6-n-заміщені похідні 1,3-диметилурацил-5-карбальдегіду

Реферат: Винахід стосується 6-N-заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегіду загальної формули UA 105091 C2 (12) UA 105091 C2 O H3 C N O N N CH3 O Ar R I де Аr=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4; 4-Сl-С6Н4, R=Н; СН3. Технічне рішення забезпечує більш широкий асортимент похідних урацил-5-карбальдегідів потенційних біологічно активних речовин, які можна використовувати в медицині, фармакології та препаративному органічному синтезі. O H 3C O N O N N CH 3 Ar I R UA 105091 C2 Винахід стосується галузі хімії і являє собою заміщені 1,3-диметилурацил-5-карбальдегіди загальної формули І O H3 C N O N N CH3 O Ar R I 5 10 15 20 де Аr=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4; 4-Сl-С6Н4, R=Н; СН3. Сполуки формули І є заміщеними гетероциклічними молекулами, що мають високу реакційну здатність до різних хімічних реакцій. Наявність вільної формільної групи припускає використання сполук, що заявляються, при вирішенні низки практичних задач у препаративному органічному синтезі, а саме у синтезі карбоксилвмісних речовин, спиртів, азометинів, оксимів, гідразонів, ацеталів, імінів і т. ін. Із альдегідів одержують олефіни, дієни, аміни, що відкриває великі можливості синтезу нових похідних піримідинів з модифікованою структурою. Похідні піримідинів входять до складу нуклеїнових кислот, тому дуже активно іде пошук лікарських форм у цьому класі речовин, особливо ефективних для боротьби з онкологічними захворюваннями і викликаними вірусами герпесу в ВІЛ. Похідні піримідинів з різними фармакофорними угрупуваннями проявляють високу гіпнотичну активність, ефективні при лікуванні захворювань серцево-судинної і ендокринної систем [заявка ЕР № 203721, C07D 473/06; заявка ЕР № 267607, C07D 473/06], виявляють діуретичний ефект, антиалергічну і антидепресивні активності [патент США № 5290782, C07D 473/02; Baziard. Mongsset G. et al., Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, № 3, p. 253]. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, - 6-трет-аміно-1,3-диметилурацил-5карбальдегіди загальної формули II O H3 C N O O N N CH3 X II 25 30 де Х=СН2, О та ін.; наведений в [Wamhoff Η., Kramer-Ηοβ V., Liebigs Ann./Recuel., 1997, p.p. 1619-1625]. Сполуки формули II являють собою безкольорові у випадку Ν,Ν-діалкілзаміщених похідних або жовті кристали для N-арил-N-алкілзаміщених. Сполуки, що заявляються, розчиняються у спиртах і мають невисокі температури плавлення у межах 130-190 °C. Авторами описано лише N-заміщені 5- і 6-членні гетероциклічні карбальдегіди. Спосіб одержання сполук формули II складається із однієї стадії і здійснюється за схемою: O H3C O O N O N Cl HN X етанол CH3 H3C O N O N CH3 N X . 35 1 UA 105091 C2 Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, - 6-амінозаміщені 1,3-диметилурацил5-карбальдегіди загальної формули III O H3 C N O N O N R X III 5 10 де R=Н, X=-СН2-, (СН2)2-, -СН2О-; R=СН3, X=-СН2-, -(СН2)2-, - СН2О-; описаний в [Bhuyan Pulak J., LekhokKushar. C, et. al., J. Chem. Res. Miniprint, 9(1998), p.p. 2025-2032]. Недоліком структури сполук формули III є те, що можливість широкої модифікації молекули обмежена лише введенням замісників (X) у п'ятичленному амінному фрагменті, що значно скорочує кількість нових потенційних біологічно активних речовин. Спосіб одержання відомої сполуки формули III одностадійний і реалізується за схемою: O O H3C O 15 20 H3C N (C2H5)3N / CH2Cl2 O N O Cl HN X R N O N R N X . Як прототип за хімічною будовою сполук, що заявляється, вибрано перший із наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових сполук у низці 6-Ν-заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегідів з широкою варіацією замісників в 6-амінній складовій. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою 6-Ν-заміщених похідних 1,3диметилурацил-5-карбальдегідів загальної формули І O H3 C N O N N CH3 O Ar R I 25 30 де Аr=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4; 4-Сl-С6Н4, R=Н; СН3. Сполуки, що отримано, є кристалічними речовинами жовтого кольору; не розчиняються у воді та вуглеводнях та легко у спиртах та полярних розчинниках. Можливість видозміни хімічної структури сполук формули І варіюванням вторинних амінів різної природи відкриває перспективи синтезу широкого асортименту нових речовин даного класу з новими властивостями. Так завдяки високій хімічній лабільності амінний фрагмент може бути модифіковано вже у самій молекулі структур формули І, а наявність формільної групи зумовлює здатність проходження різноманітних гетероциклізацій з утворенням похідних піролу, піридину та інших гетероциклічних структур. В той же час наявність спряження через атом азоту 2 UA 105091 C2 між акцепторним піримідиновим фрагментом та арильним замісником дає можливість передбачити властивості барвників в цьому класі сполук. У таблиці наведено характеристики сполук, що заявляються. Сполуки, що заявляються, отримують способом за схемою: 5 O O H3C O H3C N O N Cl N(Ar)CH2R / H2O N(C2H5)3 15 20 25 30 O O N N CH3 CH3 10 N R2 Ar . Синтез проходить при кімнатній температурі у воді і полягає в конденсації 1,3-диметил-6хлорурацил-5-карбальдегіду з відповідними N-заміщеними анілінами протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільових продуктів. Приклад 1. Одержання 1,3-диметил-6-(N-метил-N-фенил)аміноурацил-5-карбальдегіду. До гетерогенної суміші 10 г (0,05 моль) 1,3-диметил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду у 50 мл води при перемішуванні додають суміш 5,3 г (0,05 моль) N-метиланіліну та 7 мл триетиламіну. Перемішування продовжують ще 15 хвилин, осад фільтрують та сушать. Продукт не потребує додаткової очистки. Вихідні дані: вихід 11,9 г (87 %), Тпл. 129-132 °C. Елементний аналіз - знайдено, %: N-15,43. Обчислено, %: 15,38. 1 Спектр ЯМР Н : 1 Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР Н ) виміряно на спектрометрі VARIAN Mercury VX-200 (200 МГц) у розчинах дейтеродиметилсульфоксиду (ДМСО-d6), внутрішній стандарт тетраметилсилан; δ (м. ч.): 9,77 (1Н, с, СНО), 3,02 (3Н, с, СН 3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,33 (3Н, с, СН3), 6,85-7,35 (5Н, м, АrН5). Решту прикладів зведено в таблиці. Як видно із опису матеріалів винаходу і даних таблиці, структура сполук формули І, що заявляються, забезпечує одержання великого набору заміщених піримідин-5-карбальдегідів з високим ступенем чистоти і високими виходами. Нові сполуки формули І представляють інтерес як біологічно активні речовини, в медицині і фармакології - як нові лікарські препарати, у препаративному органічному синтезі - як вихідні перспективні сполуки для створення широкого набору нових органічних речовин різних класів. 3 UA 105091 C2 Таблиця O H3 C N O 1 Тпл., °C Вихід, % N N CH3 O Спектр H ЯМР R Ar Аr R -С6Н5 -СН3 129-132 87 -С6Н5 -С2Н5 103-105 81 4-СН3О-С6Н5 -СН3 147-151 94 4-СН3О-С6Н5 -С2Н5 133-135 91 4-Сl-С6Н5 -СН3 156-157 93 4-Сl-С6Н5 -С2Н5 143-144 84 9,77 (1Н, с, СНО), 3,02 (3Н, с, СН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,33 (3Н, с, СН3), 6,85-7,35 (5Н, м, АrН5). 9,75 (1Н, с, СНО), 1,12 (3Н, тр., СН2СН3), 3,15 (3Н, кв., СН2СН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,35 (3Н, с, СН3), 6,7-7,3 (5Н, м, АrН5). 9,73 (1Н, с, СНО), 3,78 (3Н, с, ОСН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,32 (3Н, с, СН3), 6,8-7,3 (4Н, м, АrН4). 9,76 (1Н, с, СНО), 1,13 (3Н, тр., СН2СН3), 3,17 (3Н, кв., СН2СН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,33 (3Н, с, СН3), 3,76 (3Н, с, ОСН3), 6,7-7,2 (4Н, м, АrН4). 9,75 (1Н, с, СНО), 3,03 (3Н, с, СН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,36 (3Н, с, СН3), 6,6-7,1 (4Н, м, АrН4). 9,71 (1Н, с, СНО), 1,10 (3Н, тр., СН2СН3), 3,13 (3Н, кв.,СН2СН3), 3,22 (3Н, с, СН3), 3,35 (3Н, с, СН3), 6,8-7,3 (4Н, м, АrН4). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 6-N-заміщені похідні 1,3-диметилурацил-5-карбальдегіду загальної формули O H3 C N O N N CH3 O Ar R I де Аr=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4; 4-Сl-С6Н4, R=Н; СН3. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4