Поліморф 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[с]хромен-3-ілсульфамату

Реферат: Винахід стосується поліморфу 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[с]хромен-3ілсульфамату з гранулометричним складом в інтервалі від 0,1 до 20 мкм, структурна рентгенограма порошкового зразка якої має характеристичні піки при таких значеннях кута 2 тета з похибкою ±0,1 2 тета, град.: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0. UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, в якій головним компонентом є активна сполука 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат. Винахід стосується також виготовлення цієї фармацевтичної композиції та її використання як медикаменту і, зокрема, як медикаменту для лікування деяких видів раку, де мішенню зазначеної вище активної сполуки є фермент стероїдсульфатаза. Композиція за даним винаходом містить як головний і активний компонент хімічну сполуку під назвою 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат, який у подальшому зветься також сполукою 1 і має ту перевагу, що вона є стабільною фармацевтичною композицією для перорального введення і характеризується прийнятною біодоступністю. Сполука 1 зі структурою була описана в патенті EP 880514. Крім того, як було показано в [L.W. Woo, et al. , Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91], сьогодні зростання до неї уваги зумовлюється здатністю цієї сполуки інгібувати сульфатази і пов’язаною з цим інгібуванням можливістю її терапевтичного застосування. Інгібування стероїдсульфатази (STS), ферменту відповідального за гідроліз стероїдних сульфатів, являє собою новий, багатообіцяючий спосіб лікування пацієнтів постменопаузного віку, що страждають на гормонозалежний рак молочної залози [Clin. Cancer Res. 2006 ; 12 (5)]. Існують три загальновідомі методи, за допомогою яких можна виготовляти фармацевтичні композиції у формі таблеток, а саме: метод вологої грануляції, метод сухої грануляції і метод прямого пресування. Сполука 1 належить до 2 класу за Біофармацевтичною системою класифікації ("Biopharmaceutical Classification System" або BCS), запропонованою Г. Л. Амідоном [G.L. Amidon et al., "A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability", Pharm. Res. 12 (1995) 413-420)]. Її поглинання і, отже, біодоступність значною мірою залежать від швидкості розчиняння введеної лікарської форми. Відомі із рівня техніки способи готування фармацевтичних препаратів і самі препарати, де використовуються водні фази, такі як препарати, що самоемульгуються ("Self-Emulsifying Drug Delivery Systems"), котрі прийнято вживати для збільшення уявної розчинності сполук 2 класу, не є підходящими, оскільки використовувані в них ексципієнти і водні фази не є сумісними зі сполукою 1 і призводять до її хімічної деградації на етапі готування препарату. Через проблеми зі стабільністю і слабку розчинність сполуки 1, з нею важко було створювати фармацевтичні матеріали, із котрих можна було б виготовляти таблетки з достатньою стабільністю в часі і достатньою концентрацією в них активного компонента. Крім того, склад, який погано піддавався пресуванню, під час сухого пресування кришився, а профіль його розчинення був занадто повільним. Через нестабільність сполуки 1 у присутності води, яка є речовиною, що легко гідролізується, було важко втілювати на практиці спосіб мокрої грануляції. У зв’язку з цим, авторами були одержані препарати, які дозволяють за допомогою процесу мокрої грануляції виготовляти сухі форми сполуки 1 для перорального введення. При грануляції мокрим способом компоненти складу змішують і гранулюють у мокрій фазі за допомогою сполучного. Сполучне при цьому може бути розчиненим у мокрій фазі або вводитися у призначену для гранулювання порошкову суміш. Далі перш, ніж пресувати із вологих гранул таблетки, ці гранули просіюють і, в разі потреби, подрібнюють. Авторами була винайдена також нова тверда фармацевтична композиція, призначена для перорального введення сполуки 1, яка дозволяє вирішити зазначені вище специфічні проблеми активного компонента і виготовляти композицію за допомогою процесу мокрої грануляції. Дана пероральна композиція у твердій формі таблетки або желатинозної капсули є стабільною у часі і швидко розчиняється, забезпечуючи, таким чином, негайне вивільнення активного компонента та ефективну біодоступність ліків. Таким чином, предметом даного винаходу є тверда фармацевтична композиція, яка містить як активний компонент 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 1 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Предметом даного винаходу є також тверда фармацевтична композиція, якамістить 6-оксо6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат як активний компонент і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт та призначається для перорального введення і переважно для перорального введення з негайним вивільненням активного компонента. Предметом даного винаходу є також тверда фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить як активний компонент сполуку 1 і принаймні один дезінтегратор, а також один чи кілька засобів захисту від вологи. Такі засоби захищають також активний компонент від гідролізу, відвертаючи, таким чином, його деградацію. У кращому варіанті сполуку 1 піддають тонкому подрібненню. Було помічено, що вищезгадана деградація має місце, головним чином, під час готування даної фармацевтичної композиції і, зокрема, на стадії її мокрої грануляції. Авторами була виявлена захисна дія стосовно активного компонента з боку добавлених ексципієнтів, використовуваних у даній галузі завдяки їхній сполучній і розріджувальній здатності. Предметом даного винаходу є також процес виготовлення фармацевтичних композицій, описаних нижче. Процес згідно з винаходом можна здійснювати при використанні добавок та ексципієнтів класичного типу, що застосовуються для виготовлення таблеток за допомогою мокрої грануляції. Під "пероральним введенням з негайним вивільненням активного компонента" або "пероральною формою з негайним вивільненням активного компонента", або ж під "композицією з негайним вивільненням активного компонента" в контексті даного винаходу мається на увазі пероральне введення або пероральна композиція, які дозволяють здійснювати розчинення in vitro принаймні 80%(мас.) активного компонента протягом 45 хвилин, краще – протягом 30 хвилин, відповідно до тесту на розчинення in vitro, розробленого для сполуки 1. Цей тест проводять за допомогою апарата для розчиняння до тьмяного стану при 37 °C при перемішуванні зі швидкістю 100 об./хв., у буферизованому розчині соляної кислоти з pH 1,2 згідно з нормами Pharmacopée US (Фармакопеї США), що містить 0,1% поверхнево-активної речовини, броміду цетилтриметиламонію, який дозволяє отримувати достатню розчинність активного компонента у випробувальному середовищі. Дозування при цьому здійснюють за допомогою спектрофотометрії поглинання видимого ультрафіолету (УФ) на довжині хвилі 311 нм. Під використовуваним у даному описі терміном "змащувальні засоби" або "засоби для поліпшення текучості" маються на увазі також добавки й ексципієнти, які іноді звуться мастилами або засобами для поліпшення текучості і плинності гранул. Під використовуваним у даному описі терміном "відсотковий вміст" мається на увазі пропорція активного компонента або ексципієнта, виражена у відсотках за масою %(мас.) відносно загальної маси композиції. Під використовуваним у даному описі терміном "сполучне" або "сполучні" маються на увазі добавки або ексципієнти, призначені для підтримування структури і когезії галенової форми. Вони дозволяють збирати у формі гранул інгредієнти на стадії грануляції і забезпечувати когезію галенової форми після пресування. Під використовуваним у даному описі терміном "дезінтегратор" маються на увазі ексципієнт або добавки, які можна додавати до складу препарату з метою полегшення дезінтегрування таблеток під час перебування їх у рідкому середовищі, наприклад, у воді або шлунковому соку. Опис доданих фігур креслення. На Фіг. 1 показані порівняльні криві розчиняння композиції зі сполукою 1 в залежності від часу і вплив на них тонкого подрібнення активного компонента у композиції. Усі представлені криві відповідають певній твердій композиції, що містить сполуку 1 з різними ступенями подрібнення. На Фіг. 2 показані порівняльні криві розчиняння різних композицій зі сполукою 1 протягом часу. Усі представлені криві відповідають певній твердій композиції, що містить різні дезінтегратори. На Фіг. 1 і 2 ілюстровані вплив ексципієнтів у твердій композиції, що розглядається, і її характеристики розчиняння in vitro. Даний винахід має численні переваги, що полягають, зокрема, в об’єднанні збільшеної стабільності і збільшеної біодоступності (80 % принаймні протягом 30 хвилин), пов’язаної з негайним розчиненням фармацевтичної форми. У кращому варіанті процес, використовуваний для виготовлення таблетки згідно з винаходом, включає у себе стадію мокрої грануляції, що передує стадії формування таблетки. Дійсно, цілком несподівано виявилося, що, як зазначалося вище, незважаючи на низьку стабільність сполуки 1 у водній фазі, таблетка, що її містить, може виготовлятися за допомогою 2 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 процесу, який включає у себе стадію мокрої грануляції. У такому процесі виготовлення таблетки ефективно використовується стабілізація сполуки 1 у водній фазі при наявності відповідним чином добраних ексципієнтів. Згідно з першою ознакою даного винаходу, сполуку 1 отримують шляхом відповідної обробки, спрямованої на одержання гранулометричного складу, що лежить в інтервалі від 0,1 до 20 мкм. У кращому варіанті сполука 1 має гранулометричний склад, що лежить в інтервалі від 1 до 15 мкм, у ще кращому – від 2 до 10 мкм, а в ще кращому варіанті розмір сполуки 1 становить 5 мкм ± 2 мкм. Фармацевтично прийнятними ексципієнтами, підходящими для виготовлення фармацевтичних композицій згідно з винаходом, можуть бути, наприклад, мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, кукурудзяний крохмаль, натрію крохмаль-гліколят, натрій кроскармелоза, частково ретикульований полі(N-вініл-2-піролідон) або кросповідон, полівінілпіролідон, співполімери de N-вініл-2-піролідону і вінілацетату (або коповідони), такі як співполімер Kollidon VA64, карбоксиметилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, метилцелюлоза, поліетиленгліколь, макроголі, полігліколі, поліоксіетилен, піролідон-2, колоїдний двоокис кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію, гідрогенізована рослинна олія, лаурилсульфат натрію, фосфат кальцію, цукри, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, віск, а також вода, органічні розчинники, такі як гліцерин або гліколі, а також їх суміші, у різноманітних пропорціях, з водою і без неї. Ці ексципієнти, додані до активного компонента, мають виконувати функції: - розріджувачів, таких, наприклад, як маніт, лактоза або моногідрат лактози, крохмаль, карбонат кальцію, мікрокристалічна целюлоза або мальтодекстрин; - дезінтеграторів, таких, наприклад, як крохмаль, натрій кроскармелоза, натрію крохмальгліколят або кросповідон; - сполучних, таких, наприклад, як полівінілпіролідон, співполімери N-вініл-2-піролідону і вінілацетату (або коповідони), карбоксиметилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль або метилцелюлоза; - засобів поліпшення текучості або плинності, таких, наприклад, як колоїдний двоокис кремнію або тальк; - мастил, таких, наприклад, як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію, стеаринова кислота або гідрогенізована рослинна олія; - солюбілізаторів, таких як макроголь (поліетиленгліколь), полігліколь, поліоксіетиленгліколь, полідіол, піролідон-2 або полівінілпіролідон; - поверхнево-активних речовин, таких як лаурилсульфат натрію. Предметом даного винаходу є також тверда фармацевтична композиція для перорального введення сполуки 1 як активного компонента, який відрізняється тим, що він містить сполуку 1 і принаймні один дезінтегратор, один чи багато розріджувачів і один чи багато сполучних. У кращому варіанті зазначену сполуку піддають тонкому подрібненню. У кращому варіанті фармацевтичною композицією згідно з винаходом у твердій формі для перорального введення є желатинозна капсула. У кращому варіанті фармацевтичною композицією згідно з винаходом у твердій формі для перорального введення є таблетка. До перелічених нижче варіантів композиції ексципієнт кожного типу може входити один або в суміші. Так, запис "сполучне x%" означає x% поодинокого сполучного або суміші сполучних. Композиція згідно з винаходом може бути приготована у желатинозній капсулі відповідно до відсоткового вмісту, до якого входять: активний компонент від 1 до 30 %, краще – від 5 до 20 %; розріджувач від 40 до 92 %, краще – від 65 до 92 %, найкраще – від 75 до 90 %; сполучне від 0 до 10 %, краще – від 0 до 8 %; дезінтегратор від 0 до 30 %, краще – від 0 до 20 %; поверхневоактивний засіб від 0 до 5 %, краще – 0 %; солюбілізатор від 0 до 5 %, краще – 0 %; засіб поліпшення текучості від 0,1 до 3 %, краще – від 0,9 до 1,4 %; мастило від 0,5 до 3 %, краще – від 0,6 до 2,8 %. У кращому варіанті фармацевтичною композицією, визначеною вище, є желатинозна капсула; у ще кращому варіанті ним є желатинозна капсула, до відсоткового вмісту якої входять: від 5 до 30 % активного компонента; від 40 до 92 % розріджувача; від 0 до 8%, краще – від 0 до 5% сполучного; від 0 до 30 % дезінтегратора; від 0 до 5 % поверхнево-активного засобу; від 0 до 5 % солюбілізатору; від 0,1 до 3 % засобу поліпшення текучості; і від 0,5 до 3 % мастила. Кращими фармацевтично прийнятними ексципієнтами для цих желатинозних капсул є маніт, лактоза, кукурудзяний крохмаль, колоїдний двоокис кремнію, стеарат магнію і лаурилсульфат натрію, а особливо кращими є маніт, лактоза, колоїдний двоокис кремнію і стеарат магнію. Композиція згідно з винаходом може бути виконана також у формі таблетки, яка у кращому варіанті є покритою плівкою або оболонкою і має відсотковий вміст відносно загальної маси 3 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції, до котрого входять: активний компонент від 1 до 30 %(мас.), краще – від 5 до 20 %, і найкраще – від 8 до 20 %; розріджувач від 40 до 92 %, краще – від 65 до 92 %, і найкраще – від 70 до 85 %; дезінтегратор від 0,1 до 20 %, краще – від 0,1 до 10 %, і найкраще – від 1 до 5 % ; сполучне від 0,1 до 8 %, краще – від 2 до 5 % ; засіб поліпшення текучості від 0,1 до 3 %, краще – від 0,5 до 1,4 % ; мастило від 0,2 до 3 %, краще – від 0,5 до 2,8 %. Кращими для цих таблеток ексципієнтами є мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічна целюлоза, лактоза або моногідрат лактози, кукурудзяний крохмаль, натрію крохмаль-гліколят, кросповідон, полівінілпіролідон, коповідон, карбоксиметилцелюлоза, колоїдний двоокис кремнію, стеарилфумарат натрію і стеарат магнію, а особливо кращими є мікрокристалічна целюлоза, лактоза, натрію крохмаль-гліколят, коповідон, колоїдний двоокис кремнію і стеарат магнію. Також у кращому варіанті фармацевтичною композицією на зразок визначеного вище є покрита плівкою таблетка з відсотковим вмістом, до котрого входять відносно загальної маси таблетки: від 8 до 20 % активного компонента; від 70 до 85 % розріджувача; від 1 до 5 % дезінтегратора; від 2 до 5 % сполучного; від 0,5 до 1,4 % засобу поліпшення текучості; і від 0,5 до 2,8 % мастила, а також приблизно від 4,5 до 5 %, а краще – від 4,8 % розчину захисного покриття відносно загальної маси покритої таблетки. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає у себе розріджувач, вибраний серед таких ексципієнтів: маніту, лактози або моногідрату лактози, крохмалю, карбонату кальцію, мікрокристалічної целюлози і мальтодекстрину. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає у себе дезінтегратор вибраний серед таких ексципієнтів: крохмалю, натрій кроскармелози, натрію крохмаль-гліколяту і кросповідону. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає у себе сполучне, вибране серед таких ексципієнтів: полівінілпіролідону, співполімерів N-вініл-2піролідону і вінілацетату (коповідонів), карбоксиметилцелюлози (CMC), попередньо желатинізованого крохмалю і метилцелюлози. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає у себе мастило, вибране серед таких ексципієнтів: стеарату магнію, стеарилфумарату натрію, стеарату кальцію і гідрогенізованої рослинної олії. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає у себе або мікрокристалічну целюлозу (MCC) і/або коповідон або мікрокристалічну целюлозу (MCC), і/або карбоксиметилцелюлозу (CMC). У кращому варіанті CMC міститься в кількості від 4 до 6 %. У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить мікрокристалічну целюлозу (MCC). У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить коповідон. Також у дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить мікрокристалічну целюлозу (MCC) і коповідон. У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить мікрокристалічну целюлозу (MCC). У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить карбоксиметилцелюлозу (CMC). У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить мікрокристалічну целюлозу (MCC) і карбоксиметилцелюлозу (CMC). Також у кращому варіанті вибраним засобом поліпшення текучості є колоїдний двоокис кремнію (або колоїдний розчин двоокису кремнію). Також у кращому варіанті вибраним мастилом є стеарат магнію. Дезінтегратор, який додається до складу таблеток як ексципієнт, збільшує швидкість розчинення і дозволяє отримувати розчини негайного розчинення навіть з таблетками, що мають високу когезію. Згідно з літературними даними (J. Balasubramaniam, T. Bee, Pharmaceutical Technology Europe, Vol. 21, Numéro 9, 2009, pp 44-49), найбільш ефективним дезінтегратором є кросповідон типів A і B, а наступним за ним за ефективністю дезінтегратором є натрій-кроскармелоза. У кращому варіанті складу таблеток згідно з даним винаходом використовуваним у ньому дезінтегратором є крохмаль-гліколят натрію, кількість якого складає від 1 до 5 %, а ще краще – від 3 до 4 %. У кращому варіанті фармацевтичною композицією згідно з даним винаходом є таблетка, котра містить у розрахунку відносно її загальної маси: від 8 до 20 % сполуки 1, від 20 до 40% лактози і від 25 до 50 % мікрокристалічної целюлози, використовуваних як розріджувачі, від 2 до 8 % коповідону, використовуваного як сполучне, від 1 до 5 % натрію крохмаль-гліколяту, використовуваного як дезінтегратор, від 0,2 до 1,4 % засобу поліпшення текучості; і від 0,5 до 2 % мастила, а в найкращому варіанті – від 8 до 15 % сполуки 1, від 30 до 40 % лактози і від 40 до 50 % мікрокристалічної целюлози, використовуваних як розріджувачі, від 2 до 5 % коповідону, 4 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 використовуваного як сполучне, від 3 до 4,5 % натрію крохмаль-гліколяту, використовуваного як дезінтегратор, від 0,2 до 1,4 % засобу поліпшення текучості і від 0,5 до 2 % мастила, також у розрахунку відносно загальної маси таблетки. Також у найкращому варіанті фармацевтичною композицією на зразок описаного вище є таблетка, яка містить у розрахунку відносно її загальної маси приблизно 10% сполуки 1, 36,5% лактози, 45 % мікрокристалічної целюлози, 3 % коповідону, 4 % натрію крохмаль-гліколяту, 0,5 % колоїдного двоокису кремнію, 1 % стеарату магнію. Використовуваний тут термін "приблизно" означає варіацію в межах ±0,5 %. В одному з варіантів здійснення винаходу запропонована композиція може мати покриття або оболонку. Таке покриття у кращому варіанті не чиніть значного впливу на негайне вивільнення активного компонента, тобто не змінює кінетику його вивільнення in vivo. Крім того, у кращому варіанті зазначене покриття дає перевагу в тому, що воно маскує смак активного компонента і дозволяє убезпечити маніпуляції, що здійснюються під час фасування та пакування твердої композиції у формі таблеток. Процеси нанесення покриття, які можуть використовуватися стосовно таблеток згідно з винаходом, є добре відомими фахівцям у даній галузі. У тому випадку, коли таблетка має покриття, останнє в кращому варіанті містить полімер, вибраний із групи, що складається із поліетиленгліколей, етилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксіпропілметилцелюлози (гіпромелози), але не обмежується лише ними. Зокрема, може використовуватися завчасно приготована пелікулярна суміш, яка включає у себе поліетиленгліколь (макроголь) і гідроксіпропілметилцелюлозу та служить для покриття водяною оболонкою твердих пероральних фармацевтичних форм; це може бути, наприклад, препарат під назвою Opadry® II blanc (моногідрат лактози, гіпромелоза, двоокис титану (E171), триацетин), що випускається фірмою Colorcon. Препарат Opadry® II blanc є розчинним у воді і дозволяє здійснювати негайну дезінтеграцію запропонованого перорального фармацевтичної композиції у формі таблетки. У кращому варіанті, тверда фармацевтична композиція згідно з даним винаходом має форму таблетки. Даний винахід стосується також таблеток негайного розчинення, включаючи таблетки, що мають покриття або оболонки. Описані тут фармацевтичні композиції вибрані лише як приклади і жодним чином не обмежують даного винаходу. Предметом даного винаходу є, крім того, процес виготовлення сполуки згідно з винаходом, який був описаний вище для 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамату і відрізняється тим, що він включає у себе стадію зменшення розміру часток. У кращому варіанті розмір часток зменшують шляхом тонкого подрібнення у розчинному апротичному середовищі або в сухому стані. Також у кращому варіанті розмір часток зменшують шляхом мокрого подрібнення з органічним апротичним розчинником. Даний винахід стосується також способу виготовлення твердих фармацевтичних композицій згідно з винаходом, який відрізняється такими стадіями: - просіювання компонентів; - виготовленням таблеток без покриття (мокра грануляція, змішування і пресування); - готування розчину покриття. У кращому варіанті здійснення процесу згідно з винаходом, на стадії мокрої грануляції маса води відносно загальної маси активного компонента і попередньо змішаних сполучного, розріджувача і дезінтегратора лежить в інтервалі приблизно від 10 до 30%. У кращому варіанті здійснення процесу згідно з винаходом, після стадії мокрої грануляції гранули сушать до отримання залишкової вологи менше 3 %. Процес виготовлення композиції згідно з винаходом на всіх стадіях здійснюють за допомогою звичайного обладнання, добре відомого фахівцям у даній галузі. Композиція згідно з даним винаходом може бути виготовлена за допомогою такого процесу. Готують першу суміш, до якої входить активний компонент, котрий спочатку просіюють водночас з деякими ексципієнтами, що входять до композиції, включаючи сполучне та один чи декілька розріджувачів, а також дезінтегратор. Стадію просіювання здійснюють за допомогою сита у відповідному пристрої, котрим може бути, наприклад, ручне сито. Просіяні матеріали подають у змішувач-гранулятор і змішують у ньому впродовж приблизно 5 хв. Швидкість змішування при цьому залежить від використовуваного обладнання. 5 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Після цього готують водяну масу для грануляції таким чином, щоб її пропорція по відношенню до твердої фази, яку потрібно гранулювати, у кращому варіанті складала приблизно від 10 до 30 %. Під твердою фазою, яку потрібно гранулювати, при цьому мається на увазі загальна маса попередньо змішаних активного компонента та ексципієнтів, з добавленням маси сполучного. Сполучне для грануляції добавляють у порошковій формі у змішувач або, що краще, розчиненим у водяній масі для створення розчину грануляції. Після цього суміш, отриману на початку процесу, гранулюють мокрим способом з розчином грануляції у змішувачу-грануляторі, який у кращому варіанті є високозсувного (англ.: "high shear") типу. Тривалість грануляції після подачі призначеного для грануляції розчину не перевищує 10 хв., а в кращому варіанті становить менше 5 хвилин. Гранули, утворені на цій останній стадії, далі можна піддавати сушці у звичайному апараті, яким може бути, наприклад, повітряна сушарка з псевдозрідженим шаром. У кращому варіанті, гранули сушать до рівня залишкової вологи нижче 3 %. Висушені таким чином гранули утворюють собою частину таблетки, відому під класичною назвою «внутрішньої фази». Після цього гранули калібрують шляхом подрібнення. Далі готують другу суміш, що складається із отриманих на попередній стадії каліброваних гранул і так званої «зовнішньої фази», яка складається із однієї частини дезінтегратора, засобу поліпшення текучості, який дозволяє підвищити текучість порошку, і останнього ексципієнта – мастила. Ексципієнти зовнішньої фази спочатку просіюють у відповідному пристрої, яким може бути, наприклад, ручне сито. Після цього гранули, дезінтегратор і засіб поліпшення текучості змішують, і в суміш вводять мастило. Для виготовлення препарату у формі таблетки, отриманій таким чином суміші можна надавати форму таблетки за допомогою преса, наприклад, ротаційного типу. Твердість таблетки масою 400 мг може складати від 6 до 12 кПаскаль (кПа). Твердість таблетки масою 100 мг може складати від 4 до 8 кПа. Після цього на таблетки може наноситися покриття у пелікулярній центрифузі шляхом розпорошування покривної суспензії, яку готують заздалегідь, переважно, шляхом додавання 16 % препарату Opadry II® в очищену воду. Температуру виробу під час нанесення покриття бажано підтримувати в інтервалі від 35 до 55 °C, У кращому варіанті збільшення маси покритої таблетки після сушки повинно становити від 4 до 6 % від її маси перед нанесенням покриття. Після цього таблетки можна поміщати у флакони або блістерні пакування для зберігання. Загальна маса виготовленої згідно з даним винаходом таблетки без покриття не перевищує в кращому варіанті 800 мг, а в ще кращому – 400 мг. І нарешті, даний винахід стосується використання запропонованої фармацевтичної композиції, такої як описано вище, для лікування різноманітних видів раку, переважно, гормонозалежного типу і, в тому числі, раку молочної залози, раку простати, раку ендометрію і раку яєчника. Даний винахід стосується також поліморфних форм 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамату (6,7,8,9,10,11-гексагідро-6оксобензо[b]циклогепта[d]піран-3-ілового естеру сульфамінової кислоти або сполуки 1). Даний винахід стосується також виготовлення цих поліморфних форм, їх використання як активного компонента, а в особливо кращому варіанті – як активного компонента для лікування деяких видів раку. Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять ці поліморфні форми як активний компонент. Форма, коротко описана в роботі (L.W. Woo) і названа потім «різновидом І», дає смуги характеристичного поглинання в інфрачервоному діапазоні. Заявником були отримані монокристали підходящих розмірів і якості для повного охарактеризування її структури. Але отримані до тих пір кристали не дозволяють досягти прийнятної біодоступності, а їх виготовлення не може бути трансформоване у великомасштабне виробництво. У зв’язку з даним винаходом, заявником були отримані кристали сполуки 1 у промисловому процесі. Дослідження їх під мікроскопом дозволило виявити поступове помутніння кристалу, починаючи від температури 140-145 °C. Дане явище є незворотнім: кристал не відновлює свого початкового вигляду ні після повільного ні після швидкого охолодження. На диференційному сканувальному калориметрі (DSC) спостерігався ендотермічний процес, який відповідав твердофазному перетворенню від температури 140 °C. Другий ендотермічний пік спостерігався при температурі 170 °C і відповідає плавленню неперетвореного різновиду І. Третій 6 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ендотермічний пік мав місце при температурі 180 °C. Третій пік відповідає плавленню іншої поліморфної форми, утвореної під час вищезгаданого твердофазного переходу. Рентгеноструктурний аналіз порошкових зразків досліджуваної сполуки, які спочатку нагрівалися до 160 °C, а потім охолоджувалися до температури в інтервалі 18 - 25 °C, показав наявність інших піків, окрім характеристичних піків різновиду I сполуки 1; ці піки належать іншій поліморфній формі, яка утворюється під час нагріву. Таким чином, кристали, отримані у промислових умовах, мають неоднорідності, що виявляються DSC калориметрією і/або рентгеноструктурним аналізом порошкових зразків після їх нагріву до 160 °C. Ці неоднорідності стають місцями зародкоутворення і подальшого росту іншої кристалічної форми під час нагріву складу, надаючи продукту більшої стабільності при нагріванні. Під неоднорідностями тут маються на увазі дефекти у кристалах або на кристалах, включаючи двійники та політипізм, котрі можуть виявлятися під звичайним оптичним мікроскопом або під оптичним мікроскопом, обладнаним пристроєм поляризованого світла, і/або шляхом диференційного ентальпічного аналізу, і/або шляхом рентгеноструктурного аналізу на порошкових зразках, і/або шляхом конфокальної рамановської мікроскопії. Отже, наявність таких неоднорідностей у кристалах може породити чимало проблем під час зберігання активного компонента, або у процесі виготовлення таблеток, желатинозних капсул, кремів та інших галенових форм. Наприклад, зростання відносної вологості може зробити властивості речовини неприйнятними для її використання як фармацевтично активного інгредієнта. Крім того, як було показано в (Y. Mnyukh, Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001)), дефектами можна заздалегідь закладати твердофазне перетворення через механізм утворення зародків і росту кристалів. Для клінічного застосування даної молекули необхідно вибрати відповідну кристалічну форму і розробити процес її отримання у промислових умовах, забезпечуючи виконання вимог по ключовим факторам – її тепловій стабільності та біодоступності. Таким чином, технічне завдання, яке вирішується заявником, полягає у створенні стабільної та біодоступної форми сполуки 1 в умовах промислового виробництва. Фахівцям у даній галузі добре відомо, що механічна обробка матеріалу з метою зменшення розміру його часток може викликати: дефекти, залишкові напруження в кристалізованих фазах, поліморфне перетворення, часткову або повну аморфізацію, яка може бути пов’язаною з хімічною деградацією (Jet-Milling ; from a particle perspective Predicting particle Fracture based on mechanical material properties Onno M. de Vegt ; PhD thesis University of Groningen ; 19 October 2007 ; Gamier, S.; Petit, S.; Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.; Coquerel, G., Influence of ageing, grinding and preheating on the thermal behaviour of a-lactose monohydrate. Int. J. Pharm. 2008, 361, 131-140). Здатність тої чи іншої сполуки існувати у більш ніж одній кристалічній формі зветься поліморфізмом, а її різні кристалічні форми звуться "поліморфними формами" або "поліморфами". Поліморфізм може впливати на численні властивості твердого стану активного компонента. Різні поліморфи тої чи іншої речовини можуть суттєво відрізнятися один від одного своїми фізичними властивостями, які можуть безпосередньо впливати, наприклад, на розчинність цих поліморфів. Поліморфізм був засвідчений у численних органічних сполуках. Заявником було встановлено, що відповідна обробка отриманої у промислових умовах сполуки 1, проведена з метою зменшення розміру її часток, дозволяє створювати різновид I сполуки 1 з гранулометричним складом, сумісним з готуванням активної сполуки, при супутньому зменшенні концентрації неоднорідностей у кристалах та одержувати в результаті стійку і біодоступну форму сполуки 1 в умовах промислового виробництва. DSCкалориметричний і рентгеноструктурний (порошки) аналізи, описані в експериментальній частині, дають очевидне свідчення того, що отримуваний таким чином різновид I має збільшену стабільність. Таким чином, зазначений вище різновид I дрібнодисперсного гранулометричного складу, що є предметом даного винаходу, може характеризуватися за допомогою різних аналітичних методів, включаючи рентгеноструктурний аналіз порошків, диференційну сканувальну калориметрію (DSC), раманівську спектроскопію, інфрачервону спектроскопію та ЯМР твердих тіл. Предметом даного винаходу є також сольват кристалічного DMSO (диметилсульфоксиду) форми 2 сполуки 1, який на структурних рентгенограмах порошків має чітко виражені характеристичні піки при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 7,6; 18,7; 24,2; 29,9. 7 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявником цілком несподівано було знайдено, що кристали форми I, отримані у промислових умовах, мають неоднорідності, на котрих відбувається утворення зародків і ріст ще однієї кристалічної форми під час нагріву зазначеної вище сполуки, а саме форми III, що є стабільною при високих температурах. Предметом даного винаходу є ця нова форма III сполуки 1. Форма III має ту перевагу, що вона є термодинамічно стабільною при температурах вище 145 °C. Існують численні способи синтезу сполуки 1 у формі III згідно з винаходом. В одному з цих способів процес проходить через ще одну нову кристалічну форму сполуки 1, що зветься формою II. Опис фігур креслення Фіг. 3. Розрахункова структурна рентгенограма сольвату DMSO форми 2 сполуки 1. Фіг. 4. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка сольвату DMSO форми 2 сполуки 1. Фіг. 5. Розрахункова структурна рентгенограма для порошкового зразка різновиду I сполуки 1. Фіг. 6. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка різновиду I сполуки 1. Фіг. 7. Термограма диференційного сканувального калориметричного аналізу різновиду I сполуки 1. Фіг. 8. Інфрачервоний спектр різновиду I сполуки 1. Фіг. 9. ЯМР спектр твердотілого зразка різновиду I сполуки 1. Фіг. 10. Розрахункова рентгенограма сольвату DMSO форми 1 сполуки 1. Фіг. 11. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка сольвату DMSO форми 1 сполуки 1. Фіг. 12. Розрахункова структурна рентгенограма сольвату DMSO форми 3 сполуки 1. Фіг. 13. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка сольвату DMSO форми 3 сполуки 1. Фіг. 14. Розрахункова структурна рентгенограма поліморфної форми III сполуки 1. Фіг. 15. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка поліморфної форми III сполуки 1. Фіг. 16. Термограма диференційного сканувального калориметричного аналізу поліморфної форми III сполуки 1. Фіг. 17. Інфрачервоний спектр поліморфної форми III сполуки 1. Фіг. 18. ЯМР спектр твердотілого зразка поліморфної форми III сполуки 1. Фіг. 19. Розрахункова структурна рентгенограма гемісольвату 1,4-діоксану сполуки 1 Фіг. 20. Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка гемісольвату 1,4діоксану сполуки 1. Фіг. 21. Термограма термогравіметричного (TG) і диференційного сканувального калориметричного (DSC) аналізу гемісольвату 1,4-діоксану сполуки 1. Фіг. 22 Експериментальна структурна рентгенограма порошкового зразка поліморфної форми II сполуки 1. Фіг. 23. Термограма диференційного сканувального калориметричного (DSC) аналізу поліморфної форми II сполуки 1. Фіг. 24. Інфрачервоний спектр поліморфної форми II сполуки 1. Фіг. 25. ЯМР спектр твердотілого зразка поліморфної форми II сполуки 1. Різновид I сполуки 1 може бути охарактеризований за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошкових зразків з рентгенограмою, що має чітко виражені піки при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0. Кутом 2тета, виміряним з похибкою ±0,1 2тета, град., є кут відбиття за законом Брегга, тобто кут падіння пучка рентгенівського випромінювання на зразок. Різновид I сполуки 1 до зменшення розміру часток може бути охарактеризований за допомогою рентгеноструктурного аналізу монокристалічного зразка. Різновид I сполуки 1 зі зменшеним розміром часток може бути охарактеризований структурною рентгенограмою порошкового зразка (Фіг. 6). Різновид I сполуки 1, зазначеної в попередньому абзаці, може бути охарактеризований також DSC термограмою (Фіг. 7). Різновид I сполуки 1, зазначеної в попередньому абзаці, може бути охарактеризований також інфрачервоним спектром (Фіг. 8). Різновид I сполуки 1, зазначеної в попередньому абзаці, може бути охарактеризований також ЯМР спектром твердотілого зразка (Фіг. 9). 8 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таким чином, даним винаходом пропонується різновид I сполуки 1, отримуваний шляхом відповідної обробки з метою одержання гранулометричного складу, що лежить в інтервалі від 0,1 до 20 мкм. Даний винахід має переваги, що полягають, зокрема, у збільшеній стабільності і біодоступності. Таким чином, предметом даного винаходу є поліморфна сполука 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат, що має гранулометричний склад в інтервалі від 0,1 до 20 мкм і характеризується рентгенограмою порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0. У кращому варіанті сполука згідно з винаходом має гранулометричний склад, що лежить в інтервалі від 1 до 15 мкм. У ще кращому варіанті сполука згідно з винаходом має гранулометричний склад, що лежить в інтервалі від 3 до 7. У найкращому варіанті сполука згідно з винаходом має розмір часток 5 мкм ± 1 мкм. У кращому варіанті, сполука, що відповідає визначенню попереднього абзацу, має структурну рентгенограму порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 7,5; 10,9; 13,1; 15,0; 15,8; 17,0; 17,7; 19,0; 22,5. Також у кращому варіанті сполука, що відповідає визначенню попереднього абзацу, має структурну рентгенограму порошкового зразка, отриману після нагріву до 160 °C і наступного повернення температури до 18 - 25 °C, з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0 без додаткових піків, що відповідають формі, утвореній під час нагріву до 160 °C. У дуже доброму варіанті сполука, що відповідає визначенню попереднього абзацу, має -1 зняту з температурним ходом 5 °C.хв DSC термограму з ендотермічним піком плавлення при 170 °C ± 5 °C та ендотермічним піком на 180 °C ± 2 °C, де пік на 180 °C, цілком зрозуміло, являє собою віддзеркалення максимум 10% ентальпії, зміненої під час плавлення при 170 °C. Також у дуже доброму варіанті сполука, що відповідає визначенню попереднього абзацу, не виявляє на DSC термограмі ендотермічної події в температурному інтервалі від 140 до 155 °C. У ще кращому варіанті сполука, що відповідає визначенню попереднього абзацу, виявляє при інфрачервоній спектроскопії характеристичні піки на таких довжинах хвиль, виражених у см 1 -1 ± 5 см : 3310; 3167; 3059; 891; 798; 733; 679; 455; а в ще кращому варіанті – характеристичні -1 -1 піки на довжинах хвиль, виражених у см ± 5 см : 3310; 3167; 3059; 2928; 2858; 1690; 1605; 1454; 1385; 1261; 1188; 1126; 941; 891; 853; 798; 733; 679; 598; 544; 455. В одному з варіантів даний винахід стосується сполуки, що відповідає визначенню попереднього абзацу і має медикаментозне призначення. Сполука згідно з винаходом може бути приготована в різноманітних формах фармацевтичних композицій. У твердій формі це можуть бути, наприклад, порошок, гранули, таблетки, желатинозні капсули, ліпосоми або супозиторії. У рідкій формі це можуть бути, наприклад, розчини, емульсії, суспензії або сиропи. Вводити сполуку згідно з винаходом можна, наприклад, місцевим шляхом, перорально, парентерально, шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, підшкірно; при цьому особливо підходящими є форми желатинозної капсули, таблетки, накладки або мазі. Підходящими носіями або ексципієнтами можуть служити, наприклад, мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, кукурудзяний крохмаль, натрію крохмаль-гліколят, натрій кроскармелоза, полівініл-поліпіролідон (кросповідон), полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, метилцелюлоза, поліетиленгліколь, макроголь, полігліколь, поліоксіетилен, полідіол, піролідон-2, колоїдний двоокис кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію, гідрогенізована рослинна олія, лаурилсульфат натрію, фосфат кальцію, цукри, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, віск, а також вода, органічні розчинники, такі як гліцерин або гліколі, а також їх суміші, у різноманітних пропорціях, з водою і без неї. Цими носіями, доданими до головного компонента, можуть за своїми функціями бути: - розріджувачі, такі як маніт, лактоза, крохмаль, карбонат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, мальтодекстрин; - дезінтегратори, такі як крохмаль, натрій кроскармелоза, натрію крохмаль-гліколят, кросповідон; - сполучні, такі як полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, метилцелюлоза; - засоби поліпшення текучості, такі як колоїдний двоокис кремнію і тальк; 9 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - мастила, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію, гідрогенізована рослинна олія; - солюбілізатори, такі як поліетиленгліколь, макроголь, полігліколь, поліоксіетилен, полідіол, піролідон-2, полівінілпіролідон; - поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію. Композиція згідно з винаходом може мати фармацевтичну форму желатинозної капсули, яка містить: від 5 до 30% активного компонента (у кращому варіанті – від 6 до 13%); від 40 до 92% розріджувача(у кращому варіанті – від 65 до 92 %, а в ще кращому – від 85 до 90 %); від 0 до 30 % дезінтегратора (у кращому варіанті від 0 до 22 %, а в ще кращому – 0 %); від 0 до 5 % поверхнево-активного засобу (у кращому варіанті 0 %); від 0 до 5 % солюбілізатору (у кращому варіанті 0%); від 0,1 до 3% засобу поліпшення текучості (у кращому варіанті від 0,9 до 1,4 %); від 0,5 до 3 % мастила (у кращому варіанті від 0,6 до 2,8 %). Кращими для готування зазначених желатинозних капсул ексципієнтами є маніт, лактоза, кукурудзяний крохмаль, колоїдний двоокис кремнію, стеарат магнію і лаурилсульфат натрію, а особливо кращими є маніт, лактоза, колоїдний двоокис кремнію і стеарат магнію. Композиція згідно з винаходом може виготовлятися також у формі таблетки, що містить: від 5 до 30 % активного компонента (у кращому варіанті від 7 до 15 %, а в найкращому – від 10 до 15 % ); від 40 до 92 % розріджувача (у кращому варіанті від 34 до 89 %, а в найкращому – від 70 до 85 %); від 0 до 40 % дезінтегратора (у кращому варіанті від 0 до 20 %, а в найкращому – від 3 до 5 %); від 0 до 8 % сполучного (у кращому варіанті від 2 до 5 %); від 0,1 до 3% засобу поліпшення текучості (у кращому варіанті від 0,5 до 1,4%); від 0,5 до 3% мастила (у кращому варіанті від 0,5 до 2,8 %). Кращими для готування зазначених таблеток ексципієнтами є мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, кукурудзяний крохмаль, натрію крохмаль-гліколят, кросповідон, полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза, колоїдний двоокис кремнію, стеарилфумарат магнію і стеарат магнію, а особливо кращими є мікрокристалічна целюлоза, лактоза, натрію крохмаль-гліколят, полівінілпіролідон, колоїдний двоокис кремнію і стеарат магнію. В одному з варіантів даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить як активний компонент 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат з гранулометричним складом в інтервалі від 0,1 до 20 мкм разом принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм; у кращому варіанті 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат має гранулометричний склад в інтервалі від 1 до 15 мкм; а в ще кращому – в інтервалі від 3 до 7 мкм; у ще кращому варіанті 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамат має розмір часток 5 мкм ± 1 мкм. У кращому варіанті фармацевтична композиція, що відповідає визначенню, даному в попередньому абзаці, містить як активний компонент сполуку 1 у різновиді I, що відповідає визначенню, даному вище. У дуже доброму варіанті фармацевтична композиція, що відповідає визначенню, даному в попередньому абзаці, є желатинозна капсула; і також у дуже доброму варіанті зазначена желатинозна капсула містить: від 5 до 30 % активного компонента; від 40 до 92 % розріджувача; від 0 до 30 % дезінтегратора; від 0 до 5 % поверхнево-активного засобу; від 0 до 5 % солюбілізатору; від 0,1 до 3 % засобу поліпшення текучості; і від 0,5 до 3 % мастила. Також у дуже доброму варіанті фармацевтичною композицією, що відповідає визначенню, даному в попередньому абзаці, є таблетка, і також у дуже доброму варіанті зазначена таблетка містить: від 5 до 30 % активного компонента; від 40 до 92 % розріджувача; від 0 до 40 % дезінтегратора; від 0 до 8 % сполучного; від 0,1 до 3 % засобу поліпшення текучості; і від 0,5 до 3 % мастила. Способи синтезу сполуки 1 є відомими із рівня техніки і описані, зокрема, в (EP 880514; L.W. Woo, et al., Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91). На сьогоднішній день заявником встановлено, що зазначену композицію можна синтезувати у дві хімічні стадії. Перша стадія полягає в конденсації в сильній кислоті (наприклад, в сірчаній кислоті, трифтороцтовій кислоті або в метансульфокислоті) 2-карбетоксициклогептанону з резорцинолом, де проміжний 3-гідроксі-8,9,10,11-тетрагідроциклогепта[c]хромен-6(7H)-он відокремлюють шляхом осадження за допомогою спирто-водяної суміші (наприклад, шляхом добавляння етанолу, а потім води). На другій стадії хлорид сульфонілізоціанату перетворюють на розчин у толуолі, під дією мурашиної кислоти – на хлорид сульфамоїлу, а потім конденсують на попередньому проміжному продукті, розчиненому, наприклад, у DMA. У реакційне середовище додають воду. Продукт екстрагують органічним розчинником (переважно сумішшю 2-метилтетрагідрофурану з MeTHF), і сполуку 1 у сирому стані осаджують із органічної фазі 10 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 добавлянням антирозчинника (переважно метилциклогексану). І нарешті, чисту сполуку 1 отримують шляхом рекристалізації сирого продукту шляхом розчиняння під нагрівом в ацетоні або етилацетаті та осадження додаванням антирозчинника (переважно метилциклогексану). Таким чином, предметом даного винаходу є також процес виготовлення 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамату, який відрізняється тим, що він включає у себе такі стадії: - конденсацію 2-карбетоксициклогептанону з резорцинолом у сильній кислоті, - відокремлення отриманого в результаті 3-гідроксі-8,9,10,11-тетрагідроциклогепта[c]хромен6(7H)-ону шляхом осадження за допомогою спирто-водяної суміші, - конденсацію 3-гідроксі-8,9,10,11-тетрагідроциклогепта[c]хромен-6(7H)-ону з хлоридом сульфамоїлу в апротичному розчиннику, - рекристалізацію одержаного сирого продукту шляхом розчиняння під нагрівом в ацетоні або етилацетаті і додавання антирозчинника, такого як метилциклогексан. Сполуку згідно з винаходом, описану вище, отримують із сполуки 1 у формі різновиду I шляхом обробки, спрямованої на зменшення розміру часток. Таким чином, предметом даного винаходу є також процес виготовлення сполуки згідно з винаходом, що відповідає опису в попередньому абзаці, із 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамату, який відрізняється тим, що він включає у себе стадію зменшення розміру часток. У кращому варіанті розмір часток зменшують шляхом тонкого подрібнення. Також у кращому варіанті розмір часток зменшують шляхом мокрого подрібнення з непротичним органічним розчинником. Предметом даного винаходу є також поліморфна композиція 6-оксо-6,7,8,9,10,11гексагідроциклогепта[c]хромен-3-ілсульфамату, структурна рентгенограма порошкового зразка якого має характеристичні піки при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 8,6; 11,3; 28,6 (сполука у формі III). У кращому варіанті зазначена сполука у формі III має характеристичні піки при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 8,6; 11,3; 12,0; 16,6; 20,9; 23,0; 28,6. Предметом даного винаходу є, зокрема, сполука у формі III, що відповідає визначенню, даному вище, і характеризується структурною рентгенограмою монокристала, який має такі параметри елементарної комірки: Структура комірки Просторова група Параметр комірки: a Параметр комірки: b Параметр комірки: c Параметр комірки: β Об’єм комірки Кількість молекул комірку: Z Розрахункова густина Моноклінна Ce (n°9) 11,327(1) Å 20,489(2) Å 7,870(1) Å 131,55(1)° 3 1366,9(2) Å на 4 1,53 г.см -3 4 35 2 такі приведені координати (x10 ) та параметри еквівалентного ізотропного коливання (Å x 10 ): 3 S(1) O(1) O(2) O(3) O(4) O(5) N(1) C(1) C(2) C(3) C(4) C(5) X 14534(1) 9079(2) 13824(2) 6862(3) 13672(3) 14551(3) 16289(3) 12910(3) 11424(3) 10541(3) 11093(3) 12593(3) Y -1891(1) -569(1) -1450(1) -250(1) -1754(1) -2522(1) -1661(2) -904(1) -995(1) -449(1) 187(1) 249(1) 11 Z 11571(1) 5756(3) 12407(3) 2510(3) 9246(3) 12277(5) 12982(5) 11114(4) 9041(4) 7814(4) 8587(4) 10745(4) U(eq) 41(1) 39(1) 48(1) 57(1) 62(1) 73(1) 55(1) 36(1) 37(1) 31(1) 32(1) 40(1) UA 104753 C2 X 13504(3) 8111(3) 8699(3) 10098(3) 10637(3) 9541(4) 8072(4) 6921(4) 7630(4) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) Y -284(1) -78(1) 589(1) 718(1) 1421(1) 1809(1) 2076(1) 1568(2) 1111(1) Z 11996(4) 4284(4) 4976(4) 7049(4) 7790(5) 7904(5) 5641(5) 3890(5) 3226(5) U(eq) 42(1) 39(1) 37(1) 34(1) 43(1) 46(1) 56(1) 55(1) 48(1) 4 2 такі координати атомів водню (x10 ) та параметри еквівалентного ізотропного зсуву (Å x 10 ) (U(eq) дорівнює третині величини ортогонального тензора Uij): 3 5 X 16970(60) 16430(50) 11025 12982 14506 10682 11693 9218 10129 7523 8398 6016 6550 6778 8227 HN1 HN2 H(2) H(5) H(6) H(10A) H(10B) H(11A) H(11B) H(12A) H(12B) H(13A) H(13B) H(14A) H(14B) Y -1842(18) -1342(19) -1412 664 -231 1631 1424 1531 2172 2355 2347 1789 1309 901 1369 Z 14350(80) 12870(60) 8483 11349 13414 6729 9273 8530 8944 5918 5004 2538 4487 1798 2988 U(eq) 78(13) 56(12) 44 48 50 52 52 55 55 67 67 66 66 57 57 такі міжрешіткові відстані: H 0 1 -1 1 -1 0 -2 2 -2 2 0 -2 1 1 -2 -3 -1 -3 0 2 -3 -3 K 2 1 1 3 3 2 2 0 0 2 4 4 1 5 2 1 1 1 6 4 3 3 L 0 0 1 0 1 1 1 0 2 0 1 1 1 0 2 1 2 2 0 0 1 2 2тета, град. 8,63 11,29 12,05 16,66 17,18 17,35 17,92 20,94 22,60 22,69 22,99 23,43 23,81 24,10 24,23 24,64 24,92 25,73 26,07 27,29 27,59 28,57 12 d, Å 10,24 7,83 7,34 5,32 5,16 5,11 4,95 4,24 3,93 3,92 3,87 3,79 3,73 3,69 3,67 3,61 3,57 3,46 3,41 3,27 3,23 3,12 l, rel 16,76 37,69 59,53 57,37 11,98 92,5 73,94 13,54 89,64 23,89 27,76 43,01 20,41 13,86 3,27 12,1 10,88 100 11,99 2,04 12,23 46,83 |F(hkl)| 35,88 49,89 66,98 91,43 43,15 121,09 111,89 79,54 221,49 81,17 88,74 112,65 78,91 65,87 32,19 63 60,46 189,5 94,11 28,78 71,34 144,9 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Предметом даного винаходу в кращому варіанті є сполука (форма Illl), яка відповідає -1 визначенню, даному вище, і демонструє зняту в умовах температурного ходу 5 °C.хв DSC термограму з ендотермічним піком плавлення при 180 °C ± 2 °C. У кращому варіанті сполука (форма III) згідно з винаходом, яка відповідає визначенню, даному вище, і в кращому варіанті демонструє інфрачервону спектрограму з -1 -1 характеристичними піками, вираженими в одиницях см , з похибкою ± 5 см : 3406; 3217; 1678; -1 1011; 563; а в найкращому варіанті – з характеристичними піками, вираженими в одиницях см , -1 з похибкою ± 5 см : 3406; 3217; 3082; 2924; 1678; 1385; 1269; 1134; 1011; 934; 845; 601; 563; 536. В одному з варіантів предметом даного винаходу є сполука у формі III медикаментозного призначення, що відповідає визначенню попереднього абзацу. Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить як активний компонент сполуку у формі ІІl, що відповідає визначенню, даному вище, разом принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм. Так само, предметом даного винаходу є кристалічний сольват DMSO у формі 1 сполуки 1, який демонструє структурну рентгенограму порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 6,6; 10,9; 13,1; 14,3; 15,7; 16,7; 17,4; 18,3; 19,6; 20,8; 21,9; 22,6; 23,0; 24,7; 24,9; 25,2; 25,5; 25,8; 26,6; 26,9; 27,2; 28,3. Так само, предметом даного винаходу є кристалічний сольват DMSO у формі 3 сполуки 1, який демонструє структурну рентгенограму порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тета, град.: 9,8; 13,9; 16,0; 17,7; 19,1; 22,1. Крім того, предметом даного винаходу є кристалічний гемісольват 1,4-діоксану сполуки 1, який демонструє структурну рентгенограму порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 9,8; 10,0; 10,8; 13,6; 13,9; 14,1; 15,9; 16,1; 18,0; 18,3; 19,0; 19,6; 20,0; 20,1; 20,2; 20,6; 21,4; 21,7; 21,8; 22,0; 22,2; 22,3; 23,4; 23,9; 24,3; 24,4; 24,9; 25,3; 25,4; 26,2; 27,0; 27,1; 27,3; 27,5; 28,2; 28,4; 28,4; 28,7; 29,1; 29,4. Крім того, предметом даного винаходу є також поліморф сполуки 1, сполука у формі II, що демонструє структурну рентгенограму порошкового зразка з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 9,4; 10,7; 12,8; 18,2; 18,9; 19,7; 20,4; 23,2; а в кращому варіанті – з характеристичними піками при таких значеннях кута 2тета з похибкою ±0,1 2тет, град.: 9,4; 10,7; 12,2; 12,8; 15,1; 18,2; 18,9; 19,7; 20,4; 21,1; 22,0; 23,2. У кращому варіанті зазначена сполука у формі II демонструє зняту з температурним ходом -1 5 °C.хв DSC термограму з ендотермічним піком плавлення при 165 °C ± 5 °C; у ще кращому варіанті ця сполука демонструє інфрачервону спектрограму з характеристичними піками, -1 -1 вираженими в одиницях см , з похибкою ± 5 см : 3356; 3321; 3186; 1504; 872; 787; а в ще -1 кращому варіанті – з характеристичними піками, вираженими в одиницях см , з похибкою ± 5 см 1 : 3356; 3321; 3186; 3078; 2932; 2851; 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594. Сполуку згідно з винаходом, яка відповідає визначенню, поданому в попередньому абзаці, отримують із сполуки 1 шляхом застосування додаткової стадії, котрою може бути: - десольватація сольвату DMSO форми 1 у воді, - десольватація сольвату DMSO форми 3 у воді, - розпорошування в етанолі, - розпорошування в ацетоні, - повторне згущення у потоку кумолу зі зворотним холодильником, - термообробка з наступним тонким подрібненням і подальшою термообробкою, або - термообробка форми II. Таким чином, в одному з варіантів предметом даного винаходу є процес виготовлення сполуки у формі III, що відповідає визначенню, даному вище, із сполуки 1 відповідно до одного із таких способів: a) шляхом перемішування та осадження в DMSO для приведення у кристалічний сольват DMSO форми 1, що відповідає визначенню, даному вище, сполуки, який після цього десольватують у воді; b) шляхом перемішування та осадження в DMSO для приведення у кристалічний сольват DMSO форми 3, що відповідає визначенню, даному вище, сполуки, який після цього десольватують у воді; c) шляхом розпорошування в етанолі; d) шляхом розпорошування в ацетоні; e) шляхом повторного згущення у потоку кумолу зі зворотним холодильником; 13 UA 104753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 f) шляхом термообробки при температурі в інтервалі від 155 °C до 165 °C протягом 10 - 20 хвилин, наступного тонкого подрібнення і другої термообробки при температурі в інтервалі 155 °C - 165 °C протягом від 10 до 20 хвилин, g) шляхом обробки сполуки у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, і отримання: - за допомогою розпорошування сполуки 1 у 1,4-діоксані або - за допомогою перемішування та осадження сполуки 1 в 1,4-діоксані для приведення її у кристалічний гемісольват 1,4-діоксану, що відповідає визначенню, даному вище, сполуки, яку після цього десольватують шляхом нагріву до температури від 20 до 80 °C зі швидкістю 5 °C.хв.-1 у потоці інертного газу, де зазначеною обробкою є термообробка при температурі в інтервалі від 155 °C до 165 °C протягом часу від 6 до 10 хвилин. У кращому варіанті процес згідно з винаходом включає у себе десольватацію у воді кристалічного сольвату DMSO форми 1, що відповідає визначенню, даному вище. У кращому варіанті процес згідно з винаходом включає у себе десольватацію у воді кристалічного сольвату DMSO форми 3, що відповідає визначенню, даному вище. Також у кращому варіанті, процес згідно з винаходом включає у себе розпорошування в етанолі. Також у кращому варіанті, процес згідно з винаходом включає у себе розпорошування в ацетоні. У дуже доброму варіанті процес згідно з винаходом включає у себе повторне згущення у потоку кумолу зі зворотним холодильником. У ще кращому варіанті процес згідно з винаходом включає у себе також термообробку при температурі в інтервалі від 155 °C до 165 °C протягом від 10 до 20 хвилин, наступноготонкого подрібнення і другої термообробки при температурі в інтервалі від 155 °C до 165 °C протягом від 10 до 20 хвилин; у ще кращому варіанті термообробку проводять при температурі 160 °C ± 1 °C протягом 15 хвилин. Також у кращому варіанті процес згідно з винаходом включає у себе термообробку сполуки у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, при температурі в інтервалі від 155 °C до 165 °C протягом часу від 6 до 10 хвилин; а в ще кращому варіанті термообробку проводять при температурі 160 °C ± 1 °C протягом 7,5 хвилин. Також у кращому варіанті сполуку у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, отримують шляхом розпорошування сполуки 1 у 1,4-діоксані; або сполуку у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, отримують шляхом десольватації кристалічного гемісольвату 1,4-діоксану, що відповідає визначенню, даному вище. В одному з варіантів предметом даного винаходу є процес виготовлення кристалічного сольвату DMSO форми 1, що відповідає визначенню, даному вище, із сполуки 1, шляхом перемішування та осадження в DMSO. В одному з варіантів предметом даного винаходу є процес виготовлення кристалічного сольвату DMSO форми 3, що відповідає визначенню, даному вище, із сполуки 1, шляхом перемішування та осадження в DMSO. В одному з варіантів предметом даного винаходу є процес виготовлення кристалічного гемісольвату 1,4-діоксану, що відповідає визначенню, даному вище, із сполуки 1, шляхом перемішування та осадження в 1,4-діоксані. Зазначена вище форма II може отримуватися відповідно до двох способів синтезу: - безпосередньо шляхом розпорошування в 1,4-діоксані, - шляхом десольватації гемісольвату 1-4-діоксану сполуки 1, отриманого в кращому варіанті шляхом осадження в 1,4-діоксані. Згідно з іншим варіантом предметом даного винаходу є процес виготовлення сполуки у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, із сполуки 1 відповідно до одного із таких способів: - шляхом розпорошування в 1,4-діоксані; - шляхом перемішування та осадження в 1,4-діоксані з метою приведення до кристалічного гемісольвату 1,4-діоксану, що відповідає визначенню, даному вище, сполуки, яку після цього -1 піддають десольватації шляхом нагріву від 20 до 80 °C зі швидкістю 5 °C.хв. у потоці інертного газу. У кращому варіанті процес виготовлення сполуки у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, включає у себе десольватацію кристалічного гемісольвату 1,4-діоксану, що відповідає визначенню, даному вище. 14 UA 104753 C2 5 10 15 Також у кращому варіанті, процес виготовлення сполуки у формі II, що відповідає визначенню, даному вище, включає у себе розпорошування в 1,4-діоксані. В альтернативному варіанті предметом даного винаходу є застосування сполуки різновиду I або форми III, що відповідає визначенню, даному вище, для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування раку, котрим у кращому варіанті є гормонозалежні види раку і, зокрема, вибрані серед раку молочної залози, раку простати, раку ендометрію та раку яєчника. Інформаційний матеріал, представлений в експериментальній частині нижче, служить лише для ілюстрації описаних вище процесів і в жодному разі не повинен розглядатися як такий, що обмежує даний винахід. Усі науково-технічні терміни, використовувані в даному описі, несуть у собі, якщо не вказано іншого, такі ж значення, що є загальноприйнятими серед рядових фахівців у галузі, до якої належить даний винахід. Усі патенти (або патентні заявки), а також інші використані літературні джерела включені в даний опис шляхом посилання. Експериментальна частина 1. Композиції згідно з винаходом Приклад 1a: Нижче, у Табл. 1, подана композиція у формі таблетки, котрий містить як активний компонент сполуку 1. Така композиція може бути приготована шляхом мокрої грануляції згідно з наведеною нижче Схемою 1 для партії виробів масою 5 кг з дозою 40 мг. 20 Таблиця 1 Відсотковий склад таблетки і покриття Компоненти Маса, мг/таблетку 40,0 146,0 180,0 16,0 12,0 2,0 4,0 – 400,0 Сполука 1 Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Натрію крохмаль-гліколят, тип A Коповідон Колоїдний двоокис кремнію Стеарат магнію Вода Загальна маса таблетки Компонент Таблетка Покриття Opadry® II White Склад Відсотки, % 10,0 36,5 45,0 4,0 3,0 0,5 1,0 – 100,0 Склад Маса, мг/таблетку 400,0 20,0 15 Відсотки, % 95,2 4,8 UA 104753 C2 5 10 Покриття, яке наносилося на таблетки масою 40 мг, складалося із матеріалу марки Opadry ® II white (Colorcon). Цей матеріал промислового виготовлення використовується в покриттях для таблеток з негайним вивільненням активного компонента. Головним його призначенням є маскування неприємного смаку медикаментозної речовини. Крім того, він дозволяє зменшити ризики, пов’язані з маніпуляціями під час пакування таблеток, що містять потужні активні інгредієнти. Приклад 1 b: Нижче в Табл. 2 представлений склад згідно з винаходом у формі желатинозної капсули, котрий містить як активний компонент сполуку 1. Таблиця 2 Відсотковий склад желатинозної капсули Склад Сполука 1 Маніт Відсотковий склад, % 7,0 31,0 16 UA 104753 C2 Продовження таблиці 2 Склад Моногідрат лактози Безводний колоїдний двоокис кремнію Стеарат магнію Желатинозна капсула 5 10 Відсотковий склад, % 57,7 1,4 2,8 2. Вплив дезінтегратора на профілі розчинення Всі ексципієнти були проаналізовані відповідно до монографій сучасної Європейської фармакопеї. Вплив дезінтегратора виявлявся шляхом порівняння кількості розчиняння до 30 хвилин складів 2 і 17, описаних нижче, у розділі 3, що не містили натрію крохмаль-гліколяту. Були проведені різноманітні тести стосовно впливу добавок дезінтегратора на профіль розчиняння і час дезінтеграції таблетки. Було приготовано чотири склади таблетки, на котрих ® досліджували вплив двох дезінтеграторів – натрію крохмаль-гліколяту типу A (Explotab ) і ® желатинізованого кукурудзяного крохмалю (Starch 1500 ). Таблиця 3 Склад таблетки без покриття Склад Внутрішня фаза Сполука 1 Натрію крохмаль-гліколят, тип A Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Коповідон Зовнішня фаза Желатинізований кукурудзяний крохмаль Натрію крохмаль-гліколят, тип A Безводний колоїдний двоокис кремнію Стеарат магнію Разом 15 20 1 Відсотковий вміст, % 2 3 15,0 15,0 1,0 26,0 37,4 4,0 – 30,0 49,2 4,2 – – – – 15,0 – 0,8 0,8 100,0 0,8 0,8 100,0 4 15,0 15,0 1,5 25,0 36,4 4,0 – 30,0 46,0 4,0 – – – 3,0 1,0 1,0 100,0 15,0 1,5 0,8 0,8 100,0 Отримані результати свідчать про те, що добавляння дезінтегратора прискорює профіль розчиняння таблетки, наближаючи його до профілю розчиняння еталонної капсули (Фіг. 2). 3. Захисний ефект сполучних щодо активного компонента під час процесу мокрої грануляції Були проведені дослідження захисної дії сполучного і розріджувача (мікрокристалічної целюлози, коповідону, карбоксиметилцелюлози) шляхом порівняння остаточного вмісту забруднень, а також впливу зазначених компонентів на поведінку цих препаратів під час їх виготовлення. Було приготовано декілька твердих складів шляхом мокрої грануляції, які були проаналізовані методом HPLC (рідинної хроматографії високої розрізнювальної спроможності) на установці Alliance 2695 з УФ детектором UV 2487 фірми Waters в умовах, описаних у Табл. 4. 17 UA 104753 C2 Таблиця 4 Методика HPLC аналізу таблеток, що містили по 40 мг сполуки 1 Методика HPLC аналізу, що використовувалася для визначення вмісту сполуки 1 і забруднень Параметри Колонка Швидкість елюювання Температура колонки Детектування Рухома фаза Тривалість аналізу Розріджувач Еталонний розчин Досліджуваний розчин Температура досліджуваного розчину Умови Phenomenex POLAR RP 250x4,6 мм, розмір часток 4 мкм 1,2 мл/хв 20±2 °C УФ 215 нм Ацетонітрил (ізократично) / підкислена вода (0,1% ортофосфорної кислоти) 51/49 об./об. 15 хвилин ацетонітрил 0,2 мг/мл в ацетонітрилі 0,2 мг/мл в ацетонітрилі Температура навколишнього середовища Таблиця 5 Тверді склади, що містили сполуку 1 і різноманітні ексципієнти Тонко Номер подрібнена Лактоза, Маніт, MCC, еталонного (5 мкм) % % (мас.) % (мас.) складу сполука 1, (мас.) % (мас.) 1 7 31,0 – 57,8 2 7 – 31,0 52,8 17 15 – 49,2 30,0 Тонко Номер подрібнена Лактоза, Маніт, MCC, еталонного 5 мкм % % (мас.) % (мас.) складу сполука 1, (мас.) % (мас.) 3 7 – 31,0 52,8 5 10 Колоїдний Стеарат Коповідон, двоокис магнію, % (мас.) кремнію, % % (мас.) (мас.) Домішки, % (мас.) – 1,4 2,8 9,9 % 1,4 2,8 1,4% 0,8 0,8 1,7% Колоїдний Карбокси- двоокис Стеарат Домішки, метил кремнію, магнію, % % целюлоза % (мас.) (мас.) (мас.) 5 1,4 2,8 1,1 5,0 4,2 4. Стійкість таблеток дозами 5 мг і 40 мг в залежності від умов зберігання до 6 місяців і до 12 місяців у блістерних упаковках Були проведені дослідження на стійкість зберігання таблетованої форми (з відсотковим складом, поданим у Прикладі 1a) після первинного пакування у блістері. Тривалість зберігання становила 6 місяців і 12 місяців. Нормальними умовами зберігання, рекомендованими для таких форм, є температура 25 °C і відносна вологість (HR) 60% (25 °C / 60%HR). Результати досліджень, отримані в цих умовах для таблеток з дозами 5 мг і 40 мг, представлені в Табл. 6 і 7. Крім цього, були проведені також дослідження на стійкість при зберіганні до 6 місяців в інших умовах (наприклад, 40 °C / 75%HR). Результати цих досліджень для таблеток з дозами 5 мг і 40 мг представлені у Табл. 8 і 9. 15 18 UA 104753 C2 Таблиця 6 Результати досліджень на стійкість таблеток, упакованих у блістер, що містили 5 мг активного компонента і зберігалися при температурі 25 °C і відносній вологості 60%. Випробування Початкова Доза: сполука 1, мг/таблетку Домішки, % (мас.) Розчинення, у % розчиненої сполуки 1 (мінім. – макс.) у часі, [хв.] 10 хвилин 20 хвилин 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 5 Точки контролю стабільності (місяці) 3 6 9 12 5,0 5,0 4,9 5,0 5,0