Похідні 3-[5-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1н-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5-арилфуран-2-ону і спосіб їх одержання

Реферат: Пропонуються нові арилфуран-2-они сполуки Cl R N H2 N O N N N H O ,I 3-[5-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5 UA 97927 C2 де R = С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4, і спосіб їх одержання, що включає конденсацію рівномолярних кількостей 3,5-діаміно-1-(4хлорфеніл)-1,2,4-триазолу, відповідного ароматичного альдегіду і піровиноградної кислоти в диметилформаміді протягом 5-7 хвилин при кип'ятінні. Технічне рішення дозволяє зменшити тривалість процесу, підвищити якість сполук І і їх виходи реакції, забезпечує створення широкого асортименту триазолофуранонів для біології, медицини, фармації і т. ін. UA 97927 C2 Винахід стосується галузі хімії і надає нові похідні азолофуран-2-онів, а саме 3-[5-аміно-1-(4хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5-арилфуран-2-они загальної формули І Cl R N H2 N 5 10 15 20 25 O N N N H O ,I де R = С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4. Сполуки, що заявляються, являють собою складні азотовмісні гетероциклічні системи з фармакофорними фрагментами триазолу і фуранону, що обумовлює перспективність пошуку речовин з різними видами біологічної активності. Сполуки формули І добре розчиняються в диметилсульфоксиді та диметилформаміді, погано розчиняються у неполярних розчинниках (бензол, хлороформ, толуол), не розчиняються у воді. Триазоли, конденсовані з бензохіназолінами, мають високу біологічну активність як кардіопротектори, фібринолітики [Yang G. et al., Chin. J. Chem., 18, 435 (2000); Ger. Pat 2131790 (1971)]; протипухлину активність [Хим.-фарм. ж., 29, №4, 32 (1995)]; мають анксіолітичні властивості [Хим.-фарм. ж., 30, № 8, 10 (1996)]. Наявність у молекулах сполук формули І азольного фрагмента передбачає можливість використання таких речовин як лікарських препаратів. Похідні фуранону використовуються для фармакологічного інгібування при лікуванні бактеріальних інфекцій. [J. Hentzer M.L., Givskov M. Clin. Invest. 112, 1300(2003)]. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, етил-2,5-дигідро-5-оксо-2-арил-4(ариламіно)фуран-3-карбоксилат загальної формули II , II де Аr=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-С4Н9-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-F-C6H4 і ін.; Аr1=С6Н5, 4-C2H5-C6H4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4 і ін.; і спосіб його одержання [S. Narayana Murty, В. Madhav et.al., Tetrahedron, 65, 5251-5256 (2009)]. Як "амінна" складова авторами використані лише заміщені ароматичні аміни - аніліни, і невідомо, як буде проходити реакція і в якому напрямку з гетероциклічними амінами. Спосіб одержання відомого аналога формули II складається із однієї стадії і здійснюється за схемою: Et O COOEt O Ar-NH2 + + COOEt 30 35 Ar1 H  -CD HN O Ar H2O 60-70oC Ar1 O O -Циклодекстрин [-CD, 0,1 ммоль] розчиняють у воді, додають 1 ммоль аніліну, перемішують 2 хвилини, додають 1 ммоль бензальдегіду і діетилацетилендикарбоксилату. Реакційну суміш нагрівають при 60-70 °C до повного оходження реакції, а потім охолоджують до кімнатної температури і відфільтровують -CD. Водний шар екстрагують тричі етилацетатом, промивають водою і насиченим розчином NaCl, сушать над зневодненим Na2SO4. Органічний розчинник випаровують у вакуумі, тверду речовину очищають на хроматографічній колонці (елюент-етилацетат і гексан (7:3)). -Циклодекстрин (-CD) - циклічний олігосахарид, що має гідрофобні властивості, в даній реакції використовується як каталізатор. У водному середовищі він утворює комплекси з заміщеними анілінами, які потім вступають в подальшу реакцію з указаними компонентами. Загальний час синтезу 12-16 годин; виходи технічних продуктів реакції складають 78-88 %. 1 UA 97927 C2 5 Одним із недоліків указаного способу одержання сполуки формули II є використання циклодекстрину, що дорого коштує. Крім того, до недоліків способу одержання сполуки II можна додати тривалість процесу, хроматографічну очистку, екстракції етилацетатом, вакуумне випарювання розчинника, використання вогненебезпечного розчинника для очистки гексану. Відомий аналог сполук, що заявляються, за хімічною структурою - 5-(5-арил-2-оксо-2,5дигідрофуран-3-іламіно)-N-(4-етоксифеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід загальної формули III N H N Ar1 H N O O 10 15 NH O Ar , III де Аr=C6H5, 4-CH3-C2H4,4-C2H5O-C6H4; Аr1=4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4; і спосіб його одержання, описаний у [Ya. I. Sakhno, S. Shishkina et al., Моl. Divers., 14, 523531 (2010)]. Недоліком структури формули III є здатність імінної групи у молекулі піразолу реагувати з ариліденпіровиноградними кислотами з утворенням піримідинів. Так, авторами виявлено, що при проведенні реакції у оцтовій кислоті утворюється суміш фуранонів формули III та піримідинкарбонових кислот. Спосіб одержання сполуки формули III складається із 2-х стадій і реалізується за схемою: MeOH EtOH-H2O D OH III 20 25 30 35 На першій стадії гідроксид натрію розчиняють при перемішуванні у 50 % розчині етилового спирту у воді, до суміші додають упродовж 20 хвилин краплями суміш ароматичного альдегіду і піровиноградної кислоти в етиловому спирті. Розчин перемішують на холоді 6 годин. Світложовту масу охолоджують, фільтрують, розчиняють у воді. Розчин підкислюють концентрованою H2SO4 до рН 2,5. Кислоту, що випала в осад, кристалізують із бензолу, сушать у вакуумі. Одержують ариліденпіровиноградні (2-оксо-4-арил-3-бутенові) кислоти з виходами 45-60 %. На другій стадії рівномолярні кількості 5-аміно-N-(4-етоксифеніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду і 2-оксо-4-арил-3-бутенових кислот нагрівають у 5 мл метанолу упродовж 30 хвилин. Осад охолоджують, відфільтровують, промивають метанолом, сушать. Одержують 5-(5-арил-2-оксо2,5-дигідрофуран-3-іламіно)-(4-етоксифеніл)-1H-піразол-4-карбоксаміди з загальними виходами кінцевих продуктів з урахуванням двох технологічних стадій приблизно 35-45 %. Загальний час реакції складає приблизно 6,5 годин. До недоліків способу одержання сполук формули III слід віднести тривалість синтезу (6,5 годин), двостадійність процесу, використання токсичного і отруйного розчинника - метанолу. Як прототип за хімічною будовою до сполук, що заявляються, вибрано останній із наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових сполук у низці похідних 3-[5-аміно-1-(4хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5-арилфуран-2-онів з широкою варіацією замісників у фураноновому фрагменті, а також розробки простого і доступного способу їх одержання, що дозволяє скоротити час синтезу, підвищити вихід реакції, використовувати нетоксичні розчинники як середовище для проведення реакції. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою похідних 3-[5-аміно-1-(4-хлорфеніл)1Н-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5-арилфуран-2-онів - сполук формули І 2 UA 97927 C2 Cl R N H2 N O N N H N O ,I де R=С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4. Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук загальної формули І Cl R N 5 H2 N O N N N H O ,І де R = С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4, згідно з винаходом, проводять реакцію конденсації рівномолярних кількостей 1-(4O R 10 15 20 25 30 35 40 H хлорфеніл)-3,5-діаміно-1,2,4-триазолу, ароматичного альдегіду формули і піровиноградної кислоти в диметилформаміді при кипінні протягом 5-7 хвилин до утворення цільового продукту. Можливість видозміни хімічної структури сполук формули І варіюванням замісників в ароматичному альдегіді відкриває перспективи синтезу великого набору нових корисних речовин з новими властивостями і застосуваннями. Також перевагою сполук формули І є наявність вільної аміногрупи, яка добре вступає у реакцію алкілування і ацилування. Сполуки, що заявляються, являють собою високоплавкі (Т пл. >200С) кристалічні складні азотовмісні гетероциклічні речовини, що забарвлені у світло-жовтий колір. В ході досліджень було установлено, що багатокомпонентна реакція проходить у незвичайному напрямку і несподівано дає сполуки, що заявляються. Вибір реагентів і проведення реакції їх взаємодії в умовах багатокомпонентного синтезу в одному реакторі одночасно, доступність вихідних речовин дозволяє підвищити вихід кінцевих продуктів і їх якість, значно зменшити тривалість технологічного процесу завдяки високій швидкості протікання реакції, значно зменшити енерговитрати. Використання будь-якого із компонентів реакції в більшому або меншому співвідношенні не приводить до утворення суміші продуктів, що не прореагували. Вибір як розчинника для реакції диметилформаміду (Т кип. 153 °C) забезпечує необхідну пожежо- і вибухонебезпечність проведення синтезу. Крім того, висока температура кипіння розчинника сприяє високій швидкості протікання реакції протягом 5-7 хвилин. Збільшення або зменшення часу реакції є недоцільним, адже за указаний час реакція проходить повністю з високим виходом цільового продукту. Високотемпературний органічний розчинник при проведенні синтезу сполук формули І приводить до постійності складу і структури цих сполук без застосування каталізатора. У способі, що заявляється, протягом 5-7 хвилин (у способі прототипі 6,5 години) одностадійним методом одержують чисті сполуки формули І, що потребують перекристалізації, з достатньо високими виходами реакції (50-70 %). Крім того, спосіб, що заявляється, дозволяє уникнути застосування отруйних розчинників. У таблиці 1 представлено порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способіваналогів. У таблиці 2 надані характеристики сполук, що заявляються. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою: 3 UA 97927 C2 DM F, -2H2O I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рівномолярні кількості 3,5-діаміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу, відповідного ароматичного альдегіду і піровиноградної кислоти в диметилформаміді нагрівають протягом 5-7 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють етиловим спиртом. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають етанолом, сушать. Спосіб одержання сполук, що заявляються, ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання 3-[5-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5фенілфуран-2-ону Суміш 100мг (0,5 ммоль) 3,5-діаміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу, 0,05мл (0,5 ммоль) бензальдегіду і 0,03мл (0,5 ммоль) піровиноградної кислоти в 0,5мл диметилформаміду, нагрівають 5 хвилин. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури і розбавляють 10мл EtOH. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають 2мл етанолу, сушать. Світложовті кристали. Вихід 0,11г (60 %), т. пл. 212-214 °C. 1 Н ЯМР (200 MГц, DMSO-d6)  6,16 (д, J=2,3Гц, 1Н, СН), 6,58 (уш.с, 1Н, NH2), 7,07 (д, J=2,3Гц, 1H, CH), 7,24-7,63 (м, 9Н, ArH), 9,02 (с, 1Н, NH). 13 C ЯМР (50MГц, DMSO-d6)  81,9, 102,9, 122,2, 124,3, 127,3, 129,4, 129,9, 131,0, 132,9, 137,1, 137,7, 154,8, 157,8, 169,9. MS (EІ, 70 eV): m/z (%) = 367 (22) [M+], 323 (25), 153 (100). Аналіз на вміст: С 58,78, Н 3,84, N 19,04 обчислено; C18H14ClN5O2 С 58,81, Н 3,84, N19,01 знайдено. Приклад 2. Одержання 3-[5-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5метоксифенілфуран-2-ону Продукт одержують, як у прикладі 1. Для реакції беруть: 100 мг (0,5 ммоль) 3,5-діаміно-1-(4хлорфеніл)-1,2,4-триазолу, 0,06мл (0,5 ммоль) 4-метоксибензальдегіду і 0,03мл (0,5 ммоль) піровиноградної кислоти в 0,5мл диметилформаміду, нагрівають 7 хвилин. Вихід 0,12г (63 %), т. пл. 210-212 °C. 1 Н ЯМР (200 MГц, DMSO-d6)  3,73 (с, 3Н, СH3О), 6,11 (д, J=2,1Гц, 1H, CH), 6,60 (yш.c, 1H, NH2), 7,04 (д, J=2,1Гц, 1H, CH), 6,88-7,62 (м, 8Н, ArH), 9,0 (c, 1H, NH). 13 C ЯМР (50 MГц, DMSO-d6)  55,9, 81,8, 114,9, 122,2, 124,2, 128,2, 129,1, 129,3, 129,9, 131,0, 137,0, 154,7, 157,8, 160,5, 169,9. MS (EІ, 70 eV): m/z (%) = 397 (13) [M+], 338 (20), 153 (100). Аналіз на вміст: С 57,36, Н 4,05, N 17,6 обчислено; C19H16ClN5C3, С 57,39, Н 4,02, N 17,65 знайдено. Решту прикладів зведено у таблиці 2. Як видно із опису матеріалів винаходу і даних таблиць 1 і 2, структури сполук, що заявляються, забезпечують одержання значного набору похідних триазолофуранонів з покращеними характеристиками і високим ступенем чистоти. Спосіб одержання сполук формули І дозволяє: значно зменшити тривалість процесу; підвищити якість і різноманіття сполук, що заявляються, і їх виходи за рахунок багатокомпонентної реакції; використовувати у синтезі доступні вихідні реагенти і розчинники, що випускаються вітчизняною промисловістю. Всі ці переваги нових сполук і способу їх одержання дають можливість їх потенційного використання як біологічно активних речовин, лікарських препаратів в медицині і біології. Спосіб, що заявляється, легко відтворюється у лабораторних умовах. 4 UA 97927 C2 Таблиця 1 Кількість стадій реакції Спосіб, що заявляється Спосіб одержання сполук формули II Спосіб одержання сполук формули III Тривалість Вихід, % процесу Очищення основного продукту Застосування токсичних речовин 1 5-7 хвилин 50-70 не потребується 1 12-16 годин 78-88 хроматографічне очищення етилацетатгексан 2 6,5 години 35-45 не потребується метанол Таблиця 2 Сполуки, що заявляються Cl R №№ п/п N H2 N O N N H N Т. пл., °C Вихід, % Н ЯМР,  (м.ч.) 1 O 1 R 2 3 4 1 С6Н5 212-214 60 2 4-CH3O-C6H4 210-212 63 3 4-Br-C6H4 208-210 68 4 4-Сl-С6Н4 222-224 70 5 4-COOH-C6H4 258-260 50 6 4-СН3-С6Н4 216-218 58 5 6,16 (д, J=2,3 Гц, 1H, СН), 6,58 (уш.с, 1Н, NH2), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H, СН), 7,24-7,63 (м, 9Н, АrН), 9,02 (с, 1H, NH) 3,73 (с, 3Н, СН3О), 6,11 (д, J=2,1 Гц, 1H, СН), 6,60 (уш.с, 1H, NH2), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H, СН), 6,88-7,62 (м, 8Н, АrН), 9,0 (с, 1H, NH) 6,16 (д, J=2,1 Гц, 1Н, СН), 6,55 (уш.с, 1Н, NH2), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H, CH), 7,22-7,67 (м, 8H, ArH), 8,98 (c, 1H, NH) 6,18 (д, J=2,2 Гц, 1H, CH), 6,56 (уш.с, 1Н, NH2), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H, CH), 7,28-7,65 (м, 8Н, ArH), 9,0 (c, 1H, NH) 6,26 (д, J=1,8 Гц, 1Н, СН), 6,59 (уш.с, 1Н, NH2), 7,1 (д, J=1,8 Гц, 1Н, СН), 7,33-8,07 (м, 8Н, АrН), 9,1 (с, 1H, NH), 12,99 (уш.с, 1H, СООН) 2,28(с, 3Н, СН3), 6,11(д, J=2,1 Гц, 1H, СН), 6,59 (уш.с, 1H, NH2), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H, СН), 7,16-7,59 (м, 8Н, АrН), 9,0 (с, 1H, NH) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. 3-[5-Аміно-1-(4-хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно]-5-арилфуран-2-они формули І 5 загальної UA 97927 C2 Cl R N H2 N O N N H N O ,I де R = С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4. 2. Спосіб одержання сполук загальної формули І Cl R N H2 N 5 O N N N H O ,I де R = С6Н5, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-СООН-С6Н4, який відрізняється тим, що конденсують рівномолярні кількості 1-(4-хлорфеніл)-3,5-діаміно1,2,4-триазолу, ароматичного альдегіду O формули R і піровиноградної кислоти у диметилформаміді при кипінні протягом 5-7 H хвилин до утворення цільового продукту. 10 Комп’ютерна верстка Н. Лисенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6