2,5,7-заміщені похідні [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5н)-они, що мають протипухлинну активність

2,5,7-Заміщені похідні [1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-4(5Н)-они структурної формули: 3 місія до 2 років, понад 10 % хворих мають ремісію понад 3 роки. Широке застосування набули циклофосфан, метатрексат, вінкристин, адріабластин. Метотрексат в зв'язку з антифолеатним ефектом пригнічує клітинний мітоз, гальмує ріст злоякісних новоутворень та є більш активним по відношенню до швидко ростучих клітин. Адріаміцин на сьогодні є єдиним цитостатиком, що проявляє деяку активність по відношенню до печінково-клітинної карциноми (лікувальний ефект складає 3-70 %, в середньому 25 %). Застосуванню цитостатичних препаратів перешкоджає механізм лікарської мультирезистентності. Вказані лікарські засоби мають необхідні лікувальні властивості, але проявляють значні побічні ефекти з боку системи кровотворення (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія), ЦНС (почуття втоми, головокружіння, головний біль, афазія, сонливість, судоми), репродуктивної системи (порушення оогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу, зниження лібідо, імпотенція), сечовидільної системи (гематурія, цистит, виражені порушення функції нирок, алергічні та дерматологічні реакції тощо. Відома також сполука - похідне тіазолідину (лікарський засіб іміфос) формули: S 66481 4 В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність - здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють широкий спектр онкологічних захворювань людини. Поставлена задача вирішується тим, що як нові хімічні речовини синтезовані 2,5,7-заміщені похідні [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5Н)-они. Заявлені похідні [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин4(5Н)-онів одержують з високими виходами при використанні відомих синтетичних підходів у декілька стадій (схема 1,2) [1]. Схема 1. Синтез 2,5,7-заміщених похідних [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5Н)-онів. O O O R2 SO2Cl2 O O CH3 OH O O 1 2 O CH3 O O NH2 N R1 O CH3 N P O N . Іміфос застосовують для лікування хворих еритремією, яка обумовлена розростанням клітин кісткового мозку та появою в кровоносному руслі значного числа формених елементів крові тощо. При застосуванні іміфосу може розвиватися лейкопенія (знижений вміст лейкоцитів в крові) та тромбоцитопенія (зменшення числа тромбоцитів в крові), що є показаннями, щоб відмінити препарат. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано із створенням нових, ефективних протипухлинних препаратів. N S S R2 R2 6 5 3 Схема 2. Синтез 2,5,7-заміщених похідних [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5Н)-онів. O O N N R1 NH2NH2 O 4 R2 R N O R1 Cl O O S O CHCl3 R2 MeOH, Na N NH R1 N S R2 R N RHal N R1 N S R2 де R1=-СН3, N-піролідино, N-піперидино, Nморфоліно; R2 - С6Н5-, р-СlС6Н4-, 2-С4Н4О (2-фурил), 2C4H4S (2-тієніл); R=Alk-, Alk-NHCO-, NH2CO, C6H5CH2-NHCO-, C6H5-NAlk2-CO-, p-CF3O-C6H4-NHCO-, o-F-C6H4-, mF-C6H4-NHCO-, m-Cl-C6H4-, 2,6-Alk2-C6H3-NHCO-, 3,4-(CH3O)2-C6H3-NHCO-, 2,4-(CH3O)2-C6H3-NHCO-; тетрагідрофурил-2-СН2-NНСО-; 1,2-оксазоліл-5метил-3-NHCO-, Дослідження мітотичної активності проведено методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б) (табл.). 5 66481 6 Таблиця Протипухлинна активність сполук in vitro на найбільш чутливих лініях клітин раку (всього 60 ліній клітин) при дії речовин в концентрації 10-5 моль/л Шифр сполуки Діапазон мітотичної активності для найбільш чутливих ліній клітин, % (кількість чутливих ліній клітин) 17292 16,59-61,54 (32) 17287 22,88 72,05 (26) 17165 58,43-84,59 (7) 19245 77,22-80,27 (2) 17158 56,46-85,54 (16) 17768 17461 68,40 (1) 69,35 (1) 17156 77,03-84,28 (5) 17379 61,13-84,81 (3) 17172 79,48-83,61 (2) 17163 80,18-84,54 (2) 17164 85,18-85,47 (2) 17161 85,63 (1) Найбільш чутливі лінії клітин (мітотична активність, %) Лейкемії: SR (16,59 %); MOLT-4 (34,51 %); K-562 (38,46 %); CCRF-CEM (45,54 %); HL60 (ТВ) (53,78 %); RPMI-8226 (55,90 %). Легень: NCI-H460 (21,40 %); А549/АТСС (37,65 %); NCI-H226 (45,75 %); НОР-62 (52,14 %). Товстого кишечнику: НСТ-15 (18,17 %): НСТ-116 (24,14 %): НТ29 (33,05 %); KМ12 (48,68 %); SW-620 (56,96 %); COLO205 (57,08 %). ЦНС: SF-53 (33,13 %); U251 (35,58 %); SF-295 (50,29 %); SNB-19 (51,08 %); SF-26 (52,21 %). Меланоми: SK-MEL-5 (26,34 %); LOX IMVI (35,66): UACC-62 (54,66 %), Яєчників: OVCAR-8 (49,91 %); IGROV1 (56,14 %). Нирок: RXF-393 (26,31 %); ТK-104 (44,00 %); САKІ-1 (48,67 %); 786-0 (49,24 %), Простати: РС-3 (61,54 %). Молочної залози: MCF7 (44,69 %). Лейкемії: SR (34,87 %); K-562 (48,65 %); MOLT-4 (49,55 %); CCRF-CEM (51,42 %); RPMI-8226 (63,50 %). Легень: NCI-H460 (39,41 %); NCI-H226 (52,58 %); А549/АТСС (59,41 %). Товстого кишечнику: НСТ-15 (25,56 %): НСТ-116 (37,17 %): НТ29 (61,69 %): COLO205 (62,63 %). ЦНС: U251 (50,33 %); SF-539 (53,07 %); SF-268 (68,97 %). Меланоми: SK-MEL-5 (22,88 %); LOXIMVI (54,57%); UACC-62 (72,05 %), Яєчників: OVCAR-8 (63,47 %); NCI/ADR-RES (63,86 %). Нирок: RXF-393 (32,82 %); ТK-10 (58,17 %); 786-0 (70,52 %). Простати: РС-3 (62,22 %); Молочної залози: MDA-MB-468 (53,47 %); MCF7 (66,47 %). Лейкемії: K-562 (58,43 %); Товстого кишечнику: НТ29 (74,45 %): ЦНС: SF-539 (84,59 %); Меланоми: UACC-62 (81,84%); LOX IMVI (82,47 %): Нирок: ТK-10 (65,76 %); Молочної залози: MCF7 (81,86 %). Лейкемії: НL-60(TВ) (80,275), Нирок: UO-31 (77,22 %). Лейкемії: НІ-60(ТВ) (61,71 %); RPMI-8226 (78,92 %); K-562 (84,55 %); SR (84,55 %); MOLT-4 (85,45 %); CCRF-CEM (85,54 %), Легень: NCI-H460 (84,30 %), Товстого кишечнику: НСТ-15 (56,46 %); НТ29 (73,34 %); HCN-116 (85,50 %), Меланоми: SK-MEL-5 (68,86 %), Нирок; ТK-10 (77,00 %); А498 (77,53 %); 756-0 (79,87 %); RXF 393 (80,81 %), Молочної залози: MCF7 (84,02 %). Товстого кишечнику: ТK-10 (68,40 %). Товстого кишечнику: ТK-10 (69,35 %). Лейкемії: MOLT-4 (77,03 %); CCRF-CEM (80,72 %); HL-60(TB) (83,06 %), Товстого кишечнику: НСТ-116 (84,28 %); Нирок: ТK-10 (80,07 %). Лейкемії: HL-60(TB) (61,13 %); Товстого кишечнику: НСТ-15 (77,97 %); ЦНС: SF-539 (84,81 %). Лейкемії: HL-60(TB) (83,61 %); Нирок: ТK-10 (79,48 %). Молочної залози: MCF7 (80,18 %); MDA-MB-231/ATCC (84,54 %). Лейкемії: SR (85,18 %); Молочної залози: MCF7 (85,47 %). Лейкемії: MOLT-4 (85,63 %). Для визначення протипухлинної активності 2,5,7-заміщених похідних [1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-4(5Н)-онів проведено in vitro дослідження на 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстого кишечнику, ЦНС, меланоми, яєчників, нирок, простати, молочної залози) при дії -5 речовини в концентрації 10 моль/л за стандартною процедурою оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук, виконаних в Національному інституті раку (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Результат проведених 7 досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем. В умовах експерименту -5 заявлені сполуки в концентрації 10 моль/л виявили здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють практично весь спектр онкологічних захворювань людини (табл. 1). Приклади конкретного виконання. Загальна методика синтезу 2,5,7-заміщених похідних [1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5Н)-онів. До розчину 0,001 моль (0,249 г) сполуки 6 в 10 мл сухого ДМФА додавали 0,002 моля (0,276 г) карбонату калію. Потім додавали 0,001 моля алкілуючого реагенту. Нагрівали на водяній бані 2 год. Охолоджували і виливали в 100 мл охолодженої води. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали гарячою водою. Перекристалізовували із суміші ДМФА : етанол (1:1). Сполука 17156. K-Бензил-2-(4-оксо-2піролідин-1-іл-7-тіофен-2-іл-4Н-тіазоло-[4,5d]піридазин-5-іл)ацетамід. Вихід 78 %, Тпл.= (241-3) °С. Знайдено, %: N 15.3, S 14.3, C22H21N5O2S2. Об1 числено, %: N 15.51, S 14.20. ЯМР Н (δ, м.ч.): 2.10 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.59 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 4.34 (д, 2Н, J=5.8 Гц, CH2-NH), 4.82 (с, 2Н, СН2СО), 7.23-7.34 (м, 5Н, Ph), 7.20 (м, 1Н, 4-СН, тієніл2), 7.54 (д, 1Н, J=3.7 Гц, 3-СН, тієніл-2), 7.67 (д, 1H, J=5.1 Гц, 5-СН, тієніл-2), 8.62 (т, 1Н, J=5.8 Гц, NH). Сполука 17158. 5-пропіл-2-піролідин-1-іл-7тієн-2-іл[1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-4(5H)-он Вихід 65 %, Тпл.=(214-5) °С. Знайдено, %: N 16.1, S 18.4, C16H18N4OS2. Обчислено, %: N 16.17, S 18.51. ЯМР 1 Н (δ, м.ч.): 0.96 (т, J=7.4 Гц, 3Н, СН3, н-пропіл), 1.81 (кв, J=7,3 Гц, 2Н, СН2 н-пропіл), 2.10 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.59 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 4.13 (т, J=7,2 Гц, 2Н, N-CH2, н-пропіл), 7.16-7.20 (м, 1Н, 4СН, тієніл-2), 7.51 (д, J=3.7 Гц, 1Н, 3-СН, тієніл-2), 7.65 (д, J=5.1 Гц, 1Н, 5-СН, тієніл-2). Сполука 17161. N-(3,4-диметоксифеніл)-2-[7(2-фурил)-4-оксо-2-піролідин-1-іл[1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-5(4H)-іл]ацетамід. Вихід 83 %, Тпл.=(240-1) °С. Знайдено, %: N 14.4, S 6.35, C23H23N5O5S. Обчислено, %: N 14.54, S 6.66. ЯМР 1 Н (δ, м.ч.): 2,09 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.58 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 3.71 (с, 3Н,ОСН3), 3.73 (с, 3Н,ОСН3), 4.95 (с, 2Н, СН2-СО), 6.85-7.33 (м, 3Н, С6Н3), 6.71 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 6.99 (д, 1Н, J=3.6 Гц, 3-СН, фурил-2), 7.91 (д, J=1.6 Гц, 1Н, 5СН, фурил-2), 10.2 (с, 1Н, NH). Сполука 17163. N-(3-флуорофеніл)-2-[7-(2фурил)-4-оксо-2-піролідин-1-іл[1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-5(4H)-іл]ацетамід. Вихід 85 %, Тпл.=(265-6) °С. Знайдено, %: N 16.1, S 7.43, C21H18FN5O3S. Обчислено, %: N 15.94, S 7.30. ЯМР 1 Н (δ, м.ч.): 2.12 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.60 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 4.98 (с, 2Н, СН2-СО), 6.81-7.56 (м, 4Н, С6Н4), 6.67 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 6.97 (д, 1Н, J=3.6 Гц, 3-СН, фурил-2), 7.84 (д, J=1.6 Гц, 1Н, 5СН, фурил-2), 10.5 (с, 1Н, NH). Сполука 17164. 2-(4-оксо-2-піролідин-1-іл-7тієн-2-іл[1,3]тіазоло[4,5-d]тридазин-(4H)-іл)-Nпропілацетамід. Вихід 70 %, Тпл.=(235-7) °С. Знайдено, %: N 17.5, S 15.7, C18H21N5O2S2. Обчислено, 1 %: N 17.36, S 15.89. ЯМР H (δ, м.ч.): 0.90 (т, J=7.4 Гц, 3Н, СН3, н-пропіл), 1.47 (кв, J=7.2 Гц, 2Н, СН2 66481 8 н-пропіл), 2.10 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.07 (кв, J=6.5 Гц, 2Н, N-CH2, н-пропіл), 3.58 (уш. с, 4Н, CH2NCH2-), 4.72 (с, 2Н, СН2-СО), 7.16-7.21 (м, 1Н, 4-СН, тієніл-2), 7.52 (д, J= 3.6 Гц, 1Н, 3-СН, тієніл2), 7.65 (д, J=5,1 Гz, 1Н, 5-СН, тієніл-2), 8.05 (т, J=5,6 Гц, 1Н, NH). Сполука 17165. 2-(4-оксо-2-піперидин-1-іл-7тієн-2-іл[1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-5(4H)іл)ацетамід. Вихід 55 %, Тпл.=(270-2) °С. Знайдено, %: N 18.6, S 16.9, C16H17N5O2S2. Обчислено, %: N 1 18.65, S 17.08. ЯМР Н (δ, м.ч.): 1.70 (уш. с, 6Н, СН2СН2СН2), 3.69 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 4.70 (с, 2Н, СН2-СО), 7.18-7.68 (м, 5Н, NH2 тієніл-2). Сполука 17172. N-(2-етил-6-метилфеніл)-2-[7(2-фурил)-4-оксо-2-піперидин-1-іл[1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-5(4H)-іл]ацетамід. Вихід 67 %, Тпл.=(268-70) °С. Знайдено, %: N 14.8, S 6.65, C25H27N5O3S. Обчислено, %: N 14.66, S 6.71. ЯМР 1 Н (δ м.ч.): 1.15 (т, J=7.6 Гц, 3Н, СН3,), 2.12 (уш. с, 6Н, -СН2СН2СН2-), 2.20(с, 3Н, СН3), 2.58 (кв, J=7.6 Гц, 2Н, СН2), 3.70 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2), 4.97 (с, 2Н, СН2-СО), 7.04-7.12 (м, 3Н, С6Н3), 6.67 (м, 1Н, 4СН, фурил-2), 6.98 (д, 1Н, J=3.2 Гц, 3-СН, фурил2), 7.82 (д, J=1.2 Гц, 1Н, 5-СН, фурил-2), 9.45 (с, 1Н, NH). Сполука 17287. 5-(3-хлоробензил)-7-(2фурил)-2-піролідин-1-іл[1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-4(5H)-он. Вихід 81 %, Тпл.=(197-8) °С. Знайдено, %: N 13.8, S 7.73, C20H17ClN4O2S. Обчи1 слено, %: N 13.57, S 7.77. ЯМР Н (δ, м.ч.): 2.10 (уш. с, 4Н, -СН2СН2), 3.61 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 5.45 (с, 2Н, СН2), 7.13-7.48 (м, 4Н, С6Н4), 6.65 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 6.91 (д, 1Н, J=4.0 Гц, 3-СН, фурил-2), 7.86 (д, J= 1.6 Гц, 1Н, 5-СН, фурил-2). Сполука 17292. 5-(2-флуоробензил)-7-(2фурил)-2-піролідин-1-іл[1,3]тіазоло[4,5d]піридазин-4(5H)-он. Вихід 76 %, Тпл.=(180-2) °С. Знайдено, %: N 14.0, S 8.23, C20H17FN4O2S. Обчи1 слено, %: N 14.13, S 8.09. ЯМР Н (δ, м.ч.): 2.09 (уш. с, 4Н, -СН2СН2-), 3.57 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 5.42 (с, 2Н, СН2), 7.10-7.36 (м, 4Н, С6Н4), 6.68 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 6.92 (д, 1Н, J=3.6 Гц, 3-СН, фурил-2), 7.88 (д, J=1.6 Гц, 1Н, 5-СН, фурил-2). Сполука 17323. N-(2-етилфеніл)-2-(2морфолін-4-іл-4-оксо-7-феніл[1,3]тіазоло[4,5d]тридазин-5(4H)-іл)ацетамід. Вихід 89 %, Тпл.=(268-70) °С. Знайдено, %: N 14.6, S 6.95, C25H25N5O3S. Обчислено, %: N 14.73, S 6.74. ЯМР 1 Н (δ, м.ч.): 1.14 (т, J=7.6 Гц, 3Н, СН3,), 2.58 (кв, J=7.6 Гц, 2Н, СН2), 3.65 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 3.78 (уш. с, 4Н, -СН2ОСН2-), 5.65 (с, 2Н, СН2-СО), 7.12-7.45 (м, 9Н, Ph+C6H4). Сполука 17379. 5-[2-(3,4-диметоксифеніл)-2оксоетил]-2-морфолін-4-іл-7-феніл[1,3]тіазоло[4,5d]тридазин-4(5H)-он. Вихід 70 %, Тпл.=(160-2) °С. Знайдено, %: N 11.5, S 6.34, C25H24N4O5S. Обчис1 лено, %: N 11.37, S 6.51. ЯМР Н (δ, м.ч.): 3.67 (уш. с, 4Н, -CH2NCH2-), 3.77 (уш. с, 4Н, -СН2ОСН2-), 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 5.72 (с, 2Н, СН2-СО), 7.07-7.76 (м, 8Н, Ph+C6H3). Сполука 17439. 2-[7-(4-хлорофеніл)-2-метил-4оксо[1,3]тіазоло [4,5-d]піридазин-5(4H)-іл]ацетамід. Вихід 65 %, Тпл.=(275-6) °С. Знайдено, %: N 16.6, S 9.45, C14H11ClN4O2S. Обчислено, %: N 16.74, S 1 9.58. ЯМР Н (δ, м.ч.): 2.91 (с, 3Н, СН3), 4.82 (с, 2Н, 9 СН2-СО), 7.58 та 7.82 (д-д, J=8.8 Гц, 4Н, С6H4пара), 7.20 и 7.56 (уш. с, 2Н, NH2). Сполука 17461. N-(2,4-диметоксифеніл)-2-(2метил-4-оксо-7-тієн-2-іл[1,3] тіазоло [4,5d]піридазин-5(4H)-іл)ацетамід. Вихід 88 %, Тпл.=(165-7) °С. Знайдено, %: N 12.7, S 14.3, C20H18N4O4S2. Обчислено, %: N 12.66, S 14.49. 1 ЯМР Н (δ, м.ч.): 2.93 (с, 3Н, СН3), 3.76 (с, 3Н,ОСН3), 3.85 (с, 3Н,ОСН3), 5.09 (с, 2Н, СН2-СО), 6.44-7.76 (м, 6Н, C4H3S+C6H3), 9.32 (с, 1Н, NH). Сполука 17768. 2-[7-(2-фурил)-2-метил-4оксо[1,3]тіазоло [4,5-d]піридазин-5(4H)-іл]-N-[4(трифлуорометокси)феніл]ацетамід. Вихід 81 %, Тпл.=(255-7) °С. Знайдено, %: N 12.6, S 7.24, C19H13FN4O4S. Обчислено, %: N 12.44, S 7.12. ЯМР 1 Н (δ, м.ч.): 2.92 (с, 3Н, СН3), 5.07 (с, 2Н, СН2-СО), 6.74 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 7.08 (д, 1Н, J=3.6 Гц, 3-СН, фурил-2), 7.28 и 7.69 (д-д, J=9.2 Гц, 4Н, С6Н4-пара), 7.94 (д, J=2.0 Гц, 1Н, 5-СН, фурил-2), 10.5 (с, 1Н, NH). Сполука 19245. 2-[7-(2-фурил)-2-метил-4оксо[1,3]тіазоло[4,5-d]піридазин-5(4H)-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід. Вихід 83 %, Тпл.=(2301) °С. Знайдено, %: N 13.5, S 7.66, C21H20N4O3S. 1 Обчислено, %: N 13.72, S 7.85. ЯМР Н (δ, м.ч.): 1.08 (д, J=6.8 Гц, 6Н, (СН3)2), 2.90 (с, 3Н, СН3), 4.49 (с, 2Н, СН2-СО), 4.83 (м, 1Н,СН), 6.70 (м, 1Н, 4-СН, фурил-2), 7.02 (д, 1Н, J=4.0 Гц, 3-СН, фурил-2), с 7.40-7.57 (м, 5Н, Ph), 7.87 (д, J=1.6 Гц, 1Н, 5-СН, фурил-2). Наведені приклади не обмежують заявленої формули корисної моделі. Визначення цитотоксичного ефекту in vitro. Основною метою досліджень in vitro є оцінка прямого цитотоксичного ефекту потенційних протипухлинних сполук та виявлення можливої диференційної чутливості пухлинних клітин людини різного генезу до сполук, що вивчаються. Експеримент in vitro проводили на 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстого кишечнику, ЦНС, меланоми, яєчників, нирок, простати, молочної залози), при Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 66481 10 цьому сполуки використовували в концентрації 10 5 моль/л та визначали мітотичну активність сполук за стандартною процедурою оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук [2]. Визначення проводили високочутливим флюорометричним методом, кількісно оцінюючи інтенсивність кольору флуоресцентного випромінювання (барвник - сульфородамін Б) через 48 год. опромінення клітини з тестованою сполукою. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем. Використана система відбору та вивчення сполук з потенційною протипухлинною активністю in vitro основана на визначенні відсотку росту клітин пухлини (PG) під впливом тестуємої сполуки, який обчислюється за однією із наступних формул: Якщо (середнє odтест - середнє ODtzero) > 0, тоді PG = 100 х (середнє odtest - середнє ODtzero) / (середнє ODctrl - середнє ODtzero); Якщо (середнє ODtest - середнє ODtzero) < 0, тоді PG = 100 x (середнє ODtest - середнє ODtzero) / середнє ODtzero, де: середнє ODtzero = середня величина оптичних вимірювань густини SRB-похідних кольорів безпосередньо перед дією на клітини тестованої сполуки; середнє ODtest = середня величина оптичних вимірювань густини SRB-похідних кольорів після 48 год. опромінення клітини тестованої сполуки; середнє ODctrl = середня величина оптичних вимірювань густини SRB-похідних кольорів після 48 год без будь-якої дії на клітини тестованої сполуки. 1. Демченко С.А., Лозинський М.О. // Фармац. журн. - 2010. - № 6. - С. 20-25. 2. Beverly A. Teicher, Paul A. Andrews. Anticancer drug development guide: preclinical screening, clinical. - Medical. - 2004. - V. 1. - 450 p. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601