Спосіб лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз у сполученні з віл-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії

Реферат: Спосіб лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз, асоційований з ВІЛ-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії, шляхом застосування імунокоригуючої терапії у поєднанні зі стандартною протитуберкульозною та антиретровірусною терапією, причому хворим, у яких рівень CD4+ лімфоцитів нижче 200 кл/мкл, призначають імуноглобулін Ig G за наступною схемою: в перший день лікування до початку протитуберкульозної терапії із розрахунку 4 мл/кг внутрішньовенно-крапельно у другій половині дня, на другу добу - протитуберкульозне лікування препаратами другого ряду, згідно з протоколом, а через 2 тижні приєднують стандартну антиретровірусну терапію постійно, після чого знову вводять імуноглобулін Ig G внутрішньовенно кожні 4 тижні протягом трьох місяців, потім його вводять на п'ятий та восьмий місяці інтенсивної фази лікування туберкульозу, та на чотирнадцятий і двадцятий місяці підтримуючої фази лікування хіміорезистентного туберкульозу за протоколом, загальний курс лікування двадцять місяців. UA 102241 U (12) UA 102241 U UA 102241 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме фтизіатрії та інфекційних хвороб, і може бути застосована при лікуванні хіміорезистентного туберкульозу (ХРТБ) у поєднанні з ВІЛінфекцією. Поєднана патологія - хіміорезистентний туберкульоз (ХРТБ) та ВІЛ-інфекція представляє собою одне із частих коморбідних станів у клініці інфекційних хвороб та фтизіатрії і є предметом конструктивної взаємодії фтизіатрів, інфекціоністів, пульмонологів. Показники захворюваності на ВІЛ-інфекцію у поєднанні з хіміорезистентним туберкульозом в Україні досягають в середньому 25 % від загальної кількості хворих на хіміорезистентний туберкульоз. Як правило, в цій коморбідності первинною є ВІЛ-інфекція, що призводить до розвитку глибокої імуносупресії та приєднання туберкульозу вже на тлі зниженої імунореактивності організму. Ймовірність розвитку хіміорезистентного туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції в першу чергу залежить від рівня CD4+ лімфоцитів. Відомо, що при кількості CD4+ лімфоцитів менше 500 кл/мкл існує вірогідність розвитку туберкульозу як опортуністичної інфекції. При рівні CD4+ лімфоцитів менше ніж 200 кл/мкл зазвичай досить високий ризик розвитку хіміорезистентного туберкульозу. І практично у кожного другого хворого з рівнем CD4+ лімфоцитів менше ніж 50 кл/мкл зустрічається туберкульоз з медикаментозною стійкістю. Відповідно до Наказу МОЗ № 620 від 4.09.2014 р "Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хворим на туберкульоз", стандартна протитуберкульозна терапія хіміорезистентного туберкульозу в хворих на ВІЛ-інфекцію включає етіотропні препарати другого ряду та антиретровірусну терапію [1]. Однак, тривалий прийом протитуберкульозних препаратів другого ряду та антиретровірусної терапії викликає розвиток важких побічних реакцій і подальшого зниження імунних показників, що призводить до перерв у лікуванні, або розвитку поліорганної недостатності. Відомі способи імунотерапії при ВІЛ-інфекції у поєднанні з туберкульозом за допомогою впливу сучасних біотехнологічних імуномодуляторів на основі Інтерлейкіну - 2, таких як Ронколейкін. Але вони не завжди дозволяють впливати на різні ланки імунопатогенезу, особливо у хворих на хіміорезистентний туберкульоз у сполученні з ВІЛ-інфекцією у IV клінічній стадії [2]. Найбільш близьким до заявленого є спосіб лікування хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією, який включає застосування рекомбінантного інтерлейкіну-2 (рІЛ-2), що призводить до активації функції Т-хелперів [3]. Недоліками прототипу є те, що вплив на клітинну ланку імунітету під дією рІЛ-2 призводить до стимуляції процесів не тільки в лімфоцитах, а й у вірусах, що сприяє небажаній репродукції ВІЛ та інших персистуючих вірусів (вірусів герпесу, гепатиту В). Крім цього протипоказаний хворим на хіміорезистентний туберкульоз, які знаходяться у термінальній стадії ВІЛ-інфекції та в яких рівень CD4+ лімфоцитів нижче 50 кл в мкл периферичної крові [4]. В основу корисної моделі поставлено задачу вдосконалення способу лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз у сполученні з ВІЛ-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії шляхом призначення імуноглобуліну людини (Ig G) для внутрішньовенного введення, що дозволить досягти підвищення резистентності організму, попередити розвиток запального синдрому відновлення імунної системи, знизити ризик розвитку побічних реакцій, завдяки високій ефективності препарату, яка забезпечується швидким та стовідсотковим надходженням готових антитіл до кровотоку. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з корисною моделлю, хворим на хіміорезистентний туберкульоз в асоціації з ВІЛ-інфекцією, у яких рівень CD4+ лімфоцитів нижче 200 кл/мкл, призначають внутрішньовенний Ig G за наступною схемою: в перший день лікування до початку протитуберкульозної терапії із розрахунку 4 мл/кг внутрішньовеннокрапельно у другій половині дня, на другу добу - протитуберкульозне лікування препаратами другого ряду, згідно з протоколом, а через 2 тижні приєднують стандартну антиретровірусну терапію постійно, після чого знову вводять імуноглобулін Ig G внутрішньовенно кожні 4 тижні протягом трьох місяців, потім його вводять на п'ятий та восьмий місяці інтенсивної фази лікування туберкульозу, та на чотирнадцятий і двадцятий місяці підтримуючої фази лікування хіміорезистентного туберкульозу за протоколом, загальний курс лікування двадцять місяців. Спосіб виконується наступним чином: внутрішньовенний імуноглобулін Ig G рекомендований хворим на хіміорезистентний туберкульоз, асоційований з ВІЛ-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії, з рівнем CD4+ лімфоцитів нижче 200 кл/мкл. Імуноглобулінотерапія за допомогою специфічних і неспецифічних антитіл, яка є природним та фізіологічним методом терапевтичного впливу, має імунозамісний та нейтралізуючий ефекти, а також значно поліпшує стан хворого[5]. Призначається з першої доби лікування до початку протитуберкульозної терапії 1 UA 102241 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препаратами другого ряду з розрахунку 4 мл/кг внутрішньовенно-крапельно повільно (15-20 кр/хв) у другій половині дня, на другу добу - протитуберкульозне лікування, а через 2 тижні приєднують антиретровірусну терапію. Повторне введення внутрішньовенного імуноглобуліну Ig G здійснюється кожні 4 тижні лікування протягом трьох місяців, потім на п'ятий та восьмий місяці інтенсивної фази лікування, та на чотирнадцятий і двадцятий місяці підтримуючої фази лікування хіміорезистентного туберкульозу. Загальний курс лікування за відповідною схемою становить двадцять місяців, що дозволяє зменшити ризик розвитку синдрому відновлення імунної системи, досягнути більшої ефективності лікування та зменшити смертність. Враховуючи необхідність імунологічної підтримки під час лікування хіміорезистентного туберкульозу у сполученні з ВІЛ-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії, пропонується застосування препарату внутрішньовенного імуноглобуліну Ig G в комбінації зі стандартними схемами протитуберкульозних препаратів другого ряду та антиретровірусної терапії. Внутрішньовенний Ig G - міжнародна назва Human normal immunoglobulin G, препарат є імунологічно активною білковою фракцією (співвідношення підкласів імуноглобуліну G у препараті: IgGl: 43-75 %, IgG2: 16-48 %, lgG3: 1,7-7,5 %, lgG4: 0,8-11,7 %), граничний вміст імуноглобуліну А у препараті складає 25 мкг/мл; 1 мл препарату містить активну білкову фракцію імуноглобуліну G-0,1 г; допоміжні речовини: гліцин (кислота амінооцтова) - 15,4 мг, вода для ін'єкцій. Препарат не містить консерванту та антибіотиків, в ньому відсутні антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2, до вірусу гепатиту С, поверхневий антиген вірусу гепатиту В. Діючим компонентом препарату є антитіла, що мають специфічну активність проти різних збудників захворювань вірусів і бактерій, в тому числі гепатиту А і В, герпесу, вітряної віспи, грипу, корі, паротиту, поліомієліту, краснухи, коклюшу, стафілококу, кишкової палички, пневмококів, мікобактерії туберкульозу. Імуноглобулін G використовують для замісної імунотерапії в процесі лікування первинних і вторинних імунодефіцитних станів і пов'язаних з ними захворювань, а також для лікування і профілактики захворювань, що викликані бактеріальною і вірусною інфекцією. Комбінація Ig G та стандартної терапії протитуберкульозними препаратами другого ряду, згідно з протоколом, не є простою сумацією їхньої дії, оскільки створює новий терапевтичний ефект - значне покращення стану хворого та зменшення важкості перебігу хіміорезистентного туберкульозу та ВІЛ, завдяки збільшення абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів в 1.5-2 рази порівняно з вихідним рівнем, навіть після першого введення препарату, підвищення показників імунного статусу, особливо гуморальної ланки та цитокінової мережі, зниження ризику виникнення запального синдрому відновлення імунної системи, зменшення вірогідності розвитку опортуністичних інфекцій, зменшення токсичної дії протитуберкульозних та антиретровірусних препаратів. Клінічний приклад конкретного виконання способу 1. Хвора Цоніна А.В., 32 роки. Клінічний діагноз: В-20 ВІЛ-інфекція IV клінічна стадія. А 15.1 МРТБ (2.06.2013) внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, дестр - (фаза інфільтрації) мбт + м + мг + риф + к + рез 1 + (HRES) рез 2 - гіст 0 кат 4 (Новий випадок) ког 2 (2013). Глибока імуносупресія. Орофаренгіальний кандидоз. Епштейн-Барр інфекція (ПЛР VEB +), важкий перебіг. Алергічний дерматит. Надійшла до ООПТД зі скаргами на підвищення температури тіла до 39 °C, виражену слабкість, втрату ваги тіла на 20 кг за останні 4 місяці, задуху при фізичному навантаженні, сухий кашель. Анамнез хвороби: Туберкульозом раніше не хворіла. Остання флюорограма виконана в 2012 році - норма. В травні 2013 року звернулася до інфекціоніста з приводу високої температури та болю в горлі. При дообстеженні: позитивний результат на ВІЛ, VEB (ПЛР та кількісна оцінка), Candida albicans ++++. Була направлена в ООЦПБС, після до обстеження: кількість CD4+ лімфоцитів становила 4 кл/мкл, вірусне навантаження 980 560 РНК коп/мл, на оглядовій рентгенограмі легеневі поля без вогнищево-інфільтративних змін, зліва в корені збільшені лімфатичні вузли, мікроскопія мокротиння КСБ -, ПЛР + мбт + риф +. Після цього госпіталізована до відділення хіміорезистентного туберкульозу ООПТД. Огляд: загальний стан важкий, шкіра обличчя гіперемована. Збільшені периферичні лімфовузли. Над легенями перкуторний коробковий звук, послаблене везикулярне дихання, у нижніх відділах поодинокі сухі свистячі хрипи, ЧД 22 на 1 хв. (при навантаженні). Межі серця не змінені. Тони серця приглушені, ритмічні з PS=4CC=68 у 1 хв., AT-100/60 мм рт. ст. Язик обкладений білим нальотом - кандидамікоз. Живіт при пальпації здутий, з болісними відчуттями в області епігастрії, та в правому підребер'ї, печінка збільшена на 3 см, нирки не пальпуються, при постукуванні по поперековій області хворобливість відсутня. Вихідні дані лабораторного дослідження: 2 UA 102241 U 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Загальний аналіз крові: лейкоцити 1,25*10 /л; лімфоцити 54,1 %, моноцити 3,8 %, гранулоцити 42,1 %; еозинофіли 15 %; паличкоядерні 10 %; сегментоядерні 32,1 %; гемоглобін 12 9 90 г/л; еритроцити 2,8*10 /л; тромбоцити 60*10 /л; ШОЕ 60 мм/год. Біохімія крові: загальний білірубін - 30,9 мкм/л; тимолова проба 13,7 од.; АЛТ 11 О/л; ACT 37 О/л; сечовина 3,7 ммоль/л; креатинін 95,4 мкМоль/л; глюкоза крові 5,2 мМоль/л. Посів мокротиння на рідке поживне середовище "Bactec": КСБ 1 +, корд-фактор. Тест лікарської чутливості(ТЛЧ) мікобактерії туберкульозу до препаратів першого ряду: рез 1+HRSE. При посіві мокротиння на тверде поживне середовище Левенштейна-Йенсена отримано ріст мікобактерії та результати ТЛЧ до препаратів другого ряду зі збереженою чутливістю. Дослідження мокротиння на пневмоцисти: результат позитивний. Хворій був призначений внутрішньовенний Ig G з розрахунку 4 мл/кг внутрішньовеннокрапельно у два етапи. Вводився повільно (20 кр/хв) після 17-ої години. На другий день стан хворої вже покращився, нормалізувалася температура тіла, наліт на слизовій оболонці язика зменшився, майже повністю зникла гіперемія шкіри обличчя. Була призначена протитуберкульозна терапія препаратами другого ряду, згідно результатів ТЛЧ, а також Бісептол-480 2 таблетки 1 р/день, Флуконазол 200 мг 1 р/день, Квамател 20 мг 2 р/день, Урсохол 2 капсули увечері. Через місяць лікування - стан хворої стабільний. Скарги тільки на слабкість. Введення внутрішньовенного імуноглобуліну було повторено, згідно зі схемою. Лабораторні дані через 1 місяць лікування також покращилися. Через 4 місяці лікування стан хворої задовільний. Препарати переносить добре. Апетит покращився, вага тіла збільшилася на 4 кг. Слизова оболонка язика без нальоту, Флуконазол відмінено. На оглядовій рентгенограмі ОГК відмічається зменшення та ущільнення внутрішньогрудних лімфовузлів. Наступила конверсія мокротиння. Кількість CD4+ лімфоцитів також збільшилася до 65 кл/мкл. При дослідженні мокротиння пневмоцисти не були виявленні, вірусне навантаження VEB зменшене, вірусне навантаження ВІЛ також значно зменшилося < 40 РНК коп/мл. Лабораторні показники практично нормалізувалися. За заявленим способом проліковано 113 хворих з даною патологією. В результаті курсового лікування вдалося добитися стабілізації імунологічних показників при значному поліпшенні особистого стану хворих, зменшення розвитку синдрому відновлення імунної системи та суттєвому підвищенні показників знебацилення, розсмоктування та ущільнення вогнищевоінфільтративних змін у легенях у 99 % (112) хворих, що свідчить про високу ефективність лікування. Задовільні результати очікувалися у вигляді поліпшення клінічних показників, підвищення кількості CD4+ лімфоцитів, зменшення вірусного навантаження, зменшення проявів імунореконституції та побічних ефектів протитуберкульозної та антиретровірусної терапії. Ефекту терапії "без змін" по закінченню лікування не було. Таким чином, запропонований спосіб у порівнянні з прототипом, за рахунок поєднання імунопатогенетичних механізмів впливу на перебіг ВІЛ-інфекції та хіміорезистентного туберкульозу, дозволяє поліпшити клінічні дані, здійснити корекцію показників біохімічного та загального аналізу крові, покращити первинно знижені показники клітинного та гуморального імунітету, зменшити до мінімуму прояви запального синдрому відновлення імунної системи, підвищити ефективність лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз у поєднанні з ВІЛінфекцією, покращити якість життя, зменшити показники смертності. Джерела інформації: 1. Наказ МОЗ № 620 від 4.09.2014 р "Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хворим на туберкульоз". 2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: пособие для студентов, врачейинтернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей. - 4-е изд., доп. - К.: ООО "Полиграф плюс", 2010. - 552 с. 3. Попович A.M. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными Интерлейкинами-2. СПб.: Издательство "Знаменитые универсанты", 2003. - 52 с. 4. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К. Ронколейкин - рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность. Пособие для врачей. - СПб: изд. СПбГУ, 2002. - 34 с. 5. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Иммуноглобулины и иммуноглобулинотерапия: монографія/ - Изд. 2-е, дополненное и переработанное. - К., 2013. - 352 с. 3 UA 102241 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 15 Спосіб лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз, асоційований з ВІЛ-інфекцією на тлі глибокої імуносупресії, шляхом застосування імунокоригуючої терапії у поєднанні зі стандартною протитуберкульозною та антиретровірусною терапією, який відрізняється тим, що хворим, у яких рівень CD4+ лімфоцитів нижче 200 кл/мкл, призначають імуноглобулін Ig G за наступною схемою: в перший день лікування до початку протитуберкульозної терапії із розрахунку 4 мл/кг внутрішньовенно-крапельно у другій половині дня, на другу добу протитуберкульозне лікування препаратами другого ряду, згідно з протоколом, а через 2 тижні приєднують стандартну антиретровірусну терапію постійно, після чого знову вводять імуноглобулін Ig G внутрішньовенно кожні 4 тижні протягом трьох місяців, потім його вводять на п'ятий та восьмий місяці інтенсивної фази лікування туберкульозу, та на чотирнадцятий і двадцятий місяці підтримуючої фази лікування хіміорезистентного туберкульозу за протоколом, загальний курс лікування двадцять місяців. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4