Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу івабрадину формули (І) CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH3 (І) і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. СОЛЕЙ З ФАРМАЦЕВТИЧНО UA 105894 C2 (12) UA 105894 C2 CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH3 UA 105894 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І) CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 (І) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і серцевої недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Даний опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, використовуючи як вихідний матеріал сполуку формули (II): OCH3 OCH3 N , (II) яку піддають реакції відновлення для одержання сполуки формули (III): OCH3 H2N OCH3 HCl 20 , (III) яку перетворюють у сполуку формули (IV): OCH3 CH3HN OCH3 , (IV) яку розчиняють для одержання сполуки формули (V): OCH3 CH3HN 25 OCH3 , (V) яку піддають реакції зі сполукою формули (VI): CH3O CH3O N O I (VI) для одержання сполуки формули (VII): CH3O CH3 CH3O N N O 30 OCH3 OCH3 , (VII) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють у його гідрохлорид. Недоліком такого способу синтезу є те, що івабрадин, в результаті, одержують з виходом порядку лише 0,5 %. 1 UA 105894 C2 Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було досягти її одержання шляхом ефективного способу синтезу, який забезпечив би хороший вихід івабрадину. Даний винахід стосується способу синтезу сполуки формули (VIII) у рацемічній або оптично активній формі: CH3O OCH3 CH3 CH3O 5 N N OCH3 O , (VIII) який відрізняється тим, що сполуку формули (II), у рацемічній або оптично активній формі: піддають реакції зі сполукою формули (IX) CH3 CH3O NH N CH3O 10 O (IX) у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, для одержання сполуки формули (X), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O CH3 CH3O N N OCH3 NH O 15 OCH3 , (X) яку перетворюють у сполуку формули (VIII) шляхом дії водневого донорного агента. У переважному втіленні даного винаходу сполука формули (II) знаходиться в оптично активній формі, і більш конкретно має (S) конфігурацію. Продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім івабрадин формули (І), окремий випадок сполук формули (VIII): CH3O CH3 CH3O N N OCH3 OCH3 O 20 25 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. В іншому переважному втіленні даного винаходу, сполука формули (II) знаходиться у рацемічній формі. За реакцією сполуки формули (X) з водневим донорним агентом далі слідує етап оптичного розділення сполуки формули (VIII), одержаної у рацемічній формі, для одержання івабрадину формули (І): CH3O CH3 CH3O 30 35 N N O OCH3 OCH3 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової 2 UA 105894 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. Серед солей перехідних металів або лантанідів, які можуть використовуватись для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлорид міді(І), бромід міді(І), йодид міді(І), трифторметансульфонат ітрію(III), трифторметансульфонат лантану(III), трифторметансульфонат празеодимію(III), трифторметансульфонат неодимію(III), трифторметансульфонат самарію(III), трифторметансульфонат європію(III), трифторметансульфонат гадолінію(III), трифторметансульфонат тербію(III), трифторметансульфонат диспрозію(III), трифторметансульфонат гольмію(III), трифторметансульфонат ербію(III) і трифторметансульфонат лютецію(III). Перевага надається хлориду міді(І) як солі перехідного металу, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX). Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: - спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопрoпанол; - диметилсульфоксид (ДМСО); - N, N-диметилформамід (ДМФ); - N-метилпіролідон (НМП). Перевага надається метанолу як розчиннику, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX). Серед водневих донорних агентів, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VIII), можуть бути згадані, без будьякого обмеження, тетраборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, а також комплекси боранморфолін і боран-диметиламін. Перевага надається тетраборгідриду натрію як водневому донорному агенту, який використовують для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VIII). Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VIII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: - спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопропанол; - N, N-диметилформамід (ДМФ); - N-метилпіролідон (НМП). Сполуки формули (X), у рацемічній або оптично активній формі, являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу у хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і як такі вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Нижченаведені приклади демонструють даний винахід. Приклад 1 3-{3-[[(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он Стадія 1: N-[3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропіл]-3,4диметокси-N-метилбіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбоксимідамід Під азотом, 2 г (10,6 ммоль) 3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу розчиняють в 10 мл метанолу. До одержаного в результаті розчину додають 1,3 г (12,7 ммоль, 1,2 еквіваленти) хлориду міді(І) (чистота 99 %). Потім краплями додають 4,6 г (15,9 ммоль, 1,5 еквіваленти) 7,8-диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, розчиненого в 20 мл метанолу. Нагрівання зі зворотним холодильником проводять протягом 24 годин. Здійснюють охолодження до 0 °C, додають концентровану хлористоводневу кислоту доти, доки рН не досягне 2, і перемішування проводять протягом 10 хвилин, щоб зняти комплекс мідних солей. рН потім доводять до 8 шляхом додавання 20 % водного розчину гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, висушують над MgSO4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 6,4 г олії коричневого кольору, яка містить 35 % очікуваного продукту в суміші з 21 % початкового аміну. Цю олію використовують без очищення на наступній стадії. Стадія 2 3-{3-[[(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 6,4 г продукту, одержаного на Стадії 1, розчиняють у 65 мл метанолу. Потім при 25 °C додають 481 мг (12,7 ммоль, 1,2 еквіваленти) тетраборгідриду натрію. Перемішування 3 UA 105894 C2 5 10 15 20 проводять протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додають 26 мл 20 % водного розчину гідроксиду натрію і 100 мл дихлорметану і енергійне перемішування проводять протягом 15 хвилин. Органічну фазу промивають водою, висушують над MgSO4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 6,6 г олії, яку очищують флеш-хроматографією на 300 г кремнезему (елюент=дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1). Одержують 1,6 г вказаного у заголовку продукту у формі олії, яка кристалізується при температурі навколишнього середовища. Вихід = 33 % (за 2 стадії) -1 ІЧ (чистий): v=1633, 831, 672 см . Приклад 2:3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид 2,1 г рацемічної сполуки, одержаної у вищезазначеному Прикладі, розділяють на 60 см х 60 мм колонці, наповненій 2,1 кг фази Chiralpak ® AD (розмір частинок 20 мкм). Використаний елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за обсягом) при швидкості потоку 50 мл/хв. Відповідний ультрафіолетовий детектор використовують при швидкості хвилі 280 нм. 0,95 г енантіомера, який має (R) конфігурацію, одержують у формі меренги білого кольору і потім одержують 0,95 г енантіомеру, який має (S) конфігурацію, також у формі меренги білого кольору. Гідрохлорид енантіомера, який має (S) конфігурацію, потім одержують шляхом застосування методики, розкритої в описі патенту ЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Спосіб синтезу сполуки формули (VIII), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O CH3 CH3O N N OCH3 OCH3 O , (VIII) який відрізняється тим, що сполуку формули (II), у рацемічній або оптично активній формі, OCH3 N 30 OCH3 (II) піддають реакції зі сполукою формули (IX): CH3 CH3O N CH3O NH O , (IX) у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, з одержанням сполуки формули (X), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O CH3 CH3O 35 N O N OCH3 OCH3 NH , (X) яку перетворюють у сполуку формули (VIII) шляхом дії водневого донорного агента. 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (II), яка має (S) конфігурацію, і продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою івабрадин формули (І), окремий випадок сполуки формули (VIII): 4 UA 105894 C2 CH3O CH3 CH3O N N OCH3 OCH3 O 5 10 , (І) який можуть перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 3. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (II) знаходиться у рацемічній формі, і що після реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом далі здійснюють етап оптичного розділення сполуки формули (VIII), одержаної у рацемічній формі, з одержанням івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O 15 20 25 30 35 N N OCH3 O , (І) який можуть перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що сіль перехідного металу або лантаніду, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX), вибирають з хлориду міді(І), броміду міді(І), йодиду міді(І), трифторметансульфонату ітрію(III), трифторметансульфонату лантану(III), трифторметансульфонату празеодимію(III), трифторметансульфонату неодимію(III), трифторметансульфонату самарію(III), трифторметансульфонату європію(III), трифторметансульфонату гадолінію(III), трифторметансульфонату тербію(III), трифторметансульфонату диспрозію(III), трифторметансульфонату гольмію(III), трифторметансульфонату ербію(III) і трифторметансульфонату лютецію(III). 5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (II) і сполукою формули (IX), вибирають зі спиртових розчинників, диметилсульфоксиду, N,N-диметилформаміду і Nметилпіролідону. 6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що водневий донорний агент, який використовують для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VIII), вибирають з тетраборгідриду натрію, ціаноборгідриду натрію, комплексу боран-морфолін і комплексу боран-диметиламін. 7. Сполука формули (X), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH3 NH . (I) 40 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5