, і має щонайменше одну ознаку ішемічної хвороби серця, перед стадією лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу щонайменше одну ознаку ішемічної хвороби серця вибирають із групи, що включає позитивний тест на тропонін, аномальну електрокардіограму, наявність болі в області грудної клітки, наявність аритмії, позитивний тест на креатинкіназу-MB і аномальну ехокардіограму. У деяких варіантах способу у індивідуума фракція викиду лівого шлуночка становить від 20% до 40%. В іншому варіанті здійснення винаходу в індивідуума фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 40%. У деяких варіантах способу індивідуум є нормотензивним або гіпертензивним. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. У деяких варіантах способу індивідуум має ниркове порушення. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. У деяких варіантах способу лікування серцевосудинного стану релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. У наступному варіанті способу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах способу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. Цей винахід відноситься також до способу лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності, що полягає в тому, що: a) ідентифікують індивідуума, що страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю; б) оцінюють статус ортопное у індивідуума; в) вибирають початкову дозу фармацевтично активного релаксину H2 на основі статусу ортопное у пацієнта; і г) вводять дозу індивідуумові. У деяких варіантах способу обрана початкова доза є більш високою при наявності ортопное, ніж у відсутності ортопное. У деяких варіантах здійснення винаходу обрана при наявності ортопное початкова доза становить щонайменше приблизно 30 мкг/кг/день, але нижче ніж приблизно 100 мкг/кг/день. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. Цей винахід відноситься також до способу лікування задишки, асоційованої з гострою серцевою недостатністю, що полягає в тому, що: вводять індивідуумові, що являє собою людину, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зменшення задишки у індивідуума, де індивідуум страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю і у нього фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 20%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб полягає також у тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, яка страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю і у якого фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 20% перед стадією лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу фракція викиду лівого шлуночка у індивідуума становить щонайменше приблизно 20%. У деяких варіантах способу фракція викиду лівого шлуночка у індивідуума становить щонайменше приблизно 40%. В одному з варіантів здійснення винаходу індивідуум є нормотензивним, а в інших варіантах здійснення винаходу індивідуум є гіпертензивним. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум має ниркове порушення. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. В іншому варіанті способу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу 8 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше на 50%. У деяких варіантах способу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що тривалість перебування індивідуума у стаціонарі знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і тривалість перебування індивідуума у стаціонарі знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу способи додатково полягають у тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 25%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. Цей винахід відноситься також до способу лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності, що полягає в тому, що: a) відбирають індивідуума, що страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю і має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше 125 мм рт. ст., і б) вводять індивідуумові фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зниження погіршення в умовах стаціонару серцевої недостатності в індивідуума. У деяких варіантах способу індивідуум має ниркове порушення. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу погіршення в умовах стаціонару серцевої недостатності включає один або кілька таких показників, як погіршення задишки, необхідність у додатковій внутрішньовенній терапії для лікування серцевої недостатності, необхідність у механічній підтримці подиху і необхідність у механічній підтримці кров'яного тиску. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 год. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більш 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. Ще в одному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. Ще в одному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом 9 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має застій у легенях, що визначають за наявністю інтерстиціального набряку на рентгенограмі грудної клітки. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті способу ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 25%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. Цей винахід відноситься також до способу лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності, що полягає в тому, що: a) відбирають індивідуума, що страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, і у якого фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше приблизно 20%, і б) вводять індивідуумові фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зниження у індивідуума щонайменше однієї ознаки або симптому гострої серцевої недостатності. У деяких варіантах здійснення винаходу щонайменше одна ознака або симптом гострої серцевої недостатності являє собою одну або кілька ознак або симптомів, обраних із групи, що включає задишку в стані спокою, ортопное, задишку при фізичному навантаженні, набряк, хрипи, застій у легенях, пульсацію або розширення яремних вен, набряк, асоційований зі збільшенням ваги, високий тиск заклинювання в легеневих капілярах, високе кінцево-диастолічний тиск у лівому шлуночку, високу системну судинну опірність, низький хвилинний серцевий викид, низьку фракцію викиду лівого шлуночка, необхідність у внутрішньовенній диуретичній терапії, необхідність у додатковій внутрішньовенній судинорозширювальній терапії і кількість випадків погіршення серцевої недостатності в умовах стаціонару. В іншому варіанті здійснення винаходу у індивідуума фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 40%. В іншому варіанті здійснення індивідуум є нормотензивним або гіпертензивним. У ще одному варіанті здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має ниркове порушення. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 10 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75 мл/хв. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, ітривалість госпіталізації знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцевосудинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 25%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. Цей винахід відноситься також до способу лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності, що полягає в тому, що вводять індивідуумові, що страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зниження застосування диуретиків в умовах стаціонару, у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 100 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу знижують застосування петльових диуретиків в умовах стаціонару у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу застосування петльових диуретиків знижують щонайменше на 10% протягом 14-денного періоду у порівнянні з лікуванням без релаксину H2. У наступному варіанті здійснення винаходу застосування петльових диуретиків знижують щонайменше на 20% протягом 14-денного періоду у порівнянні з лікуванням без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу застосування петльових диуретиків знижують щонайменше на 30% протягом 14-денного періоду у порівнянні з лікуванням без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу у індивідуума фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 11 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40%. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум є нормотензивним або гіпертензивним. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум має ниркове порушення. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 або 48 ч. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 25%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. Крім того, у цьому винаході запропонований спосіб лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності, що полягає в тому, що вводять індивідуумові, що являє собою людину, яка страждає гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, фармацевтично активний релаксин H2 у кількості, ефективній для зниження ризику смерті або повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має щонайменше одну ознаку або симптом гострої серцевої недостатності, обраний із групи, що включає задишку в стані спокою, ортопное, задишку при фізичному навантаженні, набряк, хрипи, застій у легенях, пульсацію або розширення яремних вен, набряк, асоційований зі збільшенням ваги, високий тиск заклинювання в легеневих капілярах, високий кінцево-диастолічний тиск у лівому шлуночку,12 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 високу системну судинну опірність, низький хвилинний серцевий викид, низьку фракцію викиду лівого шлуночка, необхідність у внутрішньовенній диуретичній терапії, необхідність у додатковій внутрішньовенній судинорозширювальній терапії і кількість випадків погіршення серцевої недостатності в умовах стаціонару. В іншому варіанті здійснення винаходу у індивідуума фракція викиду лівого шлуночка становить щонайменше 20% або щонайменше 40%.В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум є нормотензивним або гіпертензивним. В іншому варіанті здійснення винаходу індивідуум має систолічний кров'яний тиск, що становить щонайменше приблизно 125 мм рт. ст. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум має ниркове порушення. В іншому варіанті здійснення винаходу кліренс креатиніну у індивідуума становить від приблизно 35 до приблизно 75 мл/хв. У деяких варіантах способу релаксин H2 вводять щонайменше протягом 24 год. В іншому варіанті способу релаксин H2 вводять протягом більше 48 год. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 960 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить від приблизно 30 до приблизно 100 мкг/кг/день. У наступному варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті або повторної госпіталізації протягом 60 днів знижують щонайменше на 50%. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум страждає задишкою, що потребує госпіталізації. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 1 день у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і тривалість госпіталізації знижують щонайменше на 2 дні у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик повторної госпіталізації індивідуума протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить приблизно 30 мкг/кг/день, і ризик повторної госпіталізації протягом 60 днів через серцеву недостатність або ниркову недостатність знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від серцево-судинних причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. У деяких варіантах здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 50%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від серцево-судинних причин знижують щонайменше приблизно на 70%. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб додатково полягає в тому, що знижують ризик смерті індивідуума протягом 180 днів від усіх причин у порівнянні з лікуванням гострої декомпенсованої серцевої недостатності без релаксину H2. В іншому варіанті здійснення винаходу ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 25%. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин H2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю, що становить менше ніж приблизно 250 мкг/кг/день, і ризик смерті протягом 180 днів від усіх причин знижують щонайменше приблизно на 50%. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою чоловіка або невагітну жінку. Короткий опис креслень З метою кращого розуміння цього винаходу в ньому представлені креслення, які служать для ілюстрації кращих варіантів здійснення винаходу. Однак, як повинно бути очевидно, винахід не обмежений конкретними варіантами здійснення, представленими на кресленнях. На кресленнях показано: на фіг. 1А – пептидний гормон релаксин H2, який за розміром і формою подібний інсуліну. На фіг. 1Б - амінокислотна послідовність B-ланцюга (SEQ ID NO: 1) і A-ланцюга (SEQ ID NO: 2, де X позначає глутамінову кислоту [E] або глутамін [Q]) людського релаксину 2 (H2); на фіг. 2 – ілюстрація можливого механізму дії релаксину. Релаксин зв'язується з 13 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецепторами релаксину LGR7 і LGR8, що активує матриксні металопротеїнази MMP-2 і MMP-9, що здійснюють перетворення ендотеліну-1 в укорочений ендотелін-1 (1-32), який, у свою чергу, зв'язується з рецептором ендотеліну B (ETB-рецептор). Це ініціює виробництво синтазою оксиду азоту (NOS) оксиду азоту (NO), який підвищує вазодилатацію; на фіг. 3 – ілюстрація порожнини кровоносної судини. Стрілками позначені гладком’язові клітини (SM) і ендотелій (E). Рецептори релаксину локалізовані на гладком’язових клітинах кровоносних судин (системна і ниркова судинна мережа); на фіг. 4 – дані, що ілюструють стабільне зниження систолічного кров'яного тиску (СКТ) у гіпертензивних і нормотензивних індивідуумів, які отримані в клінічному дослідженні релаксину за участю пацієнтів із системним склерозом. Зниження кров'яного тиску у пацієнтів, які були гіпертензивними в момент включення в дослідження, виявилося більш значним у порівнянні зі зниженням кров'яного тиску у пацієнтів, які були нормотензивними в момент включення в дослідження. Зниження кров'яного тиску виявилося стабільним протягом 6-місячного безперервного введення доз. У процесі введення доз у жодного з пацієнтів не розвинулася гіпотензія; на фіг. 5 – дані, що ілюструють стабільне поліпшення ниркової функції, оцінене на основі передбаченого кліренсу креатиніну (CrCl), протягом 6-місячного безперервного введення доз релаксину, і відсутність поліпшення у пацієнтів з системним склерозом, яким вводили плацебо; на фіг. 6 – графік, побудований з використанням шкали Лікерта, що демонструє помірне або виражене поліпшення задишки (у %) у страждаючих ГСН пацієнтів, яких обробляли різними дозами релаксину (тобто 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день), дані представлені у вигляді середніх значень, отриманих в усі моменти часу; на фіг.7 – графік, побудований з використанням шкали Лікерта, що демонструє помірне або виражене поліпшення задишки (у %) у страждаючих ГСН пацієнтів з систолічним кров'яним тиском (СКТ), що перевищує медіанне значення, яких обробляли різними дозами релаксину (тобто 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день). Перша сприятлива дія була виявлена після обробки протягом 6 год, і при введенні релаксину в дозі 30 мкг/кг/день виявлена тривала дія, при якій поліпшення на рівні приблизно 90% зберігалося протягом 14-денного періоду. Для порівняння, у пацієнтів, оброблених плацебо, тривало погіршення після того, як проходив ефект плацебо; на фіг.8 – графік, побудований з використанням шкали Лікерта, що демонструє помірне або виражене поліпшення задишки (у %) у страждаючих ГСН пацієнтів, у яких кліренс креатиніну (CrCl) був нижче медіанного значення, яких обробляли різними дозами релаксину (тобто 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день) протягом 48 год. Перша сприятлива дія була виявлена після обробки протягом 6 год, і при введенні різних доз релаксину виявлена тривала дія, що зберігається протягом 14-денного періоду. Для порівняння, у пацієнтів, оброблених плацебо, тривало погіршення після того, як проходив ефект плацебо; на фіг. 9 - графік, побудований з використанням візуальної аналогової шкали (ВАШ), що демонструє поліпшення задишки в страждаючих ГСН пацієнтів з рівнями NT-про-BNP, що перевищують 2000, при їх лікуванні з використанням різних доз релаксину (тобто, 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день) протягом 48 год. Значне поліпшення виявлено у пацієнтів, яким вводили релаксин у дозі 30 мкг/кг/день, і воно було вище, ніж у пацієнтів, оброблених плацебо; на фіг. 10 - графік, побудований з використанням ВАШ, що демонструє поліпшення задишки у страждаючих ГСН пацієнтів з систолічним кров’яним тиском (СКТ), що перевищує медіанне значення, при їх лікуванні з використанням різноманітних доз релаксину (тобто, 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день) протягом 48 год. У пацієнтів, яким вводили релаксин у дозі 30 мкг/кг/день, виявлено значне покращення, яке було вище, ніж у пацієнтів, оброблених плацебо; на фіг. 11 - графік, побудований з використанням ВАШ, що демонструє покращення задишки у страждаючих ГСН пацієнтів, у яких кліренс креатиніну (CrCl) був нижче медіанного значення, при їх лікування з використанням різноманітних доз релаксину (тобто, 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день) протягом періода часу, що склав 48 год. У пацієнтів, яких обробляли різноманітними дозами релаксину, було виявлено помітне покращення. При обробці пацієнтів релаксином у дозі 30 мкг/кг/день виявлена тривала сприятлива дія у порівнянні з пацієнтами, яких обробляли плацебо; на фіг. 12 – графік, що демонструє, що лікування релаксином викликає швидке полегшення задишки у страждаючих ГСН пацієнтів через 6, 12 і 24 год після введення. Зокрема, введення рекомбінантного людського релаксину (rhRlx) у дозі 30 мкг/кг/день приводило до статистично значущого поліпшення задишки; на фіг. 13 – графік, що демонструє, що лікування релаксином викликає тривале полегшення задишки у страждаючих ГСН пацієнтів, що зберігається протягом періоду часу, що становив аж до 14 днів (тобто протягом максимального періоду оцінки); 14 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на фіг. 14 – графік, що демонструє, що в групі пацієнтів, яких обробляли плацебо, відбувається погіршення гострої серцевої недостатності у порівнянні з групою пацієнтів, яких обробляли релаксином; на фіг. 15 – графік, що демонструє, що більшій кількості страждаючих ГСН пацієнтів у групі пацієнтів, яких обробляли плацебо, виявилося необхідним вводити внутрішньовенно (IV) нітрогліцерин у день досліду 5, у порівнянні зі страждаючими ГСН пацієнтами у групі пацієнтів, яких обробляли релаксином. Введення нітрогліцерину являє собою проведений в умовах стаціонару захід, який здійснювали в клінічному дослідженні, представленому в цьому описі; на фіг. 16A і 16Б відповідно – графік, що демонструє, що у страждаючих ГСН пацієнтів у декількох групах пацієнтів, яких обробляли релаксином, виявлено більше зниження ваги тіла в результаті діурезу, хоча вони одержували менше диуретиків (наприклад, як проведені в умовах стаціонару заходи і кінцеві точки). Цей результат свідчить про те, що обробка релаксином приводить до ниркової вазодилатації; на фіг. 17A і 17Б відповідно – графік, що демонструє, що з лікуванням релаксином асоційоване зменшення тривалості госпіталізації і збільшення тривалості перебування поза стаціонаром; на фіг. 18 – графік, на якому представлені дані про відсоток смертності від серцевосудинних (CV) причин або повторної госпіталізації протягом 60 днів у страждаючих ГСН пацієнтів, яких обробляли релаксином, у порівнянні зі страждаючими ГСН пацієнтами, яких обробляли плацебо. Менша кількість (%) пацієнтів, оброблених релаксином, померла в результаті погіршення серцево-судинного захворювання. Аналогічно цьому, менша кількість (%) пацієнтів, оброблених релаксином, потребувала повторної госпіталізації; на фіг. 19A і 19Б відповідно – графік, на якому представлені дані про відсоток смертності від серцево-судинних (CV) причин і смертності від усіх причин в оброблених релаксином страждаючих ГСН пацієнтів у порівнянні з обробленими плацебо страждаючими ГСН пацієнтами протягом 180 днів після лікування. Як видно з графіка, для оброблених релаксином пацієнтів характерно суттєво більш гарна виживаність, що характеризується значним зниженням як кількості смертей від серцево-судинних причин, так і кількості смертей від усіх причин у порівнянні з пацієнтами, яким вводили плацебо; на фіг. 20 – графік, що демонструє середню зміну частоти пульсу щодо базового рівня в оброблених релаксином і плацебо страждаючих ГСН пацієнтів протягом 14 днів. Відмінності між групами виявилися не істотними, у всіх групах виявлено невелике зменшення частоти пульсу після госпіталізації, що свідчить про те, що обробка релаксином не є хронотропною; на фіг. 21 – графік, що демонструє середню зміну систолічного кров'яного тиску (мм рт. ст.) щодо базового рівня в оброблених релаксином і плацебо страждаючих ГСН пацієнтів у процесі інфузії. Не виявлено відмінностей у середньому зниженні кров'яного тиску в усі моменти часу між усіма групами обробки і плацебо-групами; на фіг. 22A і 22Б - графік, що демонструє, що обробка релаксином знижує кров'яний тиск у страждаючих ГСН пацієнтів, що беруть участь у цьому дослідженні, які мають базовий рівень систолічного кров'яного тиску (СКТ), що перевищує медіанний у групі, але не у страждаючих ГСН пацієнтів, що мають базовий рівень СКТ, більш низький, ніж медіанний у групі. Це свідчить про те, що обробка релаксином має насамперед судинорозширювальну дію відносно звужених артерій і не має небажаної гіпотензивної дії при введенні нормотензивним пацієнтам; на фіг. 23 - графік, що демонструє, що опосередковуване релаксином поліпшення задишки корелює з нормальним або підвищеним базовим рівнем систолічного кров'яного тиску (СКТ). Докладний опис винаходу Загальні відомості Цей винахід відноситься до способів зменшення декомпенсації у популяції індивідуумів, які мають симптоми та епізоди гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ГСН), такі як задишка і затримка рідини. Оскільки ГСН є найбільш частою причиною госпіталізації пацієнтів, вік яких перевищує 65 років, з цим захворюванням пов'язані дуже значні витрати системи медико-санітарної допомоги. Прогноз для пацієнтів, поміщених у стаціонар у зв'язку з ГСН або її симптомами, є невтішним, оскільки існує високий ризик повторної госпіталізації і високого коефіцієнта смертності протягом 6 місяців після госпіталізації. Як зазначено в цьому описі, якщо пацієнтів, у яких раніше діагностована ГСН і/або гостра судинна недостатність або які мають симптоми, типові для ГСН і/або гострої судинної недостатності, лікували релаксином, то їх стан істотно поліпшувався і стабілізувався протягом короткого періоду часу. Більш конкретно, коли релаксин вводили індивідуумам, що страждають гострою декомпенсацією, асоційованою з ГСН, то у цих індивідуумів виявлені істотні поліпшення серцево-судинної та ниркової системи. Наприклад, коли пацієнтам вводили релаксин щонайменше протягом 48 год, то поліпшення 15 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зберігалися протягом 14-денного періоду. Поліпшення включали істотне зменшення характерних для гострої декомпенсації серця показників, у тому числі помітне зниження задишки (утруднення подиху), зниження надлишкової ваги тіла внаслідок затримки рідини (наприклад, пацієнти втрачали в середньому приблизно 1 кг ваги тіла), укорочення тривалості перебування в стаціонарі (наприклад, аж до 2,5 днів), зниження ймовірності повторної госпіталізації, зниження потреби в петльових диуретиках, зниження потреби у внутрішньовенному введенні нітрогліцерину і зниження частоти випадків погіршення серцевої недостатності. Ці зміни суттєво поліпшують самопочуття пацієнта і повинні в майбутньому значно впливати на фармакоекономіку, включаючи зниження витрат на обслуговування. Не вдаючись у яку-небудь конкретну теорію, можна припустити, що релаксин діє через специфічні рецептори, які присутні а гладком’язових клітинах, з яких складається судинна мережа (фіг. 3). Сам релаксин являє собою специфічний, помірний, системний і нирковий вазодилататор, який поліпшує серцеву і ниркову функцію за допомогою специфічної та збалансованої вазодилатації. Оскільки ГСН являє собою кардіоренальне захворювання, релаксин чинить сприятливу дію на пацієнтів, що страждають ГСН і/або гострою судинною недостатністю, і/або їх симптомами. Визначення Поняття «релаксин» відноситься до пептидного гормону, добре відомого в цій галузі (див. фіг. 1). Поняття «релаксин» у контексті цього опису включає людський релаксин, у тому числі інтактний повнорозмірний людський релаксин або частину молекули релаксину, яка зберігає біологічну активність. Поняття «релаксин» включає людський препрорелаксин, прорелаксин і релаксин H1; препрорелаксин, прорелаксин і релаксин H2; і препрорелаксин, прорелаксин і релаксин H3. Поняття «релаксин» включає також біологічно активний (позначений також у контексті цього опису як «фармацевтично активний») релаксин, отриманий з рекомбінантних, синтетичних або природних джерел, а також варіанти релаксину, такі як варіанти амінокислотних послідовностей. Таким чином, під поняття підпадає синтетичний людський релаксин і рекомбінантний людський релаксин, у тому числі синтетичний людський релаксин H1, H2 і H3 і рекомбінантний людський релаксин H1, H2 і H3. Поняття відноситься також до активних агентів, що мають релаксинподібну активністю, таких як агоністи релаксину і/або аналоги релаксину та їх фрагменти, які зберігають біологічну активність, у тому числі до всіх агентів, які конкурують з релаксином за зв'язування з рецепторами релаксину (наприклад, з рецептором LGR7, рецептором LGR8 GPCR135, GPCR142 і т.д.). Таким чином, фармацевтично ефективний агоніст релаксину являє собою будь-який агент, що має релаксинподібну активність, який може зв'язуватися з рецептором релаксину, викликаючи релаксинподобну відповідь. Крім того, у контексті цього опису мається на увазі, що нуклеотидна послідовність людського релаксину, запропонована у винаході, не повинна бути ідентична на 100% нуклеотидній послідовності людського релаксину (наприклад, H1, H2 і/або H3), але може бути щонайменше приблизно на 40, 50, 60, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99% ідентична нуклеотидній послідовності людського релаксину. У контексті цього опису мається на увазі, що релаксин можна одержувати за допомогою будь-якого методу, відомого фахівцям у даній галузі. Приклади таких методів проілюстровані, зокрема, в U.S. № 5759807, а також в Büllesbach та ін., The Journal of Biological Chemistry 266(17), 1991, сс. 10754-10761. Приклади молекул релаксину та їх аналогів проілюстровані, зокрема, в U.S. № 5166191. Біологічно активний релаксин, що зустрічається в природних умовах, можна одержувати з таких джерел, як організм людини, гризуна (тобто пацюка або миші), свині або інших ссавців. Передбачається також, що релаксин може являти собою релаксин, модифікований з метою збільшення часу напівжиття in vivo, наприклад, пегільований релаксин (тобто релаксин, кон’югований з поліетиленгліколем), можна також модифікувати амінокислоти релаксину, що піддаються розщепленню рестриктазами, і т.п. Під поняття підпадає також релаксин, який містить A- і B-ланцюги, укорочені на N- і/або C-кінці. У цілому, у релаксині H2 A-ланцюг може варіюватися від A(1-24) до A(10-24), а B-ланцюг від B(1-33) до B(10-22); а в релаксині H1 A-ланцюг може варіюватися від A(1-24) до A(10-24), а Bланцюг від B(1-32) до B(10-22). Під поняття «релаксин» підпадають також інші інсерції, заміни або делеції одного або декількох амінокислотних залишків, глікозильовані варіанти, неглікозильований релаксин, органічні та неорганічні солі, ковалентно модифіковані похідні релаксину, препрорелаксин і прорелаксин. Під поняття підпадає також аналог релаксину, що має амінокислотну послідовність, яка відрізняється від послідовності дикого типу (наприклад, що зустрічається в природних умовах), включаючи (але не обмежуючись тільки ними) аналоги релаксину, описані в U.S. № 5811395. Можливі модифікації амінокислотних залишків являють собою ацетилування, формілювання або аналогічний захист вільних аміногруп, включаючи N 16 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кінцеві групи, амідування C-кінцевих груп або утворення ефірів на основі гідроксильних або карбоксильних груп, наприклад, модифікацію залишку триптофану (Trp) в B2 шляхом додавання формільної групи. Формільна група являє типовий приклад захисної групи, що легко видаляється. Інші можливі модифікації являють собою заміну однієї або декількох амінокислот, що зустрічаються в природних умовах, в B- і/або A-ланцюгах на різні амінокислоти (включаючи D-форму амінокислоти, що зустрічається в природних умовах), включаючи (але не обмежуючись тільки ними) заміну Met-залишку в B24 на норлейцин (Nle), валін (Val), аланін (Ala), гліцин (Gly), серин (Ser) або гомосерин (HomoSer). Інші можливі модифікації являють собою делецію амінокислоти з ланцюга, що зустрічається в природних умовах, або додавання однієї або декількох додаткових амінокислот до ланцюга. Додаткові модифікації являють собою амінокислотні заміни в стиках B/C і C/A прорелаксину, ці модифікації полегшують відщіплення C-ланцюга від прорелаксину; а також варіант релаксину, що містить C-пептид, що не зустрічається в природних умовах, наприклад, описаний в U.S. № 5759807. Під поняття «релаксин» підпадають також злиті поліпептиди, які містять релаксин і гетерологічний поліпептид. Гетерологічний поліпептид (наприклад поліпептид, що не відноситься до релаксину) як партнер для злиття, може являти собою C-кінцеву або N-кінцеву щодо релаксину частину злитого білка. Гетерологічні поліпептиди являють собою поліпептиди (наприклад, «епітопні мітки»), що імунологічно розпізнаються; поліпептиди, що мають здатність генерувати сигнал (наприклад, зелений флуоресцентний білок, ферменти, такі як лужна фосфатаза та інші, відомі в цій галузі), що виявляється; терапевтичні поліпептиди, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) цитокіни, хемокіни та фактори росту. Усі такі варіації або зміни в структурі молекули релаксину, що приводять до одержання варіантів, підпадають під обсяг цього винаходу, якщо вони зберігають функціональну (біологічну) активність релаксину. Переважно будь-яка модифікація амінокислотної послідовності або структури релаксину являє собою таку модифікацію, яка не підвищує імуногенність для індивідуума, що підлягає лікуванню варіантом релаксину. Варіанти релаксину, що мають зазначену функціональну активність, легко можна ідентифікувати за допомогою відомих у цій галузі аналізів in vitro і in vivo. Поняття «серцева недостатність», як правило, означає, що серце працює не з тою ефективністю, з якою повинно працювати. Серцева недостатність має місце, коли серцевий м'яз не може забезпечувати необхідний для організму кровотік. Це являє собою синдром, тобто набір ознак, який може виникати у результаті ряду причин. Серцева недостатність може викликатися ослабленням серцевого м'яза (тобто кардіоміопатія), що не дозволяє їй нагнітати достатню кількість крові. Серцеву недостатність називають також застійною серцевою недостатністю (ЗСН), оскільки рідини, як правило, накопичуються в організмі, що приводить до так званого застою. Крім того, іншими варіантами серцевої недостатності є також серцева недостатність, що викликається ослабленням діяльності серця. Ці варіанти являють собою ЗСН, пов'язану з тим, що потреби організму є занадто високими для їхньої підтримки при нормальній серцевій діяльності, що, наприклад, у деяких випадках пов’язано із захворюванням щитовидної залози, при якому у надлишковій кількості продукується гормон щитовидної залози, у пацієнтів з анемією або при деяких інших станах; і ЗСН, пов'язану з порушенням нейрогормонального балансу, що зрештою приводить до гострих епізодів задишки або інших гострих проявів, таких як гіпертензія, високий кров'яний тиск, аритмія, знижений нирковий кровотік, ниркова недостатність і в серйозних випадках до смерті, при цьому відбувається зрушення стану пацієнта від компенсованої ЗСН до гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ГСН) і/або гострої судинної недостатності. Поняття «гостра декомпенсована серцева недостатність» і «гостра декомпенсація» у контексті цього опису застосовують взаємозамінно і в описі та формулі винаходу означають нездатність серцевого м'яза до системної та ниркової вазоконстрикції через порушення нейрогормонального балансу в організмі. Гостра декомпенсація серця характеризується зміненою серцевою функцією і регуляцією рідини, що приводить до виникнення гемодинамічної нестабільності і фізіологічним змінам (насамперед до застою та набряку) і симптомам серцевої недостатності (найбільш часто до задишки). Ця форма функціональної декомпенсації може бути помилково діагностована як пов'язана з порушенням клапанів або міокарда (тобто зі структурним дефектом), хоча вона не завжди асоційована з гіпертензією. У контексті цього опису поняття «гостра декомпенсація серця» відноситься до функціональної декомпенсації, яка часто асоційовано з однією або декількома певними ознаками декомпенсації, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) набряк, гіпертензію, високий кров'яний тиск, аритмію, знижений нирковий кровотік, ниркову недостатність і смертність. У контексті цього опису мається на увазі, що у пацієнтів, що страждають «гострою декомпенсацією серця», як правило, діагностована, але може раніше й не бути діагностована хронічна серцева недостатність (ХСН). У таких 17 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пацієнтів в анамнезі може бути хвороба серця або може бути повністю відсутня хвороба серця. «Введення» відноситься до лікування або обробки пацієнта фармацевтичним лікарським засобом або препаратом за допомогою конкретного шляху, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом’язовий, під'язичний шлях або за допомогою інгаляції. Поняття «судинна мережа» відноситься до мережі кровоносних судин в органі або частині організму, що включає артерії та капіляри. Поняття «збалансована вазодилатація» у контексті цього опису і формулі винаходу означає подвійну вазодилатацію, яка має місце в системній (головним чином артеріальній) і нирковій судинній мережі у результаті зв'язування релаксину або агоніста релаксину зі специфічними рецепторами релаксину. Поняття «порушення нейрогормонального балансу» і «порушення нейрогуморального балансу» у контексті цього опису застосовують взаємозамінно, і вони означають гормональне порушення в організмі, яке може приводити до серцевої недостатності. Наприклад, надлишкова передача сигналів через пов'язаний з білком Gs адренергічний шлях або пов'язаний з білком Gq ангіотензиновий шлях може приводити до порушення нейрогормонального балансу. В обох випадках надлишкова нейрогормональна передача сигналів може викликати, а також підсилювати функціональну декомпенсацію (див. Schrier та ін., вище). Крім того, надлишкова нейрогормональна передача сигналів може викликати, а також підсилювати гостру судинну недостатність. Поняття «перевантаження рідиною» у контексті цього опису відноситься до стану, при якому кров містить занадто багато води. Перевантаження рідини (гіперволемія), як правило, має місце при серцевій недостатності, при якій може відбуватися перевантаження рідиною в результаті активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Ця рідина, що насамперед включає сіль і воду, накопичується в різних областях організму і приводить до підвищення ваги, набрякання ніг і рук (периферичний набряк), і/або в черевному відділі (асцит). Зрештою, рідина проникає в повітряний простір легенів, знижує кількість кисню, яка може проникати в кров, і викликає утруднення подиху (задишку). Рідина може накопичуватися також у легенях під час нічного сну і може утрудняти подих і сон у нічний час (пароксизмальна нічна задишка). Перевантаження рідиною являє собою одну з найбільш характерних ознак ГСН і/або гострої судинної недостатності. Поняття «серцева аритмія» означає стан, при якому скорочення серцевого м'яза стає нерегулярним. Незвичайно частий ритм (понад 100 ударів на хвилину) називають тахікардією. Незвичайно повільний ритм (менше 60 ударів на хвилину) називають брадикардією. Поняття «ішемічна хвороба серця» відноситься до стану, коли потік крові до серцевого м'яза (міокард) закупорюється в результаті повної або часткової блокади коронарної артерії. Раптова серйозна блокада може приводити до серцевого нападу (інфаркт міокарда). Ішемічна хвороба серця може приводити також до серйозної аномалії серцевого ритму (аритмія), що може викликати непритомність і у серйозних випадках смерть. Поняття «патофізіологічний» відноситься до порушення будь-якої нормальної механічної, фізичної або біохімічної функції, або що викликається хворобою, або, що є результатом хвороби або аномального синдрому або стану, які можуть не кваліфікуватися як хвороба. «Патофізіологія» - це вивчення біологічних і фізичних проявів хвороби, якщо вони корелюють з аномаліями та фізіологічними порушеннями, що лежать в їхній основі. Поняття «оксид азоту» і «NO» використовують взаємозамінно в контексті цього опису і відноситься до важливої сигнальної молекули, що бере участь у багатьох фізіологічних і патологічних процесах в організмі ссавців, включаючи людину. NO може діяти як вазодилататор, який розслаблює гладкі м'язи в кровоносних судинах, що приводить до їхнього розширення. Розширення артерій (головним чином артеріол) приводить до зниження кров'яного тиску. Релаксин, імовірно, щонайменше частково викликає вазодилатацію за посередництвом NO. Сам релаксин зв'язується зі специфічними рецепторами релаксину, такими як рецептори LGR7 і LGR8 на гладком’язових клітинах судинної мережі, що, у свою чергу, активує ендотеліновий каскад, приводячи до виробництва NO за допомогою активованої синтази оксиду азоту (NOS) (фіг. 2). Поняття «ГСН», «гостра серцева недостатність» і «гостра декомпенсована серцева недостатність» у контексті цього опису відносяться до стану, який визначають за наявністю при скринінзі всіх наступних показників: задишка у стані спокою або при мінімальному фізичному навантаженні, застій у легенях за даними рентгеноскопії грудної клітки і підвищені рівні натрійуретичного пептиду [мозковий натрійуретичний пептид (BNP) ≥ 350 пг/мл или NT-про-BNP ≥ 1400 пг/мл]. 18 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поняття «задишка» відноситься до проблем з подихом або утрудненого подиху. Це є ознакою ряду порушень і насамперед індикатором невідповідної вентиляції або недостатньої кількості кисню в циркулюючій крові. Поняття «ортопное» відноситься до проблем з подихом або утрудненого подиху в положенні лежачи, і які полегшуються при знаходженні у вертикальному положенні (сидячи або стоючи на відміну від відкидування назад). У клінічних дослідженнях і практичних керівництвах гіпертензія, як правило, характеризується систолічним кров'яним тиском (СКТ), що перевищує приблизно 140 мм рт. ст., при цьому нормальним кров'яним тиском вважається СКТ нижче ніж приблизно 140, 130 або 120 мм рт. ст. у залежності від конкретного дослідження або керівництва. Відносно гострої серцевої недостатності або інших хвороб серця гіпотензію можна характеризувати значенням СКТ нижче ніж приблизно 110, 100 або 90 мм рт. ст. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу фраза «нормотензивний або гіпертензивний стан» відноситься до СКТ, що перевищує 125 мм рт.ст. у момент скринінга, проведеного в межах дослідження, або в момент введення релаксину. У контексті цього опису фраза «порушення ниркової функції» відноситься до розрахункової швидкості клубкової фільтрації (eGFR), що складає від 30 до 75 мл/хв/1,73 м2, яку визначають на основі спрощеної формули модифікації дієти при захворюваннях нирок (sMDRD). Поняття «плацебо» відноситься до фізіологічно інертної обробки, яку часто порівнюють у клінічних дослідженнях з обробкою фізіологічним активним агентом. Ці досліди, як правило, здійснюють методом подвійного сліпого дослідження, і при цьому ні лікар, ні пацієнти не знають, чи використовується активний лікарський засіб або субстанція, що не має ніякої помітної фармацевтичної дії (плацебо). Встановлено, що у пацієнта, що піддається фізіологічно інертній обробці, може проявлятися поліпшення стану, у випадку, якщо він(вона) вважає, що піддається фізіологічно активній обробці (ефект плацебо). Таким чином, включення плацебо в дослідження гарантує, що статистично значуща сприятлива дія пов’язана з фізіологічно активною обробкою, а не є просто результатом ефекту плацебо. Поняття «повторна госпіталізація» відноситься до повторного поміщення у стаціонар протягом певного періоду часу після первісного лікування. Цей період часу, як правило, залежить від типу лікування і стану пацієнта. У контексті цього опису поняття «смерть від серцево-судинних причин» відноситься до смерті, що є насамперед результатом серцево-судинного захворювання, наприклад, смерть у результаті «удару», гострого інфаркту міокарда, рефракторної застійної серцевої недостатності і будь-яка раптова смерть. Поняття «петльовий диуретик» відноситься до лікарського засобу, що застосовується для лікування пацієнтів, що страждають застійною серцевою недостатністю або нирковою недостатністю, з метою зниження симптомів гіпертензії та набряку. Петльові диуретики належать до класу диуретиків, які знижують повторне захоплення натрію і хлориду нирками, приводячи до підвищеного виділення сечі. Поняття «приблизно» відносно зазначеної величини відноситься до діапазону значень, які вище або нижче зазначеної величини на 10% включно (наприклад, 90-110% від зазначеної величини). Наприклад, якщо швидкість внутрішньовенної (IV) інфузії становить приблизно 30 мкг/кг/день, то це означає, що швидкість IV-інфузії становить від 27 до 33 мкг/кг/день. «Терапевтично ефективна» відноситься до кількості фармацевтично активного релаксину, яка приводить до вимірюваної необхідної медичної або клінічної сприятливої дії відносно пацієнта у порівнянні з вихідним статусом пацієнта або статусом необробленого або обробленого плацебо (наприклад, необробленого релаксином) індивідуума. Релаксин Релаксин являє собою поліпептидний гормон, що нагадує за розміром і формою інсулін (фіг.1). Більш конкретно, релаксин являє собою ендокринний і аутокринний/паракринний гормон, що належить до надсімейства генів інсуліну. Активна форма білка, що кодується, складається з A-ланцюга і B-ланцюга, які містяться разом з дисульфідними зв'язками, два з яких є міжланцюговими, а один внутрішньоланцюговий. Таким чином, ця структура відносно роШТашування дисульфідних зв'язків вельми нагадує інсулін. У людини відомо три неалельних гени релаксину, тобто релаксин-1 (RLN-1 або H1), релаксин-2 (RLN-2 або H2) і релаксин-3 (RLN3 або H3). H1 і H2 характеризуються високим ступенем гомології послідовностей. Відомо два варіанти отриманих у результаті альтернативного сплайсингу транскриптів, які кодують різні ізоформи, описані для цього гена. H1 і H2 по-різному експресуються в репродуктивних органах (U.S. № 5023321 і Garibay-Tupas та ін., Molecular and Cellular Endocrinology 219, 2004, сс. 115125), у той час як H3-форма виявлена головним чином у головному мозку. Еволюція сімейства пептидів релаксину та їх рецепторів, у цілому, добре відома в цій галузі (Wilkinson та ін., BMC 19 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Evolutionary Biology 5(14), 2005, сс. 1-17; і Wilkinson і Bathgate, розділ 1, Relaxin and Related Peptides, вид-во Landes Bioscience and Springer Science + Business Media, 2007). Релаксин активує специфічні рецептори релаксину, тобто LGR7 (RXFP1) і LGR8 (RXFP2), а також GPCR135 і GPCR142. LGR7 і LGR8 являють собою пов'язані з G-білком рецептори (LGR), що містять багатий лейцином повтор, які являють собою унікальну підгрупу сполучених з Gбілком рецепторів. Вони містять домен, що включає 7 трансмембранних спіралей, і великий глікозильований ектодомен, віддалено нагадуючи рецептори глікопротеїнових гормонів, такі як LH-рецептор або FSH-рецептор. Ці рецептори релаксину виявлені в серці, гладкому м'язі, сполучній тканині і центральній та вегетативній нервовій системі. Ефективні релаксини, такі як H1, H2, свинячий і китовий релаксин мають певну загальну послідовність, тобто послідовність Arg-Glu-Leu-Val-Arg-X-X-Ile (SEQ ID NO: 3) або єднальну касету. Ці релаксини активують LGR7- і LGR8-рецептори. Релаксини, які з позицій гомології послідовностей відрізняються від цієї послідовності, такі як щурячий, акулячий, собачий і кінський релаксини, характеризуються зниженням біологічної активності у відношенні LGR7- і LGR8-рецепторів (див. Bathgate та ін., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1041, 2005, сс. 61-76; Receptors for Relaxin Family Peptides). Однак релаксин H3 подібно релаксину H2 активує LGR7-рецептор (див. Satoko та ін., The Journal of Biological Chemistry 278(10), 2003, сс. 7855-7862). Крім того, встановлено, що H3 активує GPCR135рецептор (див. Van der Westhuizen Ann. N.Y. Acad. Sci. 1041, 2005, сс. 332-337) і GPCR 142рецептор. GPCR135 і GPCR142 являють собою два рецептори, близьких за структурою зі сполученими з G-білком рецепторами. Для мишачого і щурячого GPCR135 характерний високий ступінь гомології (понад 85%) з людським GPCR135, і вони мають фармакологічні властивості, дуже подібні з властивостями людського GPCR135. Людський і мишачий, а також щурячий релаксин-3 зв'язується з високою афінністю і активує мишачий, щурячий і людський GPCR135. На противагу цьому, мишачий GPCR142 є менш консервативним (тобто гомологічний на 74%) щодо людського GPCR142. Були клоновані гени GPCR142 мавп, корів і свиней і встановлена їхня висока гомологія (тобто понад 84%) з людським GPCR142. На основі фармакологічних характеристик GPCR142 з різних видів встановлено, що релаксин-3 зв'язується з високою афінністю з GPCR142 з різних видів (див. Chen та ін., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312(1), 2005, сс. 83-95). Релаксин виявлений і у жінок, і у чоловіків (див. Tregear та ін., Relaxin 2000, Proceedings of the Third International Conference on Relaxin & Related Peptides 22-27 жовтня 2000, Брум, Австралія). У жінок релаксин виробляється жовтим тілом яєчника, молочною залозою і під час вагітності, а також плацентою, хоріоном і децидуальною оболонкою матки. У чоловіків релаксин виробляється в яєчках. Рівні релаксину підвищуються після овуляції у результаті його виробництва жовтим тілом і досягають піку під час першого триместру, і знижуються до кінця вагітності. У відсутності вагітності його рівень знижується. У людей релаксин відіграє роль при вагітності, у підвищенні рухливості сперматозоїдів, у регуляції кров'яного тиску, у контролі частоти серцевих скорочень і у вивільненні окситоцину і вазопресину. У тварин релаксин розширює лобкові кістки, полегшує пологи, зм'якшує шийку матки (підготовка шийки матки до родів) і розслаблює мускулатуру матки. У тварин релаксин також впливає на метаболізм колагену, інгібує синтез колагену і підсилює його розщеплення у результаті підвищення рівня матриксних металпротеїназ. Він підсилює також ангіогенез і є нирковим вазодилататором. Релаксин має властивості, характерні для фактора росту, і має здатність змінювати природу сполучної тканини і впливати на скорочення гладких м'язів. Імовірно, H1 і H2 головним чином експресуються в тканині репродуктивної системи, а для релаксину H3 відомо, що він експресується головним чином у головному мозку (див. вище). Як зазначено в цьому описі, H2 відіграє основну роль у функції серцево-судинної системи і кардіоренальної системи і тому його можна застосовувати для лікування відповідних захворювань. H1 і H3 у результаті їх гомології з H2 можуть виявитися прийнятними засобами для лікування серцево-судинних захворювань. Крім того, фармацевтично ефективні агоністи релаксину, що мають релаксинподібну активністю, можуть мати здатність активувати рецептори релаксину і викликати релаксинподібну відповідь. Пацієнти, що страждають на гостру серцеву недостатність (ГСН) ГСН є основною причиною госпіталізації пацієнтів старше 65 років і захворюваності, пов'язаної із застійною серцевою недостатністю (Cotter та ін., American Heart Journal 155(1), 2008, сс. 9-18). Незважаючи на прогрес, досягнутий за допомогою лікарських терапій в галузі зниженні смертності від хронічної (систолічної) серцевої недостатності, включаючи використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецептора ангіотензину II, β-блокаторів і антагоністів альдостерону, аналогічний прогрес не був досягнутий в галузі лікування ГСН, терапія якої і смертність від якої не перетерпіли істотних змін протягом 20 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 останніх 30 років (Allen та ін., CMAJ 176, 2007, сс. 797-805). Класичні лікарські засоби, що застосовуються для лікування ГСН, такі як петльові диуретики, нітрогліцерин/нітропрусид, добутамін або мілринон, не мають здатність поліпшувати результат ГСН (Allen та ін., вище). Це відноситься також до терапевтичних стратегій, таких як блокада рецептора ендотеліну-1 за допомогою тезосентану, антагоністичний вплив на рецептор вазопресину V2 за допомогою толваптану, застосування натрійуретичного пептиду несиртиду та левосимендану, які мають як здатність підвищувати чутливість до кальцію, так і вазодилаторні властивості. Хронічна ниркова дисфункція часто є складовою частиною комплексу пов'язаних з ГСН хвороб, насамперед у літніх пацієнтів, що страждають ГСН. Погіршення ниркової функції може індуціювати або погіршувати ГСН (тобто кардіоренальний синдром) і воно асоційоване зі значною захворюваністю у популяції пацієнтів, що страждають ГСН. Згідно з Національним реєстром хворих гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ADHERE) y (Heywood, Heart Fail. Rev. 9, 2004, сс. 195-201) порушення ниркової функції корелює з погіршенням прогнозу у відношенні ГСН. Таким чином, лікування з використанням релаксину являє собою нову терапію ГСН, що має сприятливу дію на нирки, що суттєво поліпшує прогноз для пацієнтів, що представляють собою частину популяції хворих, що страждають ГСН. Таким чином, фармацевтично активний релаксин можна застосовувати для лікування тих страждаючих ГСН пацієнтів або індивідуумів, що мають випадки або симптоми гострої декомпенсованої серцевої недостатності, або індивідуумів, уражених гострою декомпенсацією серця, асоційованої з ГСН. Страждаючих ГСН пацієнтів можна класифікувати на три групи на основі систолічного кров'яного тиску в момент обстеження (див., наприклад, Gheorghiade та ін., JAMA, 296, 2006, сс. 2217-2226; і Shin та ін., Am J Cardiol, 99[доповн.], 2007, сс. 4A-23A). Три групи являють собою: 1) гіпотензивну групу (низький кров'яний тиск); 2) нормотензивну групу (нормальний кров'яний тиск) і 3) гіпертензивну групу (високий кров'яний тиск). Описано, що гіпотензивні страждаючі ГСН пацієнти з дуже низькою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) мають «низький хвилинний серцевий викид» або «кардіогенний шок». У гіпотензивних страждаючих ГСН пацієнтів серце не може необхідним чином нагнітати кров, тобто в них знижений відсоток крові, який відкачується при кожному скороченні. Нормотензивні страждаючі ГСН пацієнти мають більш високий кров'яний тиск і, як правило, більш високу величину ФВЛШ у порівнянні з гіпотензивними страждаючими ГСН пацієнтами іноді позначають як пацієнтів, що мають «серцеву недостатність». Причинним фактором ГСН у цих пацієнтів є комбінація придушення серцевої функції та вазоконстрикції. Гіпертензивні страждаючі ГСН пацієнти мають більш високий кров'яний тиск і, як правило, більш високу величину ФВЛШ у порівнянні з нормотензивними страждаючими ГСН пацієнтами і, як правило, їх позначають як пацієнтів, що мають «судинну недостатність». Незважаючи на те, що у цих пацієнтів деякою мірою порушена серцева функція, основним причинним фактором ГСН у них є вазоконстрикція. У цей час встановлено, що судинна недостатність і серцева недостатність, а не низький хвилинний викид серця можуть бути найпоширенішими типами ГСН (Науковий консультативний комітет ADHERE, Національний реєстр хворих гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ADHERE), Core Module Q1 2006 Final Cumulative National Benchmark Report, Scios, Inc., 2006, сс. 1-19). У багатьох пацієнтів, що мають ознаки і симптоми гострої серцевої недостатності, включаючи застій у легенях за даними рентгеноскопії, утруднення подиху (диспное) і нормальний (нормотензивні) або високий (гіпертензивні) кров'яний тиск, зберігалася функція лівого шлуночка (як правило, ФВ >40%). Ці страждаючі гострою серцевою недостатністю пацієнти мали проблеми, пов'язані з надлишковою вазоконстрикцією і наповненням шлуночка кров'ю, а не зі здатністю шлуночка нагнітати кров. Ці пацієнти різко відрізнялися від гіпотензивних страждаючих ГСН пацієнтів. Традиційне лікування низького хвилинного серцевого викиду або кардіогенного шоку (гіпотензивна ГСН) включає застосування фармакологічних засобів, які викликають більш сильне скорочення серця (інотропні засоби) і/або прискорюють частоту скорочень (хронотропні засоби) для підтримки перфузії життєво важливих органів (див. Nieminen та ін., Eur Heart J, 26, 2005, сс. 384-416; і Shin та ін., Am J Cardiol, 99[доповн.], 2007, сс. 4A-23A). Однак нормотензивні (судинна недостатність) і гіпертензивні (серцева недостатність) страждаючі серцевою недостатністю (СН) пацієнти дуже чутливі до змін частоти серцевих скорочень, оскільки підвищення частоти серцевих скорочень знижує час наповнення серця між скороченнями судин і тому знижує об’єм крові, що наповнює шлуночок (Satpathy та ін., American Family Physician, 73, 2006, сс. 841-846). Із цієї причини шляхи лікування гострої серцевої недостатності, що приводять до збільшення частоти серцевих скорочень, можуть виявитися шкідливими, якщо взагалі не протипоказаними, для гіпертензивних пацієнтів, що страждають гострою серцевою 21 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 недостатністю (Satpathy та ін., вище). Як правило, фармацевтично ефективний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину слід вводити з постійною швидкістю для забезпечення безпечного полегшення стану і досягнення стабільного стану у пацієнта. Наприклад, краще при внутрішньовенному введенні релаксину підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні приблизно від 1 до 500 нг/мл. Більш конкретно, введення релаксину здійснюють безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні від приблизно 0,5 до приблизно 500 нг/мл, ще краще на рівні від приблизно 0,5 до приблизно 300 нг/мл і найкраще на рівні від приблизно 3 до приблизно 75 нг/мл. Індивідуума слід обробляти релаксином з розрахунку приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день, а не шляхом введення ударної дози, наприклад, за допомогою болюсної ін'єкції. Ще краще індивідуума слід обробляти релаксином з розрахунку від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку приблизно 30 мкг/кг/день. Інші шляхи введення релаксину, які можна застосовувати також згідно із цим винаходом, являють собою (але не обмежуючись тільки ними) підшкірний, внутрішньом’язовий, під'язичний шлях і введення шляхом інгаляції. Важливо відзначити, що в гострих випадках, як правило, застосовують ударну дозу (болюс), оскільки пацієнт перебуває в «гострому» стані і потребує негайного його полегшення. Однак це може приводити до ситуації, при якій пацієнт стає гіперкомпенсованим, що приводить до погіршення симптомів серцевої недостатності або навіть до смерті. Як зазначено в цьому описі, введення релаксину з постійною швидкістю в гострих випадках є безпечною та ефективною формою введення. Лікування релаксином приводить до збалансованої вазодилатації Не даючись у конкретну теорію, можна припустити, що сприятлива дія релаксину є безпосереднім результатом впливу релаксину як рецепторспецифічного вазодилататора на ниркову і системну судинну мережу за допомогою зв'язування зі специфічними рецепторами релаксину, які присутні в гладком’язовій тканини судинної мережі. Це, у свою чергу, приводить до збалансованої вазодилатації, оскільки відбувається помірне, але ефективне розширення як системних, так і ниркових артерій, що не приводить до гіпотензії в обробленого пацієнта. Ця особливість релаксину як рецепторспецифічного і забезпечуючого баланс вазодилататора має перевагу в плані досягнення підвищеної вазодилатації в певних областях організму, таких як артерії, які поставляють кров у серце і нирки, у яких вазоконстрикція виявляє серйозний шкідливий вплив. Важливо відзначити, що збалансована вазодилатація не викликає якихнебудь шкідливих побічних дій у процесі лікування. Загальна проблема, що виникає при лікуванні неспецифічними вазодилататорами, полягає в тому, що ці лікарські засоби часто приводять до серйозних побічних дій на пацієнтів, для лікування яких їх застосовують, головним чином через те, що дія генералізованих агоністів є занадто сильною і неспецифічною. У порівнянні з ними релаксин, що має помірну дію, повільно підсилює вазодилатацію в областях організму, які найбільшою мірою потребують цього. Важливо відзначити, що лікування релаксином не викликає гіпотензію, що характерно для багатьох лікарських засобів, для яких характерна гіперкомпенсація вазоконстрикції. Зокрема, неспецифічні вазодилататори можуть викликати надлишкове розширення великих і дрібних артерій і вен в організмі, що приводить до гіпотензії. Таким чином, при лікуванні пацієнта фармацевтичною композицією, що містить фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, мішенню якої є системні та ниркові кровоносні судини, завдяки локалізації у них специфічних рецепторів релаксину (наприклад, рецепторів LRG7, LGR8, GPCR135, GPCR142), досягають збалансованої вазодилатації, що не супроводжується гіпотензією. Отже, релаксин можна застосовувати для зменшення випадків декомпенсації серця шляхом відбору індивідуумів, що представляють собою людей, включаючи страждаючих ГСН пацієнтів і/або індивідуумів, що мають симптоми ГСН, і/або індивідуумів, що страждають гострою судинною недостатністю, які мають гостру декомпенсацію серця, і введення цим індивідуумам фармацевтичного препарату, що містить фармацевтично активний релаксин. Релаксин зменшує випадки гострої декомпенсації серця в результаті зв'язування з рецепторами релаксину (наприклад, рецепторами LRG7, LGR8, GPCR135, GPCR142), що приводить до збалансованої вазодилатації, тобто подвійний вазодилатації як системної, так і ниркової судинної мережі. Ґрунтуючись на цих же принципах, релаксин можна застосовувати для лікування декомпенсації серця у індивідуумів, що представляють собою людей, включаючи страждаючих ГСН пацієнтів і/або індивідуумів, що мають симптоми, асоційовані з ГСН, і/або індивідуумів, що страждають гострою судинною недостатністю. Зокрема, зазначеним індивідуумам вводять фармацевтично активний людський релаксин (наприклад, синтетичний, 22 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рекомбінантний) або фармацевтично ефективний агоніст релаксину в кількості, що становить приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день. В одному з варіантів здійснення винаходу дози релаксину становлять 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу ці дози приводять до одержання концентрацій релаксину в сироватці, що становлять приблизно 3, 10, 30 і 75 нг/мл відповідно. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку приблизно 30 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу введення релаксину здійснюють безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні від приблизно 0,5 до приблизно 500 нг/мл, ще краще від приблизно 0,5 до приблизно 300 нг/мл і найкраще від приблизно 3 до приблизно 75 нг/мл. Найкраще введення релаксину здійснюють безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні приблизно 10 нг/мл або вище. Встановлено також, що релаксин має достатню ефективність при його концентрації в сироватці 3-6 нг/мл. Таким чином, способи, запропоновані в цьому винаході, передбачають введення, що приводить до досягнення зазначених концентрацій релаксину в сироватці. Ці концентрації релаксину можуть полегшувати або знижувати ознаки декомпенсації, такі як задишка, гіпертензія, аритмія, знижений нирковий кровотік і ниркова недостатність. Крім того, ці концентрації релаксину можуть знижувати порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію, ішемію серця, ризик смерті, стресове навантаження на серце, судинну опірність і т.п. Тривалість лікування релаксином краще становить від приблизно 4 до приблизно 96 год залежно від пацієнта і необов'язково при необхідності потрібно один або кілька повторних циклів лікування. Наприклад, відносно частоти введення слід зазначити, що введення релаксину можна здійснювати шляхом безперервної інфузії, тривалість лікування за допомогою якої становить приблизно від 8 до 72 год. Релаксин можна вводити безупинно внутрішньовенним або підшкірним шляхом. При внутрішньовенному введенні релаксин можна вливати за допомогою шприцевого насоса або пакета для внутрішньовенного введення (IVпакет). IV-пакет може містити стандартний фізіологічний розчин, напівнормальний фізіологічний розчин, 5% декстрози у воді, лактований розчин Рінгера або аналогічний розчин в IV-пакеті місткістю 100, 250, 500 або 1000 мл. При підшкірній інфузії релаксин можна вводити за допомогою набору для підшкірної інфузії, з'єднаного зі зносостійким інфузійним насосом. Залежно від індивідуума введення релаксину здійснюють протягом певного періоду часу або протягом проміжку часу, необхідного для досягнення стабільності стану індивідуума. Деяких індивідуумів лікують протягом необмеженого періоду часу, а інших лікують протягом певного періоду часу. Можна також при необхідності лікувати індивідуума релаксином час від часу. Таким чином, введення можна здійснювати безупинно протягом проміжку часу, достатнього для досягнення полегшення або зменшення ознак гострої декомпенсації серця, таких як задишка, гіпертензія, аритмія, знижений нирковий кровотік і ниркова недостатність. Релаксин при необхідності можна застосовувати в більш високих дозах для попередження смерті від ГСН і/або ускладнень, асоційованих з гострою судинною недостатністю, таких як раптова зупинка серця. Лікування релаксином не має токсичності для нирок і є щадною диуретичною терапією Ниркова дисфункція є загальним і прогресуючим ускладненням гострої та хронічної серцевої недостатності. Курс клінічного лікування, як правило, варіюється залежно від клінічного стану пацієнта і лікування. Незважаючи на всі зростаючі відомості про частоту присутності об'єднаної серцевої і ниркової дисфункції, яку позначають також як «кардіоренальний» синдром», патофізіологічна основа цього явища поки не досить вивчена. У даній галузі поки відсутня узгоджена думка про відповідне надання допомоги при зазначеному стані. Оскільки пацієнти, що страждають серцевою недостатністю, живуть довше і рідше вмирають від серцевої аритмії, кардіоренальний синдром стає все більше і більше розповсюдженим і усе більше вимагає надання відповідної допомоги (Gary Francis, Cleveland Clinic Journal of Medicine 73(2), 2006, сс. 1-13). У цьому винаході запропонований розв’язок цього завдання. У ньому запропонований спосіб лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ГСН) і/або гострої судинної недостатності у індивідуума, що являє собою людину, яка страждає також нирковою недостатністю. Цей спосіб полягає в тому, що відбирають індивідуума, що являє собою людину, з симптомами гострої декомпенсованої серцевої недостатності і ниркової недостатності, де індивідуум має системну та ниркову судинну мережу, що містить рецептори релаксину. Релаксин вводять індивідуумові, і він здійснює в його організмі подвійну дію при зв'язуванні з рецепторами релаксину в системній і нирковій судинній мережі, що приводить до збалансованої 23 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вазодилатації. Як відзначалося вище, зазначеним індивідуумам вводять фармацевтично активний людський релаксин (наприклад, синтетичний, рекомбінантний) або фармацевтично ефективний агоніст релаксину у кількості, що становить приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день. В одному з варіантів здійснення винаходу дози релаксину становлять 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу ці дози приводять до одержання концентрацій релаксину в сироватці, що становлять приблизно 3, 10, 30 і 75 нг/мл відповідно. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку приблизно 30 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. Введення релаксину здійснюють безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні від приблизно 0,5 до приблизно 500 нг/мл, ще краще від приблизно 0,5 до приблизно 300 нг/мл і найкраще від приблизно 3 до приблизно 75 нг/мл. Найкраще введення релаксину здійснюють безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні приблизно 10 нг/мл або вище. Залежно від індивідуума введення релаксину здійснюють протягом конкретного періоду часу або протягом періоду часу, необхідного для досягнення стабільного стану пацієнта. Наприклад, тривалість лікування релаксином краще становить від приблизно 4 до приблизно 96 год, ще краще приблизно від 8 до 72 год залежно від пацієнта і при необхідності здійснюють один або кілька повторних циклів лікування. Для індивідуумів, що страждають нирковою недостатністю, асоційованою з ГСН, часто характерні також підвищені рівні мозкового натрійуретичного пептиду (BNP). BNP синтезується в шлуночках серця при серцевій недостатності і дисфункції лівого шлуночка. Його застосовують як діагностичний маркер серцевої недостатності. Його дії проявляються у вигляді системної вазодилатації і незбалансованої вазодилатації у нирках, тобто приводять до констрикції еферентних артеріол і вазодилатації аферентних артеріол. Як зазначено в цьому описі, рівні мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) знижуються при введенні релаксину страждаючим ГСН пацієнтам і/або пацієнтам з гострою судинною недостатністю. Це робить BNP зручним маркером ГСН, оскільки його рівні знижуються в міру зниження серйозності ГСН. Таким чином, моніторинг рівнів BNP у пацієнтів, яких лікують релаксином, являє собою зручний шлях оцінки ризику смерті через ГСН і/або гострої судинної недостатності. Таким чином, у цьому винаході представлений спосіб зниження ризику смерті у індивідуума, що являє собою людину, що має симптоми гострої декомпенсації серця. Релаксин вводять у кількості, ефективній для зниження гострої декомпенсації серця у індивідуума в результаті зв'язування з рецепторами релаксину в судинній мережі індивідуума, що приводить до знижених рівнів BNP. Знижені рівні можна вимірювати фізично з метою пророкування ризику смерті у страждаючих ГСН і/або гострою судинною недостатністю пацієнтів. У цілому, знижені рівні BNP є результатом зниженого стресового навантаження на серце внаслідок зниження судинної опірності. Зниження судинної опірності, у свою чергу, є результатом збалансованої вазодилатації, яка є наслідком зв'язування релаксину з рецепторами релаксину, що присутні в гладком’язових клітинах судинної мережі. Релаксин має низьку токсичність відносно нирок або зовсім не має її при його введенні пацієнтам, що страждають ГСН і/гострою судинною недостатністю, у порівнянні з найбільш широко розповсюдженими лікарськими засобами. Навіть при більш високих концентраціях у сироватці, що становлять приблизно 75 нг/мл, релаксин суттєво менш токсичний, ніж доступні в цей час лікарські препарати (наприклад, петльові диуретики, такі як фуросемид, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, такі як каптоприл, блокатори рецепторів ангіотензину, такі як кандесартан і т.п.). Однією з важливих відмітних ознак цього винаходу є те, що релаксин охороняє від порушення ниркову функцію, маючи при цьому невисоку або не маючи зовсім токсичності відносно нирок у процесі лікування. Хоча існуючі лікарські засоби можуть деякою мірою зберігати ниркову функцію, вони мають також підвищену токсичність відносно нирок пацієнта. Ця токсичність відносно нирок виявляє додатково шкідливий вплив на стан серця. Для порівняння, при використанні релаксину можна підтримувати стабільний стан більшості пацієнтів, не виявляючи токсичної дії відносно нирок. Це дає можливість перетворювати популяцію пацієнтів з нестабільною ГСН і/або гострою судинною недостатністю у популяцію, що має більш стабільну ЗСН, або досягати стабільного стану, при якому імовірність загострення серцевої недостатності суттєво знижується. Композиції та препаративні форми, що містять релаксин На основі релаксину, агоністів релаксину і/або аналогів релаксину приготовляють препаративні форми фармацевтичних засобів, які можна застосовувати згідно зі способами, запропонованими у винаході. Будь-яку композицію або з'єднання, яка/яке може стимулювати біологічну відповідь, асоційовану зі зв'язуванням біологічно або фармацевтично активного 24 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 релаксину (наприклад, синтетичного релаксину, рекомбінантного релаксину) або агоніста релаксину (наприклад, аналога релаксину або релаксинподібного модулятора) з рецепторами релаксину можна застосовувати як фармацевтичний засіб, запропонований у винаході. Загальні методи приготування і введення препаративних форм докладно описані в науковій літературі (див. Remington's Pharmaceutical Sciences, вид-в Maack Publishing Co, Easton Pa.). Фармацевтичні препаративні форми, що містять фармацевтично активний релаксин, можна одержувати за допомогою будь-якого методу, відомого в галузі приготування фармацевтичних засобів. Фармацевтичні препаративні форми, що містять фармацевтично активний релаксин або агоністи релаксину, що застосовуються у способах, запропонованих у винаході, можна приготовлювати з метою введення будь-яким загальноприйнятим прийнятним шляхом, таким як (але обмежуючись тільки ними) внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом’язовий, під'язичний, місцевий, оральний шлях введення або введення за допомогою інгаляції. Їх приклади, наведені з метою ілюстрації, представлені нижче. В одному з кращих варіантів здійснення релаксин вводять внутрішньовенно. Коли лікарські засоби застосовують шляхом внутрішньовенної ін'єкції, препарати, що містять фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, можуть перебувати у формі стерильного призначеного для ін'єкції препарату, такого як стерильна водна або масляна суспензія, що ін’єціюється. Таку суспензію можна приготовлювати за допомогою відомих у даній галузі методів з використанням прийнятних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів, які згадані вище. Стерильний препарат, що ін’єціюється, може являти собою також стерильний розчин, що ін’єціюється, або суспензію в нетоксичному прийнятному для парентерального застосування розріджувачі або розчиннику. Прийнятними наповнювачами і розчинниками, які можна використовувати, є вода і розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, загальноприйнятим є застосування стерильних нелетучих олій як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке м'яке нелетуче масло, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у призначених для ін'єкції препаратах можна застосовувати жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Фармацевтичні препаративні форми для орального введення можна приготовлювати з використанням фармацевтично прийнятних носіїв, добре відомих у даній галузі, у вигляді доз, придатних для орального введення. За допомогою зазначених носіїв можна приготовлювати фармацевтичні препаративні форми у вигляді стандартних доз лікарського засобу, такі як таблетки, пігулки, порошок, капсули, рідини, коржі, гелі, сиропи, густі емульсії, суспензії і т.д., придатні для приймання всередину пацієнтом. Фармацевтичні препарати для орального застосування можна одержувати шляхом об'єднання похідних релаксину з твердим ексципієнтом, необов'язково здрібнювання отриманої суміші і обробки суміші гранул після додавання при необхідності додаткових з'єднань з одержанням таблеток або пігулок. Прийнятними твердими ексципієнтами є вуглеводні або білкові наповнювачі, такі як (але не обмежуючись тільки ними) цукри, включаючи лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт; крохмаль із кукурудзи, пшениці, рису, картоплі або інших рослин; целюлоза, така як метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або натрієва сіль карбоксиметилцелюлози; і камеді, включаючи аравійську камедь і трагакантову камедь; а також білки, такі як желатин і колаген. При необхідності можна додавати розпушувачі та солюбілізатори, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її солі, такі як альгінат натрію. Фармацевтичні препарати, які згідно з цим описом можна застосовувати також для орального введення, являють собою, наприклад, капсули типу «push-fit» (з'єднані за допомогою фітинга натискного типу) з желатину, а також м'які запечатані капсули з желатину, що і мають покриття з гліцерину або сорбіту. «Push-fit»капсули можуть містити релаксин, змішаний з наповнювачем або зв'язувальними речовинами, такими як лактоза або крохмалі, заоливлювачами, такими як тальк або стеарат магнію, і необов'язково зі стабілізаторами. У м'яких капсулах похідні релаксину можуть бути розчинені або суспендовані в придатних рідинах, таких як нелетучі рідкі олії, вазелінова олія або рідкий поліетиленгліколь, з додаванням стабілізаторів або без них. Зазначені водні суспензії містять релаксин у суміші з ексципієнтами, придатними для приготування водних суспензій. Такі ексципієнти являють собою суспендуючий агент, такий як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь, і диспергуючі або змочувальні агенти, такі як фосфатид, що зустрічається в природних умовах (наприклад, лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду і жирної кислоти (наприклад, поліоксиетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду і аліфатичного спирту з довгим ланцюгом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду і неповного ефіру, отриманого з жирної кислоти та гекситу (наприклад, 25 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліоксиетиленсорбітмоноолеат) або продукт конденсації етиленоксиду і неповного ефіру, отриманого з жирної кислоти і ангідриду гекситу (наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат). Водна суспензія може містити також один або кілька консервантів, таких як етил- або н-пропіл-пара-гідроксибензоат, один або кілька барвників, один або кілька коригентів і одна або кілька підсолоджуючих речовин, таких як сахароза, аспартам або сахарин. У препаративних формах можна регулювати також осмолярність. Масляні суспензії можна приготовлювати шляхом суспендування релаксину в рослинній олії, такій як арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як вазелінова олія. Масляна суспензія може містити загущувач, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можна додавати підсолоджуючі речовини для додання приємного смаку оральному препарату. У ці препаративні форми можна додавати як консервант антиоксидунт, такий як аскорбінова кислота. Порошки і гранули, що диспергуються, представлені в цьому описі, придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, можна приготовлювати з релаксину в суміші з диспергуючим, суспендуючим і/або змочувальним агентом і одним або декількома консервантами. Приклади прийнятних диспергуючих або змочувальних агентів представлені вище. Можуть бути присутні також додаткові ексципієнти, наприклад підсолоджуючі речовини, коригенти і барвники. Фармацевтичні препарати, представлені в цьому описі, можуть мати також форму емульсій типу олії-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як маслинова олія або арахісова олія, мінеральна олія, така як вазелінова олія, або їх суміш. Прийнятними емульгаторами є камеді, що зустрічаються в природних умовах, такі як аравійська камедь і трагакантова камедь, фосфатиди, що зустрічаються в природних умовах, такі як соєвий лецитин, ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситу, такі як сорбітанмоноолеат, і продукти конденсації цих неповних ефірів і етиленоксиду, такі як поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Емульсія може містити також підсолоджуючі речовини і коригенти. Сиропи та еліксири можна приготовлювати з додаванням підсолоджуючих речовин, таких як гліцерин, сорбіт або сахароза. Зазначені препаративні форми можуть містити також пом’якшувач, консервант, коригент або барвник. Введення і схема приймання препаративних форм, що містять релаксин Препаративні форми, що містять фармацевтично активний релаксин або фармацевтично ефективний агоніст релаксину, які використовують у способах, запропонованих у винаході, можна застосовувати з використанням будь-якого загальноприйнятого прийнятного шляху, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом’язовий, під'язичний, місцевий, оральний шлях або введення за допомогою інгаляції. Застосування повинно варіюватися залежно від фармакокінетичних характеристик та інших властивостей лікарських засобів і стану здоров'я пацієнта. Загальні керівництва представлені нижче. Способи, запропоновані у винаході, полягають у тому, що знижують випадки гострої декомпенсації серця у індивідуумів, що страждають гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, яка асоційована з ГСН і/або гострою судинною недостатністю, і/або спорідненими станами. Крім того, способи, запропоновані у винаході, полягають у тому, що лікують гостру декомпенсацію серця у індивідуумів, що страждають гострою декомпенсованою серцевою недостатністю, яка асоційована з ГСН, включаючи страждаючих ГСН пацієнтів і/або пацієнтів з гострою судинною недостатністю. Кількість релаксину при його застосуванні індивідуально або у комбінації з іншим агентом або лікарським засобом (наприклад, диуретиком), який потрібний для розв'язку цього завдання, розглядається як терапевтично ефективна доза. Схема застосування і кількість, ефективна для такого застосування, тобто «схема приймання лікарського засобу» повинні залежати від різних факторів, включаючи стадію захворювання або стану, серйозність захворювання або стану, серйозність небажаних побічних дій, загальний стан здоров'я пацієнта, фізичний стан пацієнта, вік і т.п. При розрахунках схеми приймання лікарського засобу для пацієнта беруть до уваги також шлях введення. При визначенні схеми приймання лікарського засобу слід враховувати також фармакокінетичні характеристики, тобто швидкість абсорбції, біологічну доступність, метаболізм, кліренс і т.п. На основі зазначених принципів релаксин можна застосовувати для лікування декомпенсації серця у індивідуума, що являє собою людину, включаючи страждаючих ГСН пацієнтів і/або індивідуумів, що мають симптоми ГСН, і/або індивідуумів, що страждають гострою судинною недостатністю. У винаході передбачається також застосування релаксину і диуретика шляхом одночасного, роздільного або послідовного введення. У винаході передбачається також 26 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосування релаксину і диуретика для комбінованої терапії. У винаході запропонована також комбінація релаксину і диуретика для застосування в терапії. У винаході запропоноване також застосування релаксину і диуретика для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування випадків гострої декомпенсації серця. У винаході запропоноване також застосування релаксину для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування випадків гострої декомпенсації серця, де лікарський засіб приготовлюють для спільного застосування з диуретиком. У винаході запропоноване також застосування диуретика для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування випадків гострої декомпенсації серця, де лікарський засіб приготовлюють для спільного застосування з релаксином. Винахід відноситься також до релаксину і диуретика, які призначені для застосування в способі лікування випадків гострої декомпенсації серця. Винахід відноситься також до релаксину, призначеного для застосування у способі лікування випадків гострої декомпенсації серця, де релаксин приготовлюють для введення з диуретиком. Винахід відноситься також до диуретика, призначеного для застосування у способі лікування випадків гострої декомпенсації серця, де диуретик приготовлюють для введення у комбінації з релаксином. Винахід відноситься також до релаксину, призначеного для застосування у способі лікування випадків гострої декомпенсації серця, де релаксин застосовують у комбінації з диуретиком. Винахід відноситься також до диуретика, призначеного для застосування у способі лікування випадків гострої декомпенсації серця, де диуретик застосовують у комбінації з релаксином. Винахід відноситься також до застосування релаксину для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування випадків гострої декомпенсації серця, де пацієнта попередньо (наприклад, за кілька годин або за один або кілька днів і т.д.) лікують диуретиком. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу при цьому диуретик усе ще зберігає активність in vivo в організмі пацієнта. Винахід відноситься також до застосування диуретика для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування випадків гострої декомпенсації серця, де пацієнта попередньо лікують релаксином. Відомий рівень техніки дозволяє клініцистові розробляти схему приймання релаксину для кожного індивідуального пацієнта. Як проілюстровано в прикладі, критерії, представлені нижче для релаксину, можна застосовувати як керівництва для розробки схеми приймання лікарського засобу, тобто схеми застосування і рівня доз препаративних форм, що містять фармацевтично активний релаксин, які використовують для втілення на практиці способів, запропонованих у винаході. У цілому, очікується, що добова доза фармацевтично активного людського релаксину H1, H2 і/або H3 (наприклад, синтетичного, рекомбінантного, аналога, агоніста і т.д.), як правило, становить приблизно від 10 до 1000 мкг/кг ваги тіла індивідуума на день. В одному з варіантів здійснення винаходу дози релаксину становлять 10, 30, 100 і 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу ці дози забезпечують концентрації релаксину в сироватці, що становлять приблизно 3, 10, 30 і 75 нг/мл відповідно. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку приблизно 30 мкг/кг/день. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтично ефективний релаксин або його агоніст вводять із розрахунку від приблизно 10 до приблизно 250 мкг/кг/день. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні від приблизно 0,5 до приблизно 500 нг/мл, ще краще від приблизно 0,5 до приблизно 300 нг/мл і найкраще від приблизно 3 до приблизно 75 нг/мл. Найкраще релаксин вводять безупинно таким чином, щоб підтримувати концентрацію релаксину в сироватці на рівні 10 нг/мл або вище. Встановлено також, що релаксин має достатню ефективність при його концентрації в сироватці 3-6 нг/мл (див. фіг. 6, опис якої представлено вище). Таким чином, способи, запропоновані в цьому винаході, передбачають введення, що приводить до досягнення зазначених концентрацій релаксину в сироватці. Ці концентрації релаксину можуть полегшувати або знижувати ознаки декомпенсації, такі як задишка, гіпертензія, підвищений кров'яний тиск, аритмія, знижений нирковий кровотік, ниркова недостатність і смерть. Крім того, ці концентрації релаксину можуть послабляти або знижувати порушення нейрогормонального балансу, перевантаження рідиною, серцеву аритмію, ішемію серця, ризик смерті, стресове навантаження на серце, судинну опірність і т.п. Залежно від індивідуума введення релаксину здійснюють протягом конкретного періоду часу або протягом проміжку часу, необхідного для досягнення стабільного стану у пацієнта. Наприклад, тривалість лікування релаксином краще становить від приблизно 4 до приблизно 96 год, ще краще від 8 до 72 год, залежно від пацієнта і необов'язково при необхідності потрібен один або кілька повторних циклів лікування. Залежно від дози і необхідної частоти введення та переносимість пацієнтом, що страждає 27 UA 99953 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гострою декомпенсацією серця, ГСН і/або станами, спорідненими ГСН, і/або індивідуумом, що страждає гострою судинною недостатністю, можна застосовувати однократне або багаторазове введення препаративних форм, що містять релаксин. Препаративні форми повинні забезпечувати кількість релаксину, достатню для ефективного полегшення стану. Якправило, характеристики фармацевтичної препаративної форми, призначеної для внутрішньовенного введення релаксину, повинні залежати від конкретної терапії. Наприклад, релаксин можна використовувати для лікування пацієнта у варіанті монотерапії (тобто без застосування якогонебудь іншого супутнього медикаментозного лікування) або у варіанті комбінованої терапії у комбінації з іншим медикаментозним лікуванням, наприклад, диуретиком або іншим лікарським засобом. В одному з варіантів здійснення винаходу релаксин вводять пацієнтові щодня у вигляді монотерапії. В іншому варіанті здійснення винаходу релаксин вводять пацієнтові щодня у вигляді комбінованої терапії з іншим лікарським засобом. Важливо відзначити, що дози і частота введення релаксину пацієнтові можуть варіюватися залежно від віку, ступеня захворювання, переносимості лікарських засобів і супутнього медикаментозного лікування та станів. У деяких варіантах здійснення винаходу релаксин застосовують у вигляді розчину, що має концентрацію 1 мг/мл (3,5 мл в 5-мілілітрових скляних флаконах). Плацебо, яке включає розріджувач, ідентичний розріджувачу, у якому застосовують релаксин, використовують в ідентичних флаконах. Релаксин або плацебо вводять внутрішньовенно пацієнтові в невеликих об’ємах, використовуючи шприцевий насос, у комбінації з нормальним фізіологічним розчином у режимі «пігібек» (комбінована інфузія). Для введення препаративної форми релаксину використовують систему трубок і 3-ходову засувку, які повинні бути оцінені та сертифіковані з позицій можливості їх застосування для введення релаксину. Дози вводять у перерахуванні на вагу пацієнта і регулюють для кожного пацієнта шляхом зміни швидкості лікарського засобу, що включає релаксин, за допомогою інфузійного насоса. Згідно з деякими варіантами здійснення винаходу при дослідженні лікарського засобу кожного індивідуума обробляють протягом періоду часу, що становить аж до 48 год. Додаткові лікувальні заходи у відношенні нормотензивних і гіпертензивних страждаючих ГСН пацієнтів Відомо широка різноманітність дозволених гіпотензивних лікарських засобів, включаючи вазодилататори, блокатори адренергічних рецепторів, альфа-агоністи центральної дії, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ACE), блокатори рецептора ангіотензину II (ARB), блокатори кальцієвих каналів і кілька типів диуретиків (наприклад, петльові, калійзберігаючі, тіазидові та тіазидподібні). Деякими варіантами здійснення винаходу є способи лікування задишки, асоційованої з гострою серцевою недостатністю, у нормотензивних і гіпертензивних пацієнтів, що полягають у тому, що вводять релаксин у комбінації з додатковими лікувальними заходами, такими як введення гіпотензивних диуретиків. У деяких варіантах способу гіпотензивний лікарський засіб вибирають із групи, що включає (але не обмежуючись тільки ними) зазначені нижче інгібітори ACE, бета-блокатори та диуретики. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ACE) використовувалися для лікування гіпертензії протягом багатьох років. Інгібітори ACE блокують утворення ангіотензину II, гормону, що чинить шкідливий вплив на серце і кровообіг у страждаючих ЗСН пацієнтів. Побічні дії цих лікарських засобів включають сухий кашель, низький кров'яний тиск, погіршення функції нирок і порушення електролітного балансу та іноді алергійні реакції. Прикладами інгібіторів ACE є каптоприл (CAPOTEN), еналаприл (VASOTEC), лізиноприл (ZESTRIL, PRINIVIL), беназеприл (LOTENSIN) і раміприл (ALTACE). Для пацієнтів з непереносимістю інгібіторів ACE можна використовувати альтернативну групу лікарських засобів, які називають блокаторами рецептора ангіотензину (ARB). Ці лікарські засоби впливають на той же гормональний шлях, що й інгібітори ACE, але при цьому безпосередньо блокують вплив ангіотензин II на його рецепторну систему. Побічні дії цих лікарських засобів такі ж, як і в інгібіторів ACE, хоча сухий кашель зустрічається рідше. Прикладами медичних препаратів цього класу є лозартан (COZAAR), кандесартан (ATACAND), телмісартан (MICARDIS), валсартан (DIOVAN) та ірбесартан (AVAPRO). Бета-блокатори являють собою лікарські засоби, які блокують дію деяких стимулюючих гормонів, таких як епінефрин (адреналін), норепінефрин та інші аналогічні гормони, які впливають на бета-рецептори в різних тканинах організму. У природних умовах дія цих гормонів на бета-рецептори в серце приводить до більш сильного скорочення серцевого м'яза. Бетаблокатори являють собою засоби, які блокують дію зазначених стимулюючих гормонів на бетарецептори. Стимулююча дія зазначених гормонів, хоча спочатку є необхідною для підтримки функції серця, імовірно згодом впливає на серцевий м'яз. Як правило, якщо страждаючим ГСН пацієнтам призначають бета-блокатори, то спочатку їм дають дуже низьку дозу, яку потім 28