Антиангіогенна терапія для лікування раку яєчника

Реферат: Винахід стосується способу лікування пацієнта, у якого діагностовано рецидивуючий платиночутливий епітеліальний рак яєчника, рак фаллопієвих труб або первинний рак очеревини, що включає вплив на пацієнта режимом лікування, який комбінує хіміотерапію з UA 114277 C2 (12) UA 114277 C2 введенням 15 мг/кг бевацизумабу з подальшою підтримуючою терапією на основі бевацизумабу, де хіміотерапія вказаного режиму лікування включає введення карбоплатину з гемцитабіном, де вказаний режим лікування ефективно продовжує виживаність пацієнта без прогресування. UA 114277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці вимагається пріоритет і перевага по тимчасовій заявці США з серійним № 61/439819, поданій 4 лютого 2011 року, тимчасовій заявці США з серійним № 61/360059, поданій 30 червня 2010 року, тимчасовій заявці США з серійним № 61/351231, поданій 3 червня 2010 року, і тимчасовій заявці США з серійним № 61/307095, поданій 23 лютого 2010 року, описи яких включені в даний документ в повному обсязі. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується, головним чином, лікування захворювань і патологічних станів людини. Більш конкретно, винахід стосується антиангіогенної терапії, або окремо, або в комбінації з іншими способами лікування раку, для лікування раку яєчника. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Рак залишається однією зі смертельних загроз здоров'ю людини. У США онкологічними захворюваннями захворюють 1,3 мільйона нових пацієнтів кожного року, і вони є другою з основних причин смертності після захворювань серця, становлячи приблизно 1 з 4 смертей. Для жінок з раком яєчника і раком очеревини, після первинної хірургічної діагностики, визначення стадії і циторедуктивної терапії, стандартна первинна системна хіміотерапія у жінок з розгорненим епітеліальним раком яєчника і первинним раком очеревини полягає у хіміотерапії комбінацією платини і таксану, звичайно карбоплатином і паклітакселем. Див., наприклад, McGuire W.P. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N. Eng. J. Med., 334:1-6, 1996; Piccart M.J. et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J. Natl. Cancer Inst., 92:699-708, 20003; Alberts D.S. et al. Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages III and IV ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 10:706-17, 1992; du Bois A. et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J. Natl. Cancer Inst., Sep.3;95.(17):1320.-9. 95:1320, 2003; Ozols R.F. et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol., 21:3194-200, 2003; and Swenerton K. et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol., 10:718-26, 1992. У той час, як були зроблені досягнення в керуванні перебігом цього захворювання у пацієнтів, воно все ще має високе відношення смертності до кількості випадків для всіх гінекологічних злоякісних пухлин, діагностованих в США. Згідно з оцінкою в 2004 році повинно було бути діагностовано 25580 нових випадків і 16090 жінок повинні були загинути від цього захворювання. Див., наприклад, Jemal А. et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J. Clin., 54:8-29, 2004. Необхідне удосконалення основних терапевтичних стратегій. Ангіогенез є важливою клітинною подією, при якій клітини ендотелію судин проліферують, скорочуються і реорганізуються з утворенням нових судин з попередньої судинної сітки. Існують переконливі докази, що розвиток судинного підживлення необхідний для нормальних і патологічних проліферативних процесів (Folkman and Klagsbrun Science, 235:442-447 (1987)). Доставка кисню і поживних речовин, а також видалення катаболічних продуктів, є швидкістьлімітуючими стадіями при більшості процесів росту, що відбуваються в багатоклітинних організмах. У той час, як індукція нових кровоносних судин є переважаючим режимом ангіогенезу пухлини, нещодавні дані показали, що деякі пухлини можуть рости шляхом кооптування існуючих кровоносних судин хазяїна. Потім кооптовані судини регресують, що приводить до регресії пухлини, яка в кінцевому результаті звертається назад індукованим гіпоксією ангіогенезом на краю пухлини. Holash et al. Science, 284:1994-1998 (1999). Одним з ключових позитивних регуляторів як нормального, так і аномального ангіогенезу є судинно-ендотеліальний фактор росту (VEGF)-А. VEGF-A є представником сімейства генів, що включає VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F і PlGF. VEGF-A, головним чином, зв'язується з двома високоафінними рецепторними тирозинкіназами: VEGFR-1 (Flt-1) і VEGFR-2 (Flk-1/KDR), остання з яких є основним передавачем мітогенних сигналів VEGF-A для клітин ендотелію судин. Крім того, як рецептор для зв'язуючих гепарин ізоформ VEGF-A був ідентифікований нейропілін-1, і він може грати роль в розвитку судин. На доповнення до того, що він є ангіогенним фактором при ангіогенезі і васкулогенезі, VEGF, як плейотропний фактор росту, виявляє множину біологічних ефектів в інших фізіологічних процесах, таких як виживання ендотеліальних клітин, проникність судин і 1 UA 114277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розширення судин, хемотаксис моноцитів і приплив кальцію. Ferrara and Davis-Smyth (1997), вище. Більше того, в дослідженнях описані мітогенні ефекти VEGF на декілька неендотеліальних типів клітин, таких як пігментні епітеліальні клітини сітківки, клітини проток підшлункової залози і шванівські клітини. Guerrin et al. J. Cell. Physiol., 164:385-394 (1995); Oberg-Welsh et al. Mol. Cell. Endocrinol., 126:125-132 (1997); Sondell et al. J. Neurosci., 19:57315740 (1999). Експресія VEGF підвищується при більшості злоякісних пухлин, і надекспресія VEGF часто корелює з більш розгорненою стадією або з більш поганим прогнозом при багатьох солідних пухлинах. Оскільки рак яєчника все ще є однією з найбільш небезпечних смертельних загроз, потрібні додаткові способи лікування раку у пацієнтів. Винахід направлений на ці і інші потреби, як буде очевидно при прочитанні представленого нижче опису. СУТЬ ВИНАХОДУ Передбачене застосування антагоністів VEGF для лікування раку яєчника. Наприклад, передбачене застосування антитіл проти VEGF для ефективного лікування жінок із знову діагностованим раком яєчника, раком фаллопієвих труб або первинним раком очеревини, що раніше не піддавався лікуванню, або з чутливим до платини рецидивуючим (або який раніше піддавався лікуванню) раком яєчника, первинним раком очеревини або фаллопієвих труб. Надані дані для рандомізованого клінічного випробування фази III бевацизумабу (AVASTIN®) в комбінації з режимами хіміотерапії у індивідуумів (наприклад, жінок) із знову діагностованим раком яєчника, первинним раком очеревини або раком фаллопієвих труб, що раніше не піддавався лікуванню, стадії III (після субоптимального і макроскопічного оптимального зменшення розміру) і IV (приклад 1). Також надані дані рандомізованого клінічного випробування фази III бевацизумабу (AVASTIN®) в комбінації з режимами хіміотерапії у індивідуумів (наприклад, жінок) із знову діагностованим епітеліальним раком яєчника, фаллопієвих труб або первинним раком очеревини високого ризику стадії I і IIa (ступінь 3 або тільки світлоклітинний рак) і стадії IIb-IV, яким провели первинну хірургічну операцію і для яких не розглядали б циторедуктивну хірургічну операцію до прогресування захворювання (приклад 2). Також надані дані плацебоконтрольованого рандомізованого багатоцентрового випробування фази III, що оцінює ефективність і безпеку бевацизумабу (15 мг/кг, 1 доба, кожні 21 добу), який вводиться в комбінації з карбоплатином (площа під кривою [AUC] 4, 1 доба, кожні 2 21 добу) з гемцитабіном (1000 мг/м , 1 доба і 8 доба, кожні 21 добу) у жінок з чутливим до платини рецидивуючим епітеліальним раком яєчника, первинним раком очеревини або раком фаллопієвих труб (приклад 3). Такі режими хіміотерапії включають терапію таксанами (наприклад, паклітаксел або доцетаксел), хіміотерапію на основі платини (наприклад, карбоплатин) або гемцитабіном і їх комбінаціями. Успіх цих випробувань демонструє, що надання антитіла проти VEGF (наприклад, бевацизумабу) в комбінації з хіміотерапією і з продовженням як підтримувальної терапії забезпечує користь для пацієнтів з раком яєчника, яка є статистично значущою і має клінічне значення. Результати, одержані в клінічних випробуваннях застосування бевацизумабу як при супутньому, так і при підтримувальному лікуванні у людей з рецидивуючим раком яєчника, що раніше не піддавався лікуванню, демонструють, що ефективність, при оцінці по виживаності без прогресування (PFS), була позитивною, особливо в порівнянні з даними PFS для лікування хіміотерапевтичними засобами окремо. Індивідууми в клінічних випробуваннях, яким вводили бевацизумаб при супутньому лікуванні в комбінації з терапією таксанами (наприклад, паклітаксел або доцетаксел) і хіміотерапією на основі платини (наприклад, карбоплатин) або хіміотерапією на основі платини (наприклад, карбоплатин) і гемцитабіном, і при підтримувальній терапії бевацизумабом, мали збільшення виживаності без прогресування в порівнянні з індивідуумам, яких лікували терапією таксанами (наприклад, паклітаксел або доцетаксел) і хіміотерапією на основі платини (наприклад, карбоплатин) окремо або хіміотерапією на основі платини (наприклад, карбоплатин) і гемцитабіном окремо. Таким чином, винахід стосується способу лікування пацієнта, у якого діагностований рак яєчника, що раніше не піддавався лікуванню, або рецидивуючий рак яєчника, який включає вплив на пацієнта режиму лікування, що комбінує щонайменше одну хіміотерапію з введенням ефективної кількості антитіла проти VEGF, з подальшим введенням антитіла проти VEGF для підтримувальної терапії, де при вказаному лікуванні виживаність пацієнта без прогресування зростає. Режим лікування, що комбінує хіміотерапію з введенням антитіла проти VEGF, з подальшим проведенням підтримувальної анти-VEGF терапії ефективно продовжує виживаність пацієнта без прогресування (PFS). У певних варіантах здійснення PFS продовжується приблизно на 1 місяць, 1,2 місяця, 2 місяці, 2,9 місяця, 3 місяці, 3,8 місяця, 4 місяці, 6 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців, 1 рік, 2 UA 114277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 2 роки, приблизно 3 роки і т. д. в порівнянні контролем. У одному варіанті здійснення PFS продовжується приблизно на від 2,9 місяця до 3,8 місяця (наприклад, при режимі лікування, що комбінує хіміотерапію з введенням антитіла проти VEGF, з подальшим проведенням підтримувальної анти-VEGF терапії) в порівнянні з контролем. У одному варіанті здійснення PFS продовжується щонайменше приблизно на 3,8 місяця (наприклад, при режимі лікування, що комбінує хіміотерапію з введенням антитіла проти VEGF, з подальшим проведенням підтримувальної анти-VEGF терапії) в порівнянні з контролем. У іншому варіанті здійснення, PFS продовжується приблизно на 2,3 місяця (наприклад, при режимі лікування, що комбінує хіміотерапію з введенням антитіла проти VEGF, з подальшим проведенням підтримувальної анти-VEGF терапії) в порівнянні з контролем. У одному варіанті здійснення PFS продовжується приблизно на 6 місяців (наприклад, при режимі лікування, що комбінує хіміотерапію з введенням антитіла проти VEGF, з подальшим проведенням підтримувальної анти-VEGF терапії) в порівнянні з контролем. Відповідно до даного винаходу можна використовувати будь-який хіміотерапевтичний засіб, що виявляє активність проти злоякісних пухлин. У певних варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вибраний з групи, що складається з алкілувальних засобів, антиметаболітів, аналогів фолієвої кислоти, аналогів піримідину, аналогів пурину і споріднених інгібіторів, алкалоїдів барвінку, епіподофілотоксинів, антибіотиків, L-аспарагінази, інгібітору топоізомераз, інтерферонів, координаційних комплексів платини, таксанів, антрацендіонзаміщеної сечовини, похідних метилгідразину, адренокортикального супресора, адренокортикостероїдів, прогестинів, естрогенів, антиестрогену, андрогенів, антиандрогена, гемцитабіну і аналога гонадотропін-рилізинг фактора. У певних варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб являє собою, наприклад, таксан, паклітаксел, доцетаксел, зв'язані з білком частинки паклітакселу (наприклад, Abraxane®), гемцитабін, аналоги платини, карбоплатин або їх комбінації. Можна використовувати два або більше хіміотерапевтичних засобів в коктейлі для введення в комбінації з введенням антитіла проти VEGF, наприклад таксан і аналоги платини або гемцитабін і аналоги платини. У одному варіанті здійснення вони являють собою карбоплатин і паклітаксел. У одному варіанті здійснення вони являють собою карбоплатин і доцетаксел. У іншому варіанті здійснення вони являють собою гемцитабін і карбоплатин. Клінічну користь лікування згідно з винаходом можна визначати, наприклад, по тривалості виживаності без прогресування (PFS), часу до неуспіху лікування, об'єктивному показнику відповіді і тривалості відповіді. Також передбачені набори. У одному варіанті здійснення передбачений набір для лікування раку яєчника, що раніше не піддавався лікуванню, у пацієнта-людини, який включає упаковку, що містить композицію антитіла проти VEGF і інструкції по застосуванню композиції антитіла проти VEGF в комбінації з терапією таксаном і карбоплатином з подальшою підтримувальною анти-VEGF терапією, де в інструкціях указано, що виживаність без прогресування у пацієнтів, яким проводять терапію таксаном і терапію карбоплатином і бевацизумабом становить 14,1 місяця з відношенням ризиків 0,717 (величина р