Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3н-2-n-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид, що має інотропну активність

Реферат: Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид загальної формули: N.HCl N H C H2 C O що має інотропну активність OCH3 , UA 108937 U (54) СПОЛУКА 4,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3H-2-N-(ПАРА-МЕТОКСИФЕНАЦИЛАМІНО)-АЗЕПІНУ ГІДРОХЛОРИД, ЩО МАЄ ІНОТРОПНУ АКТИВНІСТЬ UA 108937 U UA 108937 U 5 10 15 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 4,5,6,7-тетрагідро-3Н2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул пара-метоксифенациламіну та азепіну. Структурні аналоги, біологічно активні сполуки - похідні класу тетрагідроазепіну, що мають позитивну інотропну дію, не відомі (літературний опис відсутній). В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид-строфантин, який має позитивний інотропний ефект [1]. Найбільш ефективний препаратом з позитивною інотропною дією є строфантин. Він являє собою суміш серцевих глікозидів, виділених з насіння строфанту. Оскільки сировина для одержання даного лікарського препарату рослинного походження, збільшення потреби у серцево-судинних засобах ставить проблему пошуку синтетичних сполук зі схожими фармакологічними ефектами. Поставлена задача вирішується синтезом 4,5,6,7-тетрадігро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду: N.HCl N H 20 25 30 35 40 45 50 C H2 C OCH3 O Запропонована сполука являє собою безкольорову кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Має високу позитивну інотропну активність. Дану сполуку в літературі не описано. Оскільки в літературі не відомі рішення зі схожими ознаками, автори вважають, що запропоноване технічне рішення відповідає критерію "новизна та суттєві відмінності". В основу корисної моделі поставлено задачу дослідження інотропної активності сполуки 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду з потенційними фізіологічними властивостями. Речовина з потенційними фізіологічними властивостями 4,5,6,7тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламiно)-азепiну гідрохлориду була отримана шляхом конденсації 2-метокси-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну з гідрохлоридом -аміно-4метоксіацетофеноном. Методика синтезу 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду. Суміш 6,05 грам (0,03 моль) гідрохлориду -аміно-4-метоксіацитофеноном та 6,0 мл 2метокси-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну ретельно перемішують та витримують 5 днів при температурі 20 °C. Після цього реакційну суміш розтирають з ефіром, відфільтровують. Очищують кристалізацією із суміші розчинників ацетон-метанол /1:1/. Вихід 5,60 г (63 %), т.пл=166-168 °C. Винайдено, %: N=9,15 Сl=11,9 C15H21N2CLO2 Пораховано, %: N=9,44 Сl=12 Спектр ПМР /CF3 СООН, ТМС/: 1,94 /м, 64/СН2/3 /, 2,98/т, 24,СН2/: 3,73/ т, 2Н, СН2-N/, 4,02 /С, 3Н, ОСН3/, 5,08/d, 2H, NCH2C=0/, 7,15 и 8,14 /d-d, ,4Н, С6Н4-пара/; 8,33(розшир. с, ΤΗ, ΝΗ). Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі “Perkin Еlmer” з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. 1 UA 108937 U 5 10 15 20 25 Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. Фармакологічні дослідження по виявленню інотропної активності 4,5,6,7-тетрагідро-3,Н-2-N(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (сполука) виконані на папілярному м'язі міокарду білих щурів, що скорочується у ізометричному режимі під дією електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс та напругою на 10 % вище порогового подавали повз електроди, що розташовані паралельно м'язу, від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії 3 використовували поживний розчин Кребса. Об'єм робочої камери складав 1см . Температуру перфузійного розчину вимірювали за допомогою термометра та підтримували термостатом ІТЖ - 0-03 біля 28-29 °C, рН розчину складав 7,4 (іономір ЭВ - 74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягували до довжини,при якій реєструвалась максимальна сила скорочень. Силу скорочень визначали за допомогою механотрона 6МХІС та реєстрували за допомогою поліграфа П4Ч - 02. При аналізі скорочувальної функції папілярних м'язів визначали: максимальну напругу, що розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення та час напіврозслаблення. -4 -5 Сполуку, що випробовувалась, розчиняли у розчині Кребса в концентраціях 110 М, 1×10 -6 -7 М, 1×10 Μ та 110 Μ. Кожну концентрацію сполуки, що випробовувалась перфузували протягом 10 хвилин повз термостатовану камеру, в якій знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати використовували дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект. Отримані дані наведені в таблицях. Як свідчать дані в таблиці 1, ймовірне підвищення інотропної активності заявленої сполуки, як і у строфантину, спостерігається в концентрації -7 110 Μ (36 %). Максимальний приріст сили скорочення під впливом сполуки, що -4 випробовувалась спостерігається в концентрації 1×10 М і дорівнює 77 %, що наближається до такого у дофаміну - 79 % і вище ніж у строфантину - 72 %. Таблиця 1 Вплив сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну напругу, що розвивається ізольованими папілярними м'язами білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 110 контроль Ефект дофамін 108±6 *122±7 *166±8 *179±8 100±4 строфантин *128±6 *139±7 *153±5 *172±6 100±6 сполука *136±5 *135±2 *145±8 *177±12 100±3,8 Примітка: середні величини розраховані на підставі 7-10 дослідів у кожній серії, р0,05 30 Сполука, що використовувалась як і еталонні препарати, підвищує максимальну швидкість скорочення та розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (таблиця 2, 3). Однак -4 збільшення швидкості розслаблення відзначається лише в концентрації 1×10 Μ при дії сполуки. Таблиця 2 Вплив сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щупів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 110±7 *122±7 *184±10 *196±9 100±4 строфантин *143±8 *156±9 *179±9 •213±11 100±8 2 сполука 104±2 *127±8 *125±3 *150±16 100±1,2 UA 108937 U Таблиця 3 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на максимальну швидкість розслаблення ізольованого папілярного м'язу білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль 5 Ефект дофамін 120±7 *129±7 *245±8 *245±9 100±8 строфантин 150±13 *176±11 *182±14 *216±14 100±16 сполука 91±4 104±5 104±5 *190±10 100±1,2 Різноспрямовані зміни спостерігаються під впливом еталонних препаратів та досліджувальної сполуки на час досягнення максимальної сили скорочення, тоді як час напіврозслаблення папілярних м'язів (у випадку сполуки) нижче, ніж у дофаміну та строфантину (таблиця 4, 5). Таблиця 4 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 98±8 95±5 89±8 *77±7 100±9 строфантин *92±2 *92±2 *94±3 *93±3 100±3 сполука *109±3,4 *109±3 •90±1,3 *121±5 100±1,6 Токсичність сполуки при внутрішньочеревному введенні мишам становить ЛД 50=163 мг/кг. Таблиця 5 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 99±7 90±7 82±8 *74±9 100±9 строфантин *88±3 *87±3 *87±3 •85±5 100±5 сполука *77±3,6 *77±3,8 *71±5,8 *70±5 100±7,7 10 15 Таким чином, на підставі аналізу отриманих експериментальних даних випливає, що сполука, яка заявляється, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид має позитивну інотропну активність та може найти застосування в медицині, у якості кардіотичного засобу, а також послужити підставою для спрямованого синтезу нових сполук з позитивною інотропною дією. Задачею корисної моделі є дослідження інотропної активності нової речовини з потенційними фізіологічними властивостями 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду, яка отримана шляхом конденсації 2-метокси4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну з гідрохлоридом -аміно-4-метоксиацетофеноном. 20 ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. Бабак О.Я., Біловол О.М., Чекман І.С. Клінічна фармакологія. - К.: Медицина, 2008. - 768 с. 3 UA 108937 U 5 2. Амосова К.М., Ткаченко Л.О. Діагностика та лікування гострої серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства // Серце і судини. 2006. - № 2. - С. 24-33. 3. Дядик О.І., Багрій А.Е., Галяєва Я.Ю. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії серцевих глікозидів // Ліки. - 2003. - №3-4. - С. 32-37. 4. Schoner w. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hosmones // Eur. y. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 2440-2448. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид загальної формули: N.HCl N H C H2 C O OCH3 , 15 що має інотропну активність. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4