4,3`-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2`-оксіндол], який проявляє антигіпоксантну активність

4,3'-Спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндол] загальної формули: , що проявляє антигіпоксантну активність. Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індівідуальних сполук у ряду спіроциклічних похідних 2оксиіндолу з антигіпоксичною активністю, що є структурним аналогом епіфізарного гормону мелатоніну. Гіпоксія (киснева недостатність) спостерігається при більшості патологічних станів організму людини [1]. Причиною гіпоксії у більшості випадків є зниження надходження кисню до мітохондрій, внаслідок чого і відбувається зниження мітохондріального окиснення, що приводить до прогресую чого дефициту АТФ- універсального джерела енергії у клітині. Дефецит енергії лежить в основі будь-якої форми гіпоксії і обумовлює якісно однотипні метаболічні та структурні зсуви у різних органах та тканинах організму [2]. Саме гіпоксія відіграє провідну роль у патогенезі таких захворювань як, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарду, ішемічний інсульт та інші порушення функцій мозку, легень, печінки, нирок, гестози та патології плоду. В переважній більшості випадків гіпоксія не тільки ускладнює протікання, але і визначає кінець (наслідки) захворювання [3]. O B H2 N O CH 3 A O N H (19) (11) N (13) C O C2 (21) a200815044 (22) 26.12.2008 (24) 25.08.2009 (46) 25.08.2009, Бюл.№ 16, 2009 р. (72) РЕДЬКІН РУСЛАН ГРИГОРОВИЧ, ЦУБАНОВА НАТАЛЯ АНАТОЛІЇВНА, ЧЕРНИХ ВАЛЕНТИН ПЕТРОВИЧ, ШЕМЧУК ЛЕОНІД АНТОНОВИЧ, БЕРЕЗНЯКОВА АЛЛА ІЛЛІВНА, РЕПЕТЄВА ОЛЕНА ВАЛЕРІЇВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 59345 C2, 15.09.2003 UA 72540 C2, 15.03.2005 US 6 774 132 B1, 10.06.2004 EP 0 431 943 A2, 12.06.1991 JP 56-100887, 13.08.1981 RU 2 238 272 C1, 20.10.2004 SU 502893, 15.02.1976 87952 2 UA 1 3 87952 4 Фармакокорекція гіпоксичного стану можлива рилом та 4-гідроксикумарином в умовах основного за умов поліпшення утилізації кисня клітинами каталізу. організму, зменшення потреби органів та тканин у 4,3'-Спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5кисні, покращення енергетичних процесів та метадигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'болізму у ішемізованих органах. оксіндол] - це біла дрібнокристалічна речовина, Вищезазначене свідчить про актуальність пидобре розчинна у диметилформаміді (ДМФА), дитань щодо пошуку та розробки вітчизняних ефекметилсульфоксиді (ДМСО), розчинна в етанолі, тивних лікарських засобів з анигіпоксичною дією практично не розчинна у воді та гексані. Будова для сучасної медицини та фармації [4]. сполуки підтверджена за допомогою елементного Аналогом заявленої сполуки за хімічною струаналізу, ЯМР 1Н, мас-спектрометрії. Винахід ілюсктурою є мелатонін [5]: трується наступними прикладами: Приклад 1 Наважку 161,0г (1моль) 5-метилізатину розчинли у 700,0мл 96% етанолу і додали 66,0г (1моль) малонодинітрилу, 162,0г (1моль) 4гідроксікумарину, заздалегідь розчиненого у 300,0мл етанолу, та 65мл (0,5моль) триетаноламіну. Реакційну суміш перемішали, нагріли та кип'ятили протягом 1год. Потім залишили при +5 °С до Мелатонін - нейрогормон, що регулює цикл випадання осаду продукту. Кристалічний осад, що сон-неспання. Вважають, що екзогенний мелатонін утворився, кристалізували із суміші ДМФА: етанол може мати протисудомну, антидепресивну, анти(2:1). Отриманий дрібнокристалічний осад послінеопластичну, нейропротекторну та антиоксидандовно промили киплячим н-гексаном та етанолом, тну дію [5], проте антигіпоксична дія мелатоніну висушили. доказово не встановлена. Недоліками мелатонІну Вихід 31г (85%). Тпл.>300°С (з розкладанням). є залежність від циркадних ритмів (неможливість Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 2.15 с (ЗН, 5-СН3), денного прийому, тільки ночний прийом), головний 6.70 д (1Наром.), 7.0 м (2Наром.), 7.40 м (2Наром.), 7.53 біль, депресія, синусова тахікардія, свербіння шкіс (2Н, NH2, D2O мінлив.), 7.70 т (1Наром.), 7.95 т ри, диспептичні явища [7]. 1Наром.), 10.55 с (1Н, NH, D2O мінлив.). В якості аналога за фармакологічною дією обМас-спектр, m/z (Івідносн., %): 371 [M+]. рано мексідол - анксіолітичний препарат з вираЗнайдено, %: С, 68.17; Η, 3.58; Ν, 11.67. Вираженим антигіпоксичним ефектом [6]. Головним хувано, %: С, 67.92; Η, 3.53; Ν, 11.32. C21H13N3O4 недоліком мексідолу є нудота, сухість слизової M.m.=371.35. оболонки, алергічні реакції та неможливість приПриклад 2 значення хворим з супутніми гострими захворюВизначення антигіпоксичної активності заявваннями печінки та нирок [7]. леної сполуки (І) проводили на моделі гострої ноВ основу винаходу поставлено завдання створмобаричної гіпоксії на білих мишах - самцях марення нової хімічної сполуки, що проявляє високу сою 18-22г. антигіпоксичну активність при низькій токсичності і Гостру нормобарічну гіпоксію, викликали поможе бути використана як діюча речовина у складі міщенням тварин у герметичну камеру обсягом фармацевтичних препаратів різних лікарських 200мл [8]. форм: таблеток, капсул, розчинів для пероральноПрепарат порівняння за антигіпоксичною дією го застосування, м'яких лікарських засобів тощо. - мексидол, виробництва ЗAT «Мир-фарм», Росія, Поставлена задача вирішується шляхом синвводили мишам - самцям перорально одноразово тезу індівідуальної хімічної сполуки 4,3'-спіро[(2в умовно-терапевтичній дозі 42мг/кг, що відповідає аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)середньодобовій дозі 500мг мексидолу для люди5-метил-2'-оксіндолу] загальної формули: ни. Виходячи з того, що, заявлена сполука (І) є структурними аналогом мелатоніну, другим референс-препартом був обраний віта-мелатонін, виробництва ЗАТ «Київський вітамінний завод», України, який вводили дослідним тваринам перорально одноразово в умовно-терапевтичній дозі 0,50мг/кг, що відповідає середньодобовій дозі 6мг віта-мелатоніну для людини. Заявлену сполуку (І) вводили у дозі аналогічній віта-мелатоніну 0,50мг/кг. Контрольні тварини одержували еквівалентну кількість води. Результати вивчення антигіпоксичної активнояка проявляє антигіпоксантну активність. сті заявленої сполуки (І) та препаратів порівняння мексидолу та віта мелатоніну наведені у таблиці 1. Сполука (І), що заявляється, синтезована однореакторним методом, заснованим на трикомпонентній конденсації 5-метилізатину з малонодиніт 5 87952 6 Таблиця 1 Вивчення антигіпоксичної активністі сполуки (І) та референс-препаратів мексидолу та віта мелатоніну на моделі гострої нормоборичної гіпоксії у мишей (n=6) Група, (шифр сполуки) Котрольна патологія Мексідол Віта-мелатонін Сполука (І) Доза, мг/кг 42 0,50 0,50 Тривалість життя тварин, сек. (M±m) %, до контролю 1813,33±180,33 4732,67±410,32* 161,06 3793,50±210,14* 109,21 5005,50±332,30*/** 176,06 Примітки: 1.* - відхилення показника достовірно по відношенню до контрольної патології, Р