Нові форми рифаксиміну і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується нових форм рифаксиміну каппа, тета, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, способів їх отримання і їх застосування в лікарських препаратах і терапевтичних способах. UA 111157 C2 (12) UA 111157 C2 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОПИС Споріднена заявка Дана заявка вимагає пріоритет USSN 61/416593, поданої 23 листопада 2010 року; USSN 61/351281, поданої 03 червня 2010 року; USSN 61/357505, поданої 22 червня 2010 року; USSN 61/363241, поданої 10 липня 2010 року; USSN 61/363511; поданої 12 липня 2010 року; і USSN 61/367185, поданої 23 липня 2010 року, весь зміст яких на даний час повністю включений як посилання. Рівень техніки Рифаксимін (INN; див. The Merck Index, XIII Ed., 8304) - антибіотик, що належить до антибіотиків групи рифаміцину, наприклад, є піридо-імідазо-рифаміцином. Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність, наприклад, в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, синдром подразненого кишечнику, надмірний ріст бактерій в тонкому кишечнику, хворобу Крона і/або недостатність підшлункової залози. Повідомляли, що рифаксимін характеризується надто низькою системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, M (2), 51-56, (1994)). Рифаксимін описаний в патенті Італії IT 1154655 і EP 0161534, які повністю включені в дану заявку як посилання. У EP 0161534 розкритий спосіб отримання рифаксиміну із застосуванням рифаміцину О як вихідної речовини (The Merck Index, XIII Ed., 8301). У патенті США 7045620 B1 і публікації PCT WO 2006/094662 A1 розкриті поліморфні форми рифаксиміну. Суть винаходу У даній заявці описані поліморфні форми рифаксиміну каппа (  ), тета (θ) і співкристали рифаксиміну:піперазину (співкристал 1 і співкристал 2), які не були описані раніше. Згідно з одним аспектом, поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, демонструють порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів ' дифракції 2 θ (+/-0,20 градуса θ або +/ 0,1 градуса θ, якщо описано), як описано в даній заявці в фігурах і таблицях. Вказані поліморфи і співкристали також можуть бути охарактеризовані об'ємом елементарної комірки, як описано в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки зуміє визначити основні піки і конкретні характеристичні відмітні піки співкристалів рифаксиміну:піперазину і поліморфів рифаксиміну із застосуванням інформації, наведеної в даній заявці, а також списків піків, XPRD рентгенограм і даних. В одному аспекті в даній заявці запропоновані форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину. В одному варіанті здійснення каппа характеризується XRPD, по суті аналогічною XRPD на фіг. 1, 2, 3, 10 і 16. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується ДСК або ТГА термограмою, по суті аналогічною фіг. 6, 7, 11, 12 і 13. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 3. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 4. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів дифракції 2 θ (+/-0,10 градуса θ) при (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20 і (7,68-7,78)±0,20; (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20 і (18,46-18,61)±0,20; (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20 і (7,52-7,56)±0,20; (6,836,94)±0,20, (7,68-7,78)±0,20 і (18,46-18,61)±0,20; (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20, (7,687,78)±0,20 і (18,46-18,61)±0,20; (6,83-6,94)±0,20, (7,52-7,56)±0,20, (7,68-7,78)±0,20 і (18,4618,61)±0,20; (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20, (7,52-7,56)±0,20, (7,68-7,78)±0,20 і (18,4618,61)±0,20; (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20, (7,52-7,56)±0,20, (7,68-7,78)±0,20, (8,30-8,34)±0,20 і (18,46-18,61)±0,20; або (5,41-5,65)±0,20, (6,45-6,67)±0,20, (6,83-6,94)±0,20 і (7,52-7,56)±0,20, (7,68-7,78)±0,20, (8,30-8,34)±0,20 і (18,46-18,61)±0,20. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується XRPD, по суті аналогічній одній або більше фіг. 17, 18, 19, 20, 23, 30 і/або 48. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧспектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 33. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 35 і/або одному або більше пікам на фіг. 36. 1 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 26. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 27. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,74±0,10; 6,58±0,10; 7,49±0,10; 8,21±0,10 і 9,83±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,74±0,10; 7,49±0,10; 8,21±0,10 і 9,83±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,74±0,10; 6,58±0,10; 8,21±0,10 і 9,83±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,74±0,10; 6,58±0,10; 7,49±0,10 і 9,83±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,74±0,10; 6,58±0,10; 7,49±0,10 і 8,21±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 28. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСП, по суті аналогічними фіг. 29. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг.31. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ЯМРТТ, по суті аналогічним фіг. 32. В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧспектру, як показано на фіг. 34. В одному варіанті здійснення співкристал рифаксиміну:піперазину включає співкристал 2. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується XRPD, по суті аналогічним одній або більше фіг. 19, 20, 37 і/або 39. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧспектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 44. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧспектру, як показано на фіг. 45. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 46, і/або одним або більше піками на фіг. 47. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), що включає один або більше піків, перерахованих на фіг. 40. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 41. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10; 8,27±0,10 і 9,01±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10; 8,27±0,10 і 9,01±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуси θ), при 3,64±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10; 8,27±0,10 і 9,01±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10; 8,27±0,10 і 9,01±0,10. 2 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,60±0,10; 8,27±0,10 і 9,01±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10 і 9,01±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10; 7,60±0,10 і 8,27±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуса θ), при 3,64±0,10; 5,58±0,10; 6,45±0,10; 7,29±0,10 і 7,60±0,10. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 42. В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг. 43. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину містять менше за 5 % домішок від загальної ваги. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину є щонайменше на 50 % чистими або щонайменше на 75 % чистими, або щонайменше на 80 % чистими, або щонайменше на 90 % чистими, або щонайменше на 95 % чистими, або щонайменше на 98 % чистими. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину додатково включають фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину приготовані в формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичних упаковках. У даній заявці запропоновані способи отримання форми каппа рифаксиміну, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 1 або таблиці 2. В одному варіанті здійснення запропонований спосіб отримання форми каппа рифаксиміну, що включає етапи змішування α-форми рифаксиміну при температурі нижче за 60С до утворення осаду і фільтрування вказаного осаду. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком. В одному варіанті здійснення температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням, а температура перевищує кімнатну температуру, але нижче за 60С. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком, а температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення фільтрований осад додатково піддають сушінню (наприклад, над P2O5). У даній заявці запропоновані способи отримання співкристалів рифаксиміну:піперазину, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 10. В одному варіанті здійснення композиція додатково включає один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Допоміжні речовини можуть бути одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами. Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтична композиція може бути приготована в формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичній упаковці. У зв'язаному варіанті здійснення фармацевтична композиція може бути також приготована в формі для місцевого застосування. Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну. Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що 3 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. В одному варіанті здійснення суб'єкт страждає щонайменше на одне захворювання кишечнику, вибране з групи, що складається з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту. У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, способи отримання форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну або співкристалів 1 і/або 2 рифаксиміну:піперазину. Способи наведені в прикладах і в таблицях нижче. У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню. У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, що страждає або сприйнятливого до захворювання кишечнику. В одному аспекті представлена фармацевтична композиція, яка включає одне або більше з форми каппа рифаксимін, форми тета рифаксимін, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає допоміжні речовини. Згідно з іншим варіантом здійснення допоміжні речовини є одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами. В іншому варіанті здійснення композиція приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичних упаковках. В одному варіанті здійснення композиція приготована в формі для місцевого застосування. У даній заявці представлені, згідно з одним аспектом, способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що потребує в цьому потребу, клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або більше форм рифаксиміну. Згідно з іншим варіантом здійснення, де захворювання кишечнику є одним або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту. Також в даній заявці, згідно з одним аспектом, представлені упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, де композиції приготовані в формі для лікування суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику. Також в даній заявці представлене застосування одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну як лікарського засобу. У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, що включає розчинення рифаксиміну в ацетонітрилі з обробкою ультразвуком; додавання отриманого розчину в піперазин з перемішуванням. В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати додавання додаткової кількості ацетонітрилу до розчину піперазину. В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати продовження перемішування розчину піперазину протягом від 1 години до 3 днів. 4 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення перемішування проводять при температурі навколишнього середовища. В одному варіанті здійсненняспосіб може додатково включати збір твердої фази за допомогою фільтрації. В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати сушіння зібраної твердої фази. У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, що включає контакт співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину з парами ацетонітрилу. У даній заявці в одному аспекті представлений рифаксимін форми тета. В одному варіанті здійснення тета характеризується XRPD, по суті аналогічній фіг. 60, 67 або 72. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих на фіг. 68. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ДСК, по суті аналогічну фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ТГА, по суті аналогічний фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає XRPD з сорбцією вологи, по суті аналогічну фіг. 71. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає XRPD після сорбції вологи, по суті аналогічну фіг. 72. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 24. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 25. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше наступних характеристичних піків, виражених в градусах 2θ (+/-0,10 градуси θ), при 5,48±0,10, 7,00±0,10, 7,75±0,10, 8,72±0,10, 9,09±0,10 або 10,96±0,10. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 2θ (+/-0,10 градуси θ), при 5,48±0,10, 7,00±0,10, 7,75±0,10, 8,72±0,10, 9,09±0,10 і 10,96±0,10; або 5,48±0,10, 7,00±0,10, 7,75±0,10, або 5,48±0,10, 7,75±0,10, і 8,72±0,10; або 5,48±0,10, 7,00±0,10 і 8,72±0,10; або 5,48±0,10, 8,72±0,10 і 9,09±0,10; або 5,48±0,10, 9,09±0,10 і 10,96±0,10; або 7,75±0,10, 8,72±0,10 і 9,09±0,10; або 7,00±0,10, 7,75±0,10, 8,72±0,10 і 10,96±0,10; або 8,72±0,10, 9,09±0,10 і 10,96±0,10; або 7,00±0,10, 7,75±0,10, 8,72±0,10 і 10,96±0,10; або 7,00±0,10, 8,72±0,10 і 10,96±0,10. У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми ета. У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми йота. В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання рифаксиміну форми ета, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування осадженого рифаксиміну при підвищеній температурі протягом 30 хвилин або довше. В одному варіанті здійснення осаджена форма включає форму зета. В одному варіанті здійснення витримування проводять приблизно при 40С протягом приблизно 2 годин або довше. В одному варіанті здійснення витримування проводять у вакуумі приблизно при 60С протягом 2 годин або довше. В одному варіанті здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше. В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання форми йота рифаксиміну, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при температурі навколишнього середовища. В одному варіанті здійснення осаджена форма включає форму зета. В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін у вакуумі протягом 6 або більше годин. В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін при вологості в межах приблизно 22-50 %. В одному варіанті здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше. В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання сумішей форми йота і форми тета, що включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при відносній вологості (RH) в межах від приблизно 10 % RH до приблизно 46 % при температурі навколишнього середовища протягом щонайменше від однієї години до приблизно 6 годин або довше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше. 5 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також в даній заявці запропоновані способи отримання форми тета рифаксиміну, що включають осадження форми зета рифаксиміну з етанолу і сушіння в потоці азоту протягом від 10 секунд до 10 хвилин. Інший варіант здійснення і аспекти розкриті нижче. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На фіг. 1 показані дифрактограми XRPD  -форми рифаксиміну. Дифрактограма XRPD зверху наведена для речовини в тому вигляді, в якому вона було отримана. Дифрактограма XRPD внизу наведена після сушіння над P2O5 при кімнатній температурі. Фіг. 2 являє собою список піків, що спостерігаються для  -форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі XRPD для речовини в тому вигляді, в якому вона була отримана. Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблиці 3 і 4 для отримання точних 2θ положень. Фіг. 3 являє собою список піків, що спостерігаються для  -форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі XRPD після сушіння. Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблиці 3 і 4 для отримання точних 2θ положень. На фіг. 4 показане попереднє індексування для  -форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Ρ21, #4). На фіг. 5 показане попереднє індексування для  -форми рифаксиміну після сушіння. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Ρ21, #4). Фіг. 6 являє собою ДСК термограму  -форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана. Фіг. 7 являє собою ТГА термограму  -форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана.  -форми рифаксиміну, отримані за допомогою Фіг. 8 являє собою знімки високотемпературного мікроскопа. Фіг. 8a була отримана при 23,3ºC, фіг. 8b була отримана при 80,1ºC, фіг. 8c була отримана при 101,9ºC, фіг.8d була отримана при 109,2ºC, фіг. 8e була отримана при 123,2ºC, фіг. 8f була отримана при 150,1ºC, фіг. 8g була отримана при 203,1ºC і фіг. 8h була отримана при 213,1ºC. На фіг. 9 показана сорбція вологи κ-форми рифаксиміну. На фіг. 10 показана XRPD після сорбції вологи  -форми рифаксиміну. Дифрактограма XRPD зверху отримана після сорбції вологи. Дифрактограма XRPD знизу отримана до сорбції вологи. Фіг. 11 являє собою ДСК термограму  -форми рифаксиміну після сушіння. Фіг. 12 являє собою ТГА термограму  -форми рифаксиміну після сушіння. Фіг.13 являє собою ТГА термограму  -форми рифаксиміну після сушіння над P2O5. Фіг. 14 являє собою дифрактограму XRPD висушеної  -форми після стресу при 84 % RH. Дифрактограма XRPD зверху отримана після стресу. Дифрактограма XRPD знизу зроблена для вихідної речовини. На фіг. 15 показана сорбція вологи  -форми рифаксиміну після сушіння. На фіг. 16 показана XRPD після сорбції вологи для  -форми рифаксиміну, після сушіння. Дифрактограма XRPD зверху зроблена після сорбції вологи. Дифрактограма XRPD знизу зроблена до сорбції вологи. На фіг. 17 показане зразкове накладення XRPD співкристалу рифаксиміну:піперазину, після ДСП. Дифрактограма XRPD зверху відповідає співкристалу 1 до ДСП. Дифрактограма XRPD знизу зроблена після ДСП, широкі піки, аналогічні співкристалу 1 + піки при ~5 і 17ºθ. Фіг. 18 являє собою накладення XRPD співкристалу рифаксиміну:піперазину після RH стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 3 дні при RH ~75 %; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 1 тиждень при RH ~75 %; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 2 тижні при RH ~75 %. На фіг. 19 показане накладення XRPD співкристалів рифаксиміну:піперазину. Зверху вниз: співкристал 1, співкристал 2, рифаксимін, суха α-форма, піперазин. На фіг. 20 показане накладення XRPD співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, до і після сушіння у вакуумі. Зверху вниз: співкристал 2, до сушіння у вакуумі; аналогічно співкристалу 1 + пік при ~17ºθ, після сушіння у вакуумі, співкристал 1 (дифрактограма Inel для порівняння). На фіг. 21 показане накладення ІЧ-спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів. Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну:піперазину. 6 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 22 показане накладення рамановських спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів. Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий від SigmaAldrich, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 23 показана зразкова XRPD співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 24 являє собою індексування для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (P212111, #19). На фіг. 25 показані відмітки піків XRPD співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. фіг. 26 для отримання точних 2θ положень. Фіг. 26 являє собою список піків, що спостерігаються XRPD для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 27 являє собою репрезентативний список піків, що спостерігаються XRPD для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 28 показане зразкове накладення ДСК і ТГА співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 29 показані зразкові криві ДСП для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 30 показане накладення XRPD співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, після ДСП. Зверху вниз: співкристал 1 до ДСП; пост-ДСП зразка, широкі піки, аналогічно співкристалу 1 + пік при ~5 і 17º2θ. Фіг. 31 являє собою зразковий протонний ЯМР-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 32 являє собою ЯМР-ТТ співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 33 показаний ІЧ-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 34 являє собою список ІЧ піків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 35 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 36 являє собою список рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 37 являє собою зразкову XRPD співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 38 являє собою індексування для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (P212121, #19). На фіг. 39 показана XRPD з відміченими піками для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 40 являє собою список піків, що спостерігаються XRPD для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 41 представницький список піків, що спостерігаються XRPD для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 42 являє собою зразкове накладання ДСК і ТГА співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 43 показаний протонний ЯМР-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 44 являє собою зразковий ІЧ-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 45 являє собою характеристичні ІЧ піки, що спостерігаються, і для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 46 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 47 являє собою список характеристичних рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Фіг. 48 являє собою зразкове накладення XRPD співкристалу рифаксиміну:піперазину, після RH стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу (Panalytical XRPD); співкристал 1 (Inel XRPD); широкі піки, аналогічно співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 3 дні при RH ~75 %; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 1 тиждень при RH ~75 %; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 + пік при ~5º2θ, 2 тижні при RH ~75 %. Фіг. 49 являє собою схематичне зображення, на якому показані схеми перетворення і взаємоперетворення співкристалів 1 і 2 рифаксиміну:піперазину. На фіг. 50 представлена блок-схема, на якій показана етанолат/гідратна система і перетворення ξ-форми рифаксиміну в форми η, θ і . На фіг. 51 показане перетворення ζ-форми рифаксиміну в η-форму рифаксиміну. На фіг. 52 показане утворення η-форми рифаксиміну. На фіг. 53 показаний вплив стресу на η-форму рифаксиміну. Фіг. 54 являє собою зразкову дифрактограму XRPD η-форми рифаксиміну до впливу вологості, після впливу вологості і після сушіння. 7 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 На фіг. 55 показані димери рифаксиміну, що утворилися внаслідок формування водневих зв'язків. На фіг. 56 показані молекули розчинника, що розглядаються по осі a. Фіг. 58 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-ацетатному буфері з ацетонітрилом. Фіг. 59 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-фосфатному буфері з 0,45 % додецилсульфату натрію, з ацетонітрилом. Фіг. 60 являє собою зразкові дифрактограми XRPD, що демонструють перетворення θформи. Зверху вниз: θ-форма, форма θ+, -форма. На фіг. 61 показано індексування рифаксиміну θ-форми. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (P2 12121, #19). На фіг. 62 показана схема процесу отримання для тета, ета і йота форм. На фіг. 63 показаний аналіз елементарної комірки йота і дифрактограми XRPD йота. На фіг. 64 показано індексування йота. На фіг. 65 показаний аналіз елементарної комірки ета і дифрактограми XRPD ета. На фіг.66 показано індексування ета. На фіг. 67 показані дифрактограми XRPD θ-форми рифаксиміну. Зверху вниз: θ-форма, як отримана; θ-форма через 8 днів зберігання в навколишньому середовищі. Фіг. 68 являє собою список піків, що спостерігаються для θ-форми рифаксиміну. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблицю 24 для отримання точних 2θ положень. Фіг. 69 являє собою індексування для θ-форми рифаксиміну. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (P2 12121, #19). Фігури 70 А і В являють собою зразкові ДСК і ТГА термограми θ-форми рифаксиміну, відповідно. Фіг. 71 являє собою зразкову сорбцію вологи θ-форми рифаксиміну. Фіг. 72 являє собою зразкову дифрактограму XRPD θ-форми рифаксиміну після сорбції вологи. Зверху вниз: до сорбції вологи (θ-форма); після сорбції вологи (ι-форма). ДОКЛАДНИЙ ОПИС Варіанти здійснення, описані в даній заявці, стосуються відкриття нових поліморфних і співкристалічних форм рифаксиміну, і застосування таких форм як антибіотиків. В одному варіанті здійснення розглядається застосування однієї або більше форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (фіг. 1-72) антибіотика, відомого як Рифаксимін (INN), у виробництві лікарських препаратів для перорального або місцевого застосування. Варіанти здійснення, описані в даній заявці, також стосуються введення таких лікарських препаратів суб'єкту, що потребує терапії антибіотиками. Рифаксимін є сполукою антибіотиків групи рифаміцину. Рифаксимін являє собою сполуки, що мають структуру формули I: Форми "рифаксимін каппа", що використовуються в даній заявці, "форма каппа", "форма каппа рифаксиміну", "поліморф каппа" і "рифаксимін каппа", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії. Форма каппа включає положення піків рентгенівських порошкових дифрактограм, перерахованих в таблиці 2 і 3 нижче, а також в прикладах і фігурах. Використовувані в даній заявці форми "рифаксимін тета", "форма тета", "форма тета рифаксиміну", "поліморф тета" і "рифаксимін тета", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче, 8 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах. Використовувані в даній заявці "співкристал 1 рифаксиміну:піперазину" і "співкристал 2 рифаксиміну:піперазину", а також їх варіації, використовуються для позначення співкристалічної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах. Загалом, співкристали можуть іменуватися в даній заявці як співкристали рифаксиміну:піперазину. Використовуваний в даній заявці термін поліморф іноді використовується як загальний термін відносно форм рифаксиміну і включає, в рамках контексту, сіль, гідрат, поліморфний співкристал і аморфні форми рифаксиміну. Його використання залежить від контексту і буде очевидне фахівцеві в даній галузі. Термін "приблизно", що використовується в даній заявці, при використанні стосовно положень піків рентгенівської порошкової дифрактограми, стосується природної варіації піків, що залежить, наприклад, від калібрування обладнання, що застосовується, процесу, що використовується для отримання поліморфу, віку кристалізованого матеріалу і т. п., залежно від технічних засобів, що використовуються. У цьому випадку ступінь варіації технічних засобів становила приблизно±0,2 градуси 2-θ. Фахівець, кваліфікований в даній галузі техніки, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити застосування терміну "приблизно" в даному контексті. Термін "приблизно" відносно інших певних параметрів, наприклад, вмісту води, Cmax, tmax, AUC, характерних ступеней розчинення, температури і часу, вказує природну варіацію, наприклад, при вимірюванні параметра або досягненні параметра. Фахівець, кваліфікований в даній галузі, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити варіацію параметра, що мається на увазі при використанні слова приблизно. "Аналогічний", що використовується в даній заявці, застосовно до форми, що демонструє характеристики, аналогічні, наприклад, XRPD, ІЧ, КР спектру, ДСК, ТГА, ЯМР, ЯМР-ТТ і т. д., вказує, що поліморф або співкристал можуть бути ідентифіковані за допомогою такого методу, і може варіювати від аналогічного до по суті аналогічного, при умові, що матеріал ідентифікують за допомогою методу з варіаціями, очікуваними фахівцями в даній галузі згідно з експериментальними варіаціями, включаючи, наприклад, обладнання, що використовується, час доби, вологість, сезон, тиск, температуру в приміщенні і т. д. Поліморфізм, що використовується в даній заявці, стосується існування різних кристалічних форм однієї сполуки з різним гідратним статусом, наприклад, властивості деяких сполук і комплексів. Таким чином, поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають однакову молекулярну формулу, але при цьому кожний поліморф може мати різні фізичні властивості. Таким чином, одна сполука може дати початок цілому ряду поліморфних форм, де кожна форма має різні і індивідуальні фізичні властивості, такі як профілі розчинності, температури плавлення, гігроскопічність, форму частинок, густину, текучість, здатність до пресування і/або піку рентгенівської дифракції. Розчинність кожного поліморфу може змінюватися, тому виявлення існування фармацевтичних поліморфів надто важливе для отримання фармацевтичних препаратів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано дослідити всі тверді форми лікарської речовини, включаючи всі поліморфні форми, і визначити показники стабільності, розчинення і текучості кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можна розрізнювати в лабораторії за допомогою рентгенівської дифракційної спектроскопії і інших методів, таких як інфрачервона спектрометрія. Відносно загального огляду поліморфів і фармацевтичних застосувань поліморфів див. G.M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian and Sci., 58, 911 (1969) і J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), які включені в дану заявку шляхом посилання. "Суб'єкт", що використовується в даній заявці, включає організми, які можуть страждати на захворювання кишечнику або інші захворювання, що піддаються лікуванню рифаксиміном, або які можуть мати іншу вигоду від введення рифаксиміну, як описано в даній заявці, такі як тварини, що належать і не належать до людини. Переважні тварини, що належать до людини, включають суб'єктів, що належать до людини. Термін "тварини, що не належать до людини" згідно з винаходом включає всіх хребетних тварин, наприклад, ссавців, наприклад, гризунів, наприклад, мишей, і не ссавців, таких як не людиноподібні примати, наприклад, вівці, собаки, корови, кури, амфібії, рептилії і т. д. Схильний до захворювання кишечнику, як мається на увазі, включає суб'єктів з ризиком розвитку інфекційного захворювання кишечнику, наприклад, суб'єктів, які страждають одним або більше з імуносупресії, суб'єктів, які контактували з іншими суб'єктами з бактеріальною інфекцією, лікарів, медсестер, суб'єктів, що відправляються у віддалені райони, в яких, як відомо, зустрічаються бактерії, що викликають діарею мандрівників, 9 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суб'єктів, що вживають такі кількості алкоголю, які ушкоджують печінку, суб'єктів з печінковою дисфункцією в анамнезі і т. д. Вираз "профілактично ефективна кількість" сполуки стосується такої кількості сполуки винаходу формули (I), або описаної іншим чином в даній заявці, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, в профілактиці або лікуванні бактеріальної інфекції. Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки винаходу стосується такої кількості засобу, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, при забезпеченні терапевтичної вигоди суб'єкту. В одному варіанті здійснення терапевтична вигода полягає в інгібуванні вірусу або в продовженні здатності до виживання суб'єкта з такою вірусною інфекцією. В іншому варіанті здійснення терапевтична вигода є інгібуванням бактеріальної інфекції або продовженням здатності до виживання суб'єкта з такою бактеріальною інфекцією в порівнянні з очікуваною за відсутності такої терапії. Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, включаючи анаеробні штами. Повідомлялося, що рифаксимін характеризується незначною системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)). Відносно можливих небажаних явищ, пов'язаних з терапевтичним застосуванням рифаксиміну, індукція бактеріальної стійкості до антибіотиків має особливе значення. З цієї точки зору, будь-які відмінності, виявлені в системній абсорбції форм рифаксиміну, розкритих в даній заявці, можуть бути істотними, оскільки при субінгібуючій концентрації рифаксиміну, наприклад, в діапазоні від 0,1 до 1 мкг/мл, було продемонстровано, що відбір стійких мутантів є можливим (Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266,(2000)). Поліморфи рифаксиміну, як було виявлено, мали відмінність в параметрах біодоступності in vivo. Таким чином, поліморфи, розкриті в даній заявці, можуть застосовуватися в отриманні фармацевтичних препаратів з різними характеристиками для лікування інфекцій. Це може забезпечувати можливість створення препаратів рифаксиміну, які мають абсолютно інші рівні адсорбції зі значеннями Cmax приблизно від 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Це приводить до отримання композицій рифаксиміну, які від незначної до істотної міри адсорбуються суб'єктами, що проходять терапію. Один варіант здійснення винаходу полягає в модулюванні терапевтичної дії рифаксиміну шляхом вибору потрібної поліморфної форми або суміші форм для лікування пацієнта. Наприклад, у випадку інвазивних бактерій більшість біодоступних поліморфних форм може бути вибрана з поліморфних форм, розкритих в даній заявці, тоді як у випадку неінвазивних патогенів можуть бути вибрані форми рифаксиміну, що менше адсорбуються, оскільки вони можуть бути більш безпечними для суб'єкта, що проходить лікування. Форма рифаксиміну може визначати розчинність, яка також може визначати біодоступність. Вищезгадані форми, розкриті в даній заявці, можуть з перевагою застосовуватися у вигляді чистих і гомогенних продуктів при виготовленні лікарських препаратів, що містять рифаксимін. Що стосується аналізу XRPD, точність, пов'язана зі сторонніми вимірюваннями, що виконуються на незалежно приготованих зразках і на різних приладах, може приводити до варіації, що перевищує ±0,1º 2θ. Відносно списків міжплощинних відстаней d, довжина хвилі, що використовується для обчислення міжплощинних відстаней d, становила 1,541874 А, середньозважене значення довжин хвиль Cu-Kα1 і Cu-Kα2. Варіацію, пов'язану з оцінками міжплощинної відстані d, обчислювали згідно з рекомендацією USP, в кожній міжплощинній відстані d, і привели у відповідних таблицях даних і списках піків. Способи лікування У даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності кишкових захворювань, що включають введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Кишкові захворювання включають одне або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї, інфекційної діареї, діареї, асоційованої з Clostridium difficile, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, дивертикульозу, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту, коліту, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії або арахноїдиту. 10 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Поверхневі інфекції шкіри і вагінальні інфекції також можна лікувати із застосуванням форм рифаксиміну, описаних в даній заявці. Тривалість лікування конкретного кишкового захворювання в більшості випадків частково залежить від самого захворювання. Наприклад, для лікування діареї мандрівників може зажадатися тільки від 12 до приблизно 72 годин, тоді як тривалість лікування хвороби Крона може складати від приблизно 2 днів до 3 місяців. Дозування рифаксиміну також змінюється залежно від стану хвороби. Належні діапазони дозування наведені нижче. Поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, також можуть застосовуватися для лікування або профілактики патології у суб'єкта, що підозрюється в контакті з бойовим біологічним засобом. Ідентифікація суб'єктів, що потребують профілактичної терапії захворювання кишечнику, знаходиться в межах навичок і знань фахівця, кваліфікованого в даній галузі. Деякі з методів ідентифікації суб'єктів, які зазнають ризику розвитку захворювання кишечнику, який можна лікувати способом, що розглядається, оцінюють в медичних навичках, наприклад, сімейний анамнез, минулі і заплановані поїздки, наявність факторів ризику, пов'язаних з розвитком стану хвороби у суб'єкта. Клінічний лікар, кваліфікований в даній галузі, може з легкістю виявити таких суб'єктів-кандидатів, за допомогою, наприклад, клінічних тестів, обстеження і вивчення медичного/сімейного анамнезу і минулих поїздок. У ще одному аспекті спосіб лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості однієї або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці, із здійсненням, таким чином, лікування суб'єкта. Після ідентифікації суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, наприклад, СРК, йому вводять одне або більше з поліморфів і/або співкристалів рифаксиміну. Фармацевтичні препарати Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більш з поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці (наприклад, описані в даній заявці і фармацевтично прийнятний носій). В іншому варіанті здійснення ефективна кількість є ефективною при лікуванні бактеріальної інфекції, наприклад, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, печінкової енцефалопатії, коліту, пов'язаного з антибіотиком, і/або дивертикульозу. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну, описану в даній заявці, в комбінації з одним або більше раніше відомими поліморфами рифаксиміну (наприклад, альфа, бета, гамма, дельта, епсилон, йота, зета, ета і аморфною формою). З приводу прикладів застосування рифаксиміну для лікування діареї мандрівників, див. Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004; 2: 135-138; а також Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Starchier M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe В, M.Phil., Waiyaki Р, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5, які повністю включені в дану заявку шляхом посилання. Приклади лікування рифаксиміном печінкової енцефалопатії див., наприклад, в N. Engl. J. Med. 2010 362 1071-1081. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій. Таким чином, лікарські форми можуть містити тільки один поліморф або співкристал, або можуть містити суміш більш ніж одного поліморфу або співкристалу. Суміші можуть бути вибрані, наприклад, виходячи з необхідних рівнів системної адсорбції, профілю розчинності, необхідної ділянки дії в травному тракті і т. п. Варіанти здійснення фармацевтичної композиції додатково включають допоміжні речовини, наприклад, один або більше розріджувачів, зв'язувальних речовини ковзних речовин, розпушувачів, барвників, ароматизаторів або підсолоджувачів. Одна композиція може бути приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичній упаковці. Наприклад, композиції можуть бути приготовані в формі для місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів. У варіанті здійснення поліморф рифаксиміну вводять суб'єкту із застосуванням фармацевтично прийнятної лікарської форми, наприклад, фармацевтично прийнятної лікарської форми, яка забезпечує тривалу доставку поліморфу рифаксиміну суб'єкту протягом 11 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або через чотири тижні після введення фармацевтично прийнятної лікарської форми суб'єкту. У деяких варіантах здійснення вказані фармацевтичні композиції підходять для місцевого або перорального введення суб'єкту. У інших варіантах здійснення, як детально описано нижче, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути спеціально приготовані для введення в твердій або рідкій лікарській формі, включаючи форми, придатні для наступного: (1) перорального введення, наприклад, рідкі форми (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти; (2) парентерального введення, наприклад, підшкірною, внутрішньом'язовою або внутрішньовенною ін'єкцією, такі як, наприклад, стерильні розчини або суспензії; (3) місцевого застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею, що наноситься на шкіру; (4) інтравагінально або внутрішньоректально, наприклад, у вигляді вагінального супозиторію, крему або піни; або (5) аерозолю, наприклад, у вигляді водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку. Фраза "фармацевтично прийнятний" стосується таких поліморфів і співкристалів рифаксиміну згідно з даним винаходом, композицій, щомістять такі сполуки, і/або лікарських форм, які, в рамках ретельної медичної оцінки, підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційно з розумним співвідношенням вигода/ризик. Фраза "фармацевтично прийнятний носій" включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, такі як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що бере участь в перенесенні або транспорті хімічної речовини, що розглядається з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожний носій переважно є "прийнятним" в тому значенні, що він сумісний з іншими компонентами лікарської форми і не небезпечний для суб'єкта. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) трагакантову камедь у вигляді порошку; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні речовини, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, олія сафлора, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, що застосовуються в фармацевтичних композиціях. Змочувальні речовини, емульгатори і ковзні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, добавки, що сприяють вивільненню активних компонентів, речовини для нанесення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT), лецитин, пропілгаллат, альфа-токоферол і т. п.; і (3) метало-хелатні агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п. Композиції, що містять форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці, включають композиції, що підходять для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне і під'язикове), ректального, вагінального, аерозольного і/або парентерального застосування. Композиції можуть бути зручно представлені у вигляді одиничної лікарської форми і можуть бути приготовані будь-якими методами, відомими в фармацевтиці. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, змінюється залежно від реципієнта, якого піддають лікуванню, від конкретного способу введення. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, як правило, буде такою кількістю сполуки, яка чинить терапевтичний ефект. У більшості випадків, з розрахунку на 100 %, така кількість змінюється в межах від приблизно 1 % до приблизно дев'яноста дев'яти % активного компонента, переважно від приблизно 5 % до приблизно 80 % або від приблизно 10 % до приблизно 60 %. Способи приготування вказаних композицій включають етап об'єднання поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну з носієм і, необов'язково, одним або більше додатковими 12 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 компонентами. Як правило, лікарські форми приготовляють шляхом однорідного і ретельного об'єднання поліморфу рифаксиміну з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з тими і іншими, з подальшим, у разі необхідності, формуванням продукту. Композиції, що підходять для перорального введення, можуть бути в формі капсул, облаток, пілюль, таблеток, льодяників (з використанням основи, що має смак, звичайно сахарози і гуміарабіку або трагакантової камеді), порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і гуміарабіку) і/або у вигляді ополіскувачів для рота і т. п., які містять задану кількість поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну як активного компонента. Сполуку також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти. Форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці, можуть з перевагою застосовуватися у виробництві лікарських препаратів, що мають антибіотичну активність, що містять рифаксимін, як для перорального, так і для місцевого застосування. Лікарські препарати для перорального застосування будуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, наприклад, розріджувачами, такими як маніт, лактоза і сорбіт; зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, желатин, цукри, похідні целюлози, природні камеді і полівінілпіролідон; ковзними речовинами, такими як тальк, стеарати, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь і колоїдний діоксид кремнію; розпушувачами, такими як крохмаль, целюлоза, альгінати, камеді і сітчасті полімери; барвники, смакові добавки і підсолоджувачі. Варіанти здійснення винаходу включають тверді препарати, що вводяться пероральним шляхом, наприклад таблетки з оболонкою і без оболонки, м'які і тверді желатинові капсули, пілюлі з цукровим покриттям, льодяники, облатки, гранули і порошки в герметичній упаковці або інших контейнерах. Лікарські препарати для місцевого застосування можуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, такими як білий вазелін, білий віск, ланолін і їх похідні, стеариловий спирт, пропіленгліколь, лаурилсульфат натрію, поліоксіетиленові ефіри жирних спиртів, складні поліоксіетиленові ефіри жирних кислот, сорбітан моностеарат, гліцерилмоностеарат, пропіленгліколь моностеарат, поліетиленгліколі, метилцелюлоза, гідроксиметилпропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, колоїдний силікат алюмінію і магнію, альгінат натрію. Варіанти здійснення винаходу стосуються всіх препаратів місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів. У твердих дозованих лікарських формах рифаксиміну для перорального введення (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули і т. п.) активний компонент звичайно змішаний з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або фосфат дикальцію, і/або будь-яким з наступного: (1) наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кременева кислота; (2) зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або гуміарабік; (3) вологовмісними речовинами, такими як гліцерин; (4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіока, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) уповільнювачами розчинення, такими як парафін; (6) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки чвертинного амонію; (7) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, ацетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) вбирачами, такими як каолін і бентоніт; (9) ковзними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвниками. У разі капсул, таблеток і пілюль фармацевтичні композиції можуть також включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в желатинових капсулах, що заповнюються в м'якому і твердому стані, з використанням таких допоміжних речовин як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси і т. п. Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше додатковими компонентами. Пресовані таблетки можуть бути виготовлені з використанням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), ковзної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або поперечно-зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у прийнятній машині суміші порошкового активного компонента, зволоженого інертним рідким розріджувачем. 13 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таблетки і інші тверді дозовані лікарські форми фармацевтичних композицій, описаних в даному описі, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, необов'язково можуть мати насічки або можуть бути виготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, відомі в фармацевтиці. Також вони можуть бути приготовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного компонента, що міститься в них, з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях, що забезпечує необхідний профіль вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або включення стерилізуючих речовин в формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Такі композиції також можуть необов'язково містити контрастні речовини і можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади матричних композицій, які можуть застосовуватися, включають полімерні речовини і віск. Активний компонент також може бути в мікроінкапсульованій формі, при необхідності, з однією або більше вищеописаними допоміжними речовинами. Рідкі дозовані лікарські форми для перорального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активного компонента, рідкі дозовані лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі речовини і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні сорбітанові ефіри жирних кислот і їх суміші. У доповнення до інертних розріджувачів композиції для перорального застосування можуть включати допоміжні речовини, такі як змочувальні речовини, емульгуючі і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники, ароматизатори і консерванти. Суспензії, в доповнення до активного поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, можуть містити суспендуючі речовини, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, складні сорбітові і сорбітанові ефіри поліоксіетилену, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантова камедь, а також їх суміші. Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені в формі супозиторію, який може бути приготований шляхом змішування одного або більше поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну з одним або більше прийнятними неподразнювальними допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла, і, таким чином, будуть плавитися в прямій кишці або піхві і вивільняти активну речовину. Композиції, які підходять для вагінального введення, також включають вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні форми, що містять такі носії, які, як відомо в даній галузі, є прийнятними. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, трансдермальні пластири і інгаляційні препарати. Активні поліморф(и) і співкристали рифаксиміну можуть бути змішані в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть зажадатися. Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як тваринні і рослинні жири, масла, віск, парафіни, крохмаль, трагакантова камедь, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кременева кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші. Порошки і спреї можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як лактоза, тальк, кременева кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші перерахованих речовин. Спреї додатково можуть містити стандартні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан. Поліморф(и) і співкристали рифаксиміну в альтернативі можна вводити в формі аерозолю. Це досягається шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку. Можна застосовувати неводну суспензію (наприклад, на основі 14 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторвуглецевого пропеленту). Ультразвукові небулайзери переважні, тому що вони мінімізують вплив на активну речовину зсувного зусилля, яке може приводити до деградації сполуки. Водний аерозоль приготовляють, наприклад, шляхом змішування водного розчину або суспензії активної речовини із звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори можуть бути різними залежно від вимог конкретної сполуки, але як правило включають неіонні поверхнево-активні речовини (Tween, Pluronic або поліетиленгліколь), нетоксичні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнова кислота, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або сахароспирти. Аерозолі звичайно готують з ізотонічних розчинів. Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в організм. Такі лікарські форми можуть бути виготовлені при розчиненні або диспергуванні активної речовини в необхідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть використовуватися для збільшення потоку активного компонента через шкіру. Швидкість такого потоку можна регулювати або за допомогою мембрани, що регулює потік, або за допомогою диспергування активного компонента в полімерній матриці або гелі. Очні лікарські форми, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також вважаються включеними в об'єм винаходу. Фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального введення, можуть включати один або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновлені в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які роблять лікарську форму ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або загусники. Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, які можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Необхідну текучість або сипучість можна підтримувати, наприклад, при використанні матеріалів для нанесення покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій, і при використанні поверхнево-активних речовин. Вказані композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, змочувальні речовини, емульгуючі речовини і диспергуючі речовини. Запобігання впливу мікроорганізмів можна забезпечувати шляхом включення різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п. Також може бути потрібне включення в композиції ізотонічних речовин, таких як цукор, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонговану абсорбцію лікарської форми для ін'єкції можна забезпечити шляхом включення добавок, які сповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин. У деяких випадках, з метою продовження дії лікарського засобу, переважно змінювати абсорбцію лікарського засобу. Це може бути досягнуто за допомогою рідкої суспензії кристалічної форми, солі або аморфного матеріалу, що має погану розчинність у воді. Швидкість абсорбції лікарського засобу при цьому може залежати від його швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. В альтернативі, уповільнена абсорбція лікарської форми досягається за допомогою розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному середовищі. Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, отримують при формуванні мікроінкапсульованих матриць поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в полімерах, щобіологічно розкладаються, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру, а також від природи конкретного полімеру, що використовується, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, що біологічно розкладаються, включають складні полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, також отримують при заключенні лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканиною тіла. У тому випадку, коли поліморф(и) і співкристали рифаксиміну вводять у вигляді фармацевтичних препаратів людям і тваринам, їх можна вводити в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, 0,1-99,5 % (більш переважно 0,590 %) активних компонентів в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 15 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Незалежно від вибраного шляху введення, поліморф(и) і співкристали рифаксиміну, які можуть застосовуватися у прийнятній гідратованій формі, і/або фармацевтичні композиції даного винаходу, приготовані у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки. Фактичні рівні дозування і тривалість введення активних компонентів в фармацевтичних композиціях можуть бути різні, щоб отримати таку кількість активного компонента, яка є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта, композиції і способу введення, без токсичного впливу на суб'єкта. Приблизний діапазон дози складає від 25 до 3000 мг в день. Інші дози включають, наприклад, 600 мг/день, 1100 мг/день і 1650 мг/день. Інші приблизні дози включають, наприклад, 1000 мг/день, 1500 мг/день, від 500 мг до приблизно 1800 мг/день, або будь-яке проміжне значення. Переважна доза поліморфу або співкристалів рифаксиміну, розкритих в даній заявці, відповідає максимальній дозі, яку суб'єкт може перенести без розвитку важких побічних ефектів. Переважно, поліморф рифаксиміну даного винаходу вводять в концентрації від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг на кілограм маси тіла, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 40 мг до приблизно 80 мг/кг маси тіла. Діапазони, проміжні відносно вищезгаданих значень, також вважаються включеними. Наприклад, дози можуть змінюватися в межах від 50 мг до приблизно 2000 мг/день. У лікуванні із застосуванням комбінованої терапії сполуки даного винаходу і іншого лікарського засобу(ів) вводять ссавцям (наприклад, людям, чоловічої або жіночої статі) стандартними методами. Лікарські засоби можна вводити в одній лікарській формі або в окремих лікарських формах. Ефективні кількості інших терапевтичних засобів відомі фахівцям, кваліфікованим в даній галузі. Однак визначення оптимального діапазону ефективної кількості іншого терапевтичного засобу знаходиться в рамках компетенції фахівця, кваліфікованого в даній галузі. В одному варіанті здійснення, в якому інший терапевтичний засіб вводять тварині, ефективна кількість сполуки даного винаходу менше, ніж її ефективна кількість, в тому випадку, якщо інший терапевтичний засіб не вводять. В іншому варіанті здійснення ефективна кількість стандартного засобу менше, ніж його ефективна кількість, в тому випадку, якщо сполуку даного винаходу не вводять. Таким чином, небажані побічні ефекти, пов'язані з високими дозами якогонебудь засобу, можуть бути мінімізовані. Інші потенційні переваги (включаючи, без обмеження, поліпшені схеми введення доз і/або знижену вартість лікарського засобу) будуть очевидні кваліфікованим фахівцям. У різних варіантах здійснення терапії (наприклад, профілактичні або терапевтичні засоби) вводять з інтервалом менше 5 хвилин, з інтервалом менше 30 хвилин, з інтервалом в 1 годину, з інтервалом приблизно в 1 годину, з інтервалом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, з інтервалом від приблизно 2 годин до приблизно 3 годин, з інтервалом від приблизно 3 годин до приблизно 4 годин, з інтервалом від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин, з інтервалом від приблизно 5 годин до приблизно 6 годин, з інтервалом від приблизно 6 годин до приблизно 7 годин, з інтервалом від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин, з інтервалом від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин, з інтервалом від приблизно 9 годин до приблизно 10 годин, з інтервалом від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин, з інтервалом від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин, з інтервалом від приблизно 12 годин до 18 годин, з інтервалом від 18 годин до 24 годин, з інтервалом від 24 годин до 36 годин, з інтервалом від 36 годин до 48 годин, з інтервалом від 48 годин до 52 годин, з інтервалом від 52 годин до 60 годин, з інтервалом від 60 годин до 72 годин, з інтервалом від 72 годин до 84 годин, з інтервалом від 84 годин до 96 годин або з інтервалом від 96 годин до 120 годин. У переважних варіантах здійснення дві або більше терапії вводять в межах одного відвідування суб'єкта. У деяких варіантах здійснення одну або більше сполук і одну або більше інших терапій (наприклад, профілактичних або терапевтичних засобів) вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення першої терапії (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, з подальшим введенням другої терапії (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, необов'язково з подальшим введенням третьої терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу і т. д, і повторення даного послідовного введення, тобто, циклу, з метою зменшення розвитку резистентності до однієї з терапій для запобігання або зменшення побічних дій однієї з терапій, і/або для підвищення ефективності терапій. У деяких варіантах здійснення введення одних і тих же сполук може бути повторюване, при цьому введення можуть бути відділені один від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, 3 місяці або щонайменше на 6 місяців. В 16 UA 111157 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інших варіантах здійснення може бути повторюване введення тієї ж терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу), що відрізняється від поліморфу рифаксиміну, при цьому введення може бути відділене одне від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, 3 місяці або щонайменше на 6 місяців. Певні покази можуть вимагати більш тривалих періодів лікування. Наприклад, лікування діареї мандрівників може продовжуватися усього від приблизно 12 годин до приблизно 72 годин, тоді як лікування хвороби Крона може тривати протягом від приблизно 1 дня до приблизно 3 місяців. Лікування печінкової енцефалопатії може продовжуватися, наприклад, протягом всього життя суб'єкта, що залишилося. Лікування СРК може продовжуватися курсами тривалістю декілька тижнів або місяців або протягом життя суб'єкта, що залишилося. Виріб Інший варіант здійснення включає вироби, які включають, наприклад, контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що підходить для перорального або місцевого застосування рифаксиміну, в комбінації з друкованими інструкціями, в яких наведений опис того, коли конкретну лікарську форму треба приймати з їжею і коли її потрібно приймати натщесерце. Приблизні лікарські форми і протоколи введення описані нижче. Композиція буде міститися в будь-якому прийнятному контейнері, який може вміщати і дозволяє дозувати лікарську форму, і який не буде істотно взаємодіяти з композицією, а також буде в фізичних відносинах з відповідною інструкцією. Інструкції по застосуванню будуть відповідати способам лікування, описаним вище. Інструкція може бути пов'язана з контейнером яким-небудь чином, який підтримує їх фізичну близькість, як необмежувальний приклад, вона може міститися в пакувальному матеріалі, такому як коробка або термоусадочна полімерна плівка, або може бути пов'язана з інструкціями, прикріпленими на контейнері, наприклад, за допомогою клею, який не закриває інструкції, або за допомогою інших зв'язувальних або фіксуючих засобів. Іншим аспектом є виріб, який включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що включає рифаксимін, де контейнер переважно містить композицію рифаксиміну у вигляді одиничної лікарської форми і пов'язаний з друкованими інструкціями по застосуванню, в яких повідомляється про зміну всмоктування, коли фармацевтичну композицію приймають з їжею і без неї. Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість рифаксиміну. Рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику. Також в даній заявці запропоновані набори, наприклад, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта. Набори можуть містити, наприклад, одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню. Інструкції по застосуванню можуть містити інформацію по прийому, інформацію по дозуванню, інформацію по зберіганню і т. п. Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику. ПРИКЛАДИ Приклад 1: Форма  Форма  являє собою змінний сольват зі структурою елементарної комірки, здатною розширятися і/або стискатися, вміщаючи різні кількості IPA. Каппа-форму (  ) отримували при розчиненні альфа-форми (α) в ізопропанолі (IPA) при дозуванні в межах 57-197 мг/мл, з подальшим механічним перемішуванням. Форму  ідентифікували як змінну систему, параметри елементарної комірки якого можуть змінюватися при розширенні або стисненні, щоб вмістити розчинник. Положення піків XRPD є прямим наслідком параметрів елементарної комірки, і тому одна дифрактограма XRPD може не бути репрезентативною для кристалічної форми. Декілька дифрактограм XRPD, отриманих з різними зразками, вказують, що для піків відображення, що спостерігаються для форми  , існував деякий діапазон. Індексування отримували на двох репрезентативних дифрактограмах XRPD форми  , але при цьому не обов'язково, що вони вказували верхню і нижню межу діапазону. Швидше їх треба вважати двома окремими прикладами серії форми . Теоретичне обчислення на основі індексування вказує, що форма  може бути здатна вміщати до 4 молів 17 UA 111157 C2 5 IPA на моль рифаксиміну з урахуванням вільного простору всередині елементарної комірки. 1 Один зразок містить два молі IPA на моль рифаксиміну і незначну кількість води по даним H3 ЯМР і титруванния по Карлу-Фішеру. Інший зразок з меншим, приблизно на 75 A , об'ємом елементарної комірки, містить 0,4 молі IPA на моль рифаксиміну і 0,76 % по вазі води. Дослідження отримання і сушіння Отримання Форма  може бути отримана з ізопропанолу (IPA, див. таблицю 1). Таблиця 1 Отримання рифаксиміну форми  Рифаксимін (мг) IPA (мл) 108,5 0,55 88 0,5 93,6 0,5 56,5 1 57,7 1 24237,9 130 Умова Спостереження Оранжева тверда речовина, В/Е Ультразвук/КТ Оранжеві пластинки, В/Е Суміш оранжевої і червоної Ультразвук/нагрівання твердої речовини, В/Е Перемішування/ Оранжева тверда нагрівання речовина, В/Е Оранжева тверда Перемішування/нагрівання речовина, В/Е Жовта тверда Перемішування речовина, В/Е Ультразвук/КТ Результат XRPD       a КT = кімнатна температура; нагрівання = електроплитка, встановлена на 60С, при цьому b фактична температура зразка може бути нижчою; B = двозаломлювальний; Е = екстинкція. 10 15 20 25 IPA додавали до рифаксиміну форми α при дозуванні від 57 до 197 мг/мл. Для прискорення розчинення твердої речовини застосовували механічне перемішування або обробку ультразвуком при кімнатній температурі, або перемішування магнітною мішалкою при трохи підвищеній температурі (наприклад, нижче за 60C). При обох умовах форма  осаджувалась з розчину в ізопропанолі, після чого її виділяли за допомогою вакуумної фільтрації. Матеріал, який зберігали в умовах навколишнього середовища, виявився двозаломлювальним з екстинкцією під поляризаційний мікроскопом. Деталі кожного експерименту представлені в таблиці 1. Наприклад, один зразок готували, додаючи 0,55 мл IPA у віалу об'ємом 7,5 мл, що містить 108,5 мг форми α. Спостерігали утворення червоного розчину, а також присутність деякої кількості нерозчиненої твердої фази. Потім віалу обробляли ультразвуком в ультразвуковій бані при кімнатній температурі. Після обробки ультразвуком подрібнені тверді частинки видаляли за допомогою вакуумної фільтрації. Сушіння форми  може бути виконане при зберіганні в закритому контейнері над P2O5 при температурі навколишнього середовища або у вакуумі при навколишній або підвищеній температурі. Репрезентативні дифрактограми XRPD зразків форми  до і після сушіння показані на фіг. 1. Експериментальні умови, використані при сушінні форми , включені в таблицю 2. 18 UA 111157 C2 Таблиця 2 Експерименти по сушінню рифаксиміну форми  Вихідний матеріал a Вага зразка Умова d 86ºС/вакуум, 2 год. 340,3 мг Вакуум/КТ, ~8 год. 314,2 мг Вакуум/КТ, 4 год. 