Застосування 4,3′-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2′-оксіндолу] як нефропротекторного засобу

Реферат: Винахід стосується застосування 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5он)-5-метил-2'-оксіндолу] загальної формули: UA 98724 C2 (12) UA 98724 C2 C O O B H2N N як нефропротекторного засобу. O O A N H CH3 , UA 98724 C2 5 10 15 20 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до засобів синтетичного походження з нефропротекторною дією. При захворюваннях нирок небезпечним є розвиток гострої ниркової недостатності. Цей симптомокомплекс характеризується швидкою втратою гомеостатичних функцій нирок. Він спостерігається у 5 % усіх госпіталізованих пацієнтів і переважає серед хворих хірургічного та акушерського профілю [1]. Лікування гострої ниркової недостатності належить до числа найважливіших проблем медицини та фармації. Незважаючи на удосконалення методів профілактики та лікування, смертність при даній патології складає 50 %, а в окремих групах хворих (дитячий і літній вік, поліорганна недостатність) сягає 80 %. Тому пошук нових нефропротекторних засобів є актуальним. З метою зменшення рівня азотемії та посилення екскреції азотвмісних метаболітів використовуються гіпоазотемічні фітопрепарати: хофітол; леспенефрил; байкалін тощо [1]. Фармакологічна активність відомого лікарського препарату хофiтолу [2] обумовлена дією комплексу біологічно активних речовин, що входять до складу листя артишоку польового: аскорбінова кислота, каротин, вітаміни В1 та В2, інулін, покращують обмінні процеси в організмі та знижують вміст сечовини в крові. Показанням для призначення хофітолу є хронічний гепатит, цироз печінки, хронічний безкам'яний холецистит, дискінезія жовчних шляхів за гіпокінетичним типом, хронічний нефрит, хронічна ниркова недостатність. Недоліками хофітолу є прояви побічної дії - діарея та алергічні реакції внаслідок тривалого застосування [2]. Протипоказаннями для призначення хофітолу є підвищена чутливість до компонентів препарату, а саме до метілпарагідроксибензоату, пропілпарагiдроксибензоату, непрохідність жовчовивідних шляхів, захворювання печінки, тяжка печінкова недостатність. З джерел інформації відомий 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5он)-5-метил-2'-оксіндолу] загальної формули: C O O B H2N 25 30 35 40 45 N O O A N H CH3 , що виявляє антигіпоксантну та церебропротекторну активність [3, 5]. Проте, аналіз зазначених джерел не виявив відомостей про здатність даної сполуки чинити нефропротекторну дію. Задачею винаходу є розширення арсеналу нефропротекторних засобів за рахунок застосування 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндолу] за новим призначенням – як нефропротекторного засобу. Поставлена задача вирішується застосуванням 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'-оксіндолу] як нефропротекторного засобу. Авторами вперше було виявлено нефропротекторну дію 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'-оксіндолу]. Винахід ілюструється наступним прикладом. Приклад Дослідження нефропротекторної дії заявленного засобу проводили на білих нелінійних щурах-самцях масою 180-250 г на моделі ішемічної гострої ниркової недостатності (ГНН). Тотальну ішемію обох нирок відтворювали під тіопенталонатрієвим наркозом, накладаючи спеціальні судинні затискачі на обидві ниркові ніжки на 75 хв [6]. Стан видільної функції нирок (ВФН) визначали у попередньо адаптованих тварин за допомогою тесту водного навантаження (3 % від маси тіла). Заявлений засіб вводили експериментальним тваринам внутрішньоочеревинно у лікувально-профілактичному режимі протягом трьох діб у дозі 5 мг/кг до моделювання ГНН та дві доби на тлі ГНН. Препарат порівняння хофітол вводили за аналогічною схемою в дозі 110 мг/кг, яка відповідає середньотерапевтичній дозі для людини [2]. Перерахунок доз для щурів зроблено з урахуванням коефіцієнту Ю. П. Риболовлєва [4]. 1 UA 98724 C2 5 10 Ефективність заявленої сполуки та препарату порівняння хофітолу визначали за показниками видільної функції нирок на першу добу ГНН за біохімічними показниками сечі й сироватки крові на другу добу ГНН. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програми Statistika 6.0. з використанням критерію Стьюдента та кутового перетворення Фішера. Результати вивчення нефропротекторної активності заявленої сполуки та препарату порівняння хофітолу наведено у таблицях 1 та 2. При ішемічній ГНН у тварин групи контрольної патології відбувається значне порушення функцій нирок: достовірно знижується діурез, у 58,3 % тварин зареєстровано анурію (табл.1). Протягом 2 діб у тварин групиконтрольної патології прогресувала висока протеїнурія, азотемія на тлі дуже низької швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) - у 50 разів нижче показників інтактного контролю. Показником тяжкого перебігу модельної патології є також вірогідне збільшення цитолітичних ферментів АлАТ та АсАТ у сироватці крові (табл.2), що свідчить про ураження печінки та підтверджує поліорганність ураження, притаманну ГНН. Таблиця 1 Вплив 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'-оксіндолу] та хофітолу на діурез у щурів із моделлю ішемічної гострої ниркової недостатності за умов водного діурезу за 2 години, М±m, n=12 № п/п 1 2 3 4 Група Діурез, мл/100г за 2 год. Інтактний контроль 2,13±0,09 0,22±0,08* Контрольна патологія 0,54±0,06* # 0,76±0,17* Заявлена сполука, 5 # мг/кг 0,92±0,17* # 0,92±0,27* Хофітол, 110 мг/кг # 1,27±0,29* Показник Виведення навантаження, % 70,25±2,38 7,50±2,81* 18,0±2,17* # 25,58±5,74* # 30,70±5,55* # 30,91±9,09* # 42,50±9,58* % тварин з анурією 0 58,3* # 16,7* 33,3* Примітки. У числівнику - показник усієї групи, у знаменнику - для тварин без анурії. Достовірні відмінності: * - з вихідними показниками інтактного контролю (р