Спосіб лікування сепсису у пацієнтів з рівнем альбуміну, холестерину та hdl, вищим за мінімальний поріг

Реферат: Винахід стосується способу лікування суб'єкта, який страждає на сепсис, який включає: (і) скринінг суб'єкта для визначення у вищезгаданого суб'єкта рівня альбуміну в сироватці, загального холестерину та ліпопротеїну високої густини, та (іі) внутрішньовенне введення емульсії, яка включає (і) фосфоліпід, (іі) нейтральний ліпід та (ііі) холатну сіль, суб'єктові, який має (а) рівень альбуміну в сироватці принаймні 1,5 г/дл та (b) один або обидва з показників, до яких належить загальний рівень холестерину принаймні 40 мг/дл та рівень ліпопротеїну високої густини принаймні 20 мг/дл, у кількості, достатній для послаблення вищезгаданого сепсису, але не суб'єктові, який не має (а) та принаймні одного з показників (b). UA 113231 C2 (12) UA 113231 C2 UA 113231 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується лікування пацієнтів, які страждають від сепсису. Більш конкретно він стосується лікування визначених субпопуляцій пацієнтів, які страждають від цього стану. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ За оцінками, трапляється понад 18 мільйонів випадків сепсису на рік, з показником смертності у важких випадках, який ставить його на друге місце серед не пов'язаних з коронарними порушеннями причин смертей у відділеннях інтенсивної терапії. Див., наприклад, публікації Dellinger, et al., Crit. Care Med, 37(11): 2929-2938 (2009), включену шляхом посилання; Dellinger, et al., Crit. Care Med, 36(1): 296-327 (2008), також включену шляхом посилання; Marshall, et al., J Infect. Diseases, 190: 527-534 (2004), також включену шляхом посилання. У широкому визначенні "сепсис" означає наявність системної запальної реакції в результаті бактеріальної інфекції. У свою чергу, системна запальна реакція визначається як наявність двох або більшої кількості відхилень у температурі тіла, частоті серцевих скорочень, інтенсивності дихання або газах крові та порушення рівня лейкоцитів у крові. "Важкий сепсис" є результатом дисфункції одного або кількох органів в результаті реакції на вищезазначену інфекцію, тоді як "септичний шок" відбувається з розвитком серцево-судинної нестійкості, включаючи гіпотензію, яка також є результатом реакції на зазначену інфекцію. Термін "важкий септичний шок" охоплює як важкий сепсис, так і септичний шок. У контексті даного опису "сепсис" охоплює всі з вищезазначених станів. Способи лікування сепсису включають, крім інших, введення внутрішньовенних рідин, антибіотиків, вазопресорних речовин та стероїдів. Жоден з них не виявився дуже успішним, і у разі стероїдів терапевтичні підходи є суперечливими. Незважаючи на ці підходи як повідомляється у зазначеній публікації Dellinger et al. (2009), смертність залишається високою, і велика медична потреба залишається не задоволеною. У Патенті США № 5,674,855, виданому Levine, et al., опис якого є включеним шляхом посилання, описуються емульсії різних матеріалів, які продемонстрували ефективність у лікуванні ендотоксемії. Стисло кажучи, емульсії містять фосфоліпід (фосфатидилхолін), нейтральний ліпід (тригліцерид) та холатну сіль (холат натрію). Описуються різні можливі матеріали у взаємодії один з одним. У патенті розкривається спосіб одержання емульсії, а також способи її внутрішньовенного введення. Продукт на основі цих композицій, який називається "GR270773", було випробувано на ефективність у діалізних пацієнтів з ендотоксемією (див. www.clinicaltrials.gov, ідентифікатор NCT00506454) і у дуже широкому випробуванні, про яке повідомлялося у зазначеній публікації Dellinger (2009). Випробування з діалізом не продемонструвало ніякої ефективності, а за результатами клінічного випробування, про яке повідомлялося у Dellinger et al., було зроблено висновок, що емульсія має ефективність, не більшу, ніж плацебо. Однак було виявлено, що емульсії, які належать до типу, описаного у патенті '855, насправді виявляються напрочуд ефективними у визначеній авторами підгрупі пацієнтів. Такий результат не міг очікуватися на основі літературного джерела, в якому було зроблено висновок, що емульсії є неефективними. Деталі цього винаходу викладено у представленому нижче Детальному описі оптимальних варіантів втілення. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ОПТИМАЛЬНИХ ВАРІАНТІВ ВТІЛЕННЯ Винахід стосується способу лікування від сепсису, який включає внутрішньовенне введення кількості емульсії, яка включає (і) фосфоліпід, (іі) нейтральний ліпід та (ііі) холатну сіль, суб'єктові з альбуміном сироватки (далі - "Alb") на рівні принаймні 1,5 г/дл та одним або обома показниками, до яких належать рівень загального холестерину (далі - "ТС") принаймні 40 мг/дл та ліпопротеїну високої густини (далі - "HDL") принаймні 20 мг/дл. Суб'єкти, які мають такий рівень цих біомаркерів, демонструють достатній рівень ліпопротеїну і мають достатню функцію печінки для реакцію на емульсію та виведення токсинів, які викликають сепсис. Без прив'язування до будь-якої теорії використовувані параметри було вибрано через те, що вони служать маркерами ключових функцій для виведення токсинів, які викликають сепсис. Альбумін виробляється печінкою, і на його концентрацію в сироватці впливають багато чинників. Наприклад, низький рівень альбуміну при критичних хворобах вважається пов'язаним зі зниженням печінкового синтезу, підвищенням катаболізму та капілярним витоком. Отже, рівень альбуміну служить мірою печінкового кліренсу фосфоліпідів. Стосовно холестерину та HDL дослідження терапевтичної емульсії продемонстрували, що вона функціонує через доставлення фосфоліпіду до HDL та інших ліпопротеїнів. Теоретично в цьому разі повинен існувати певний рівень ендогенного ліпопротеїну, який є настільки низьким, 1 UA 113231 C2 5 10 15 20 25 30 35 що фосфоліпід з емульсії не може бути достатньою мірою включений до цих ліпопротеїнів, що робить емульсію неефективною. Для суб'єктів, які демонструють достатній рівень Alb та ТС або Alb та HDL для відповідності вищезазначеним критеріям, введення емульсій згідно з винаходом є набагато сприятливішим, ніж для інших пацієнтів. Емульсії містять, відносно одне одного, від приблизно 5 % до приблизно 10 % за масою холатної солі, від приблизно 5 % до приблизно 10 % за масою нейтрального ліпіду та від приблизно 80 % до приблизно 90 % за масою фосфоліпіду. Можуть додаватися й інші інгредієнти, наприклад, носії або інші інертні інгредієнти, проте співвідношення 3 інгредієнтів відносно один одного має бути таким, як зазначено. В оптимальному варіанті холатною сіллю є холат натрію, нейтральним ліпідом є тригліцерид і фосфоліпідом є фосфатидилхолін. Інформація про різні композиції міститься у зазначеному Патенті США № 5,674,855, включеному шляхом посилання. Емульсії мають вводитися суб'єктам внутрішньовенно у кількості від приблизно 500 мг/кг маси тіла до приблизно 1500 мг/кг маси тіла, причому в найкращому варіанті доза має становити від приблизно 750 мг/кг маси тіла до приблизно 1000 мг/кг маси тіла, протягом триденного періоду. Також можуть застосовуватись інші режими дозування. Такі дози можуть досягатися через первісну дозу з високим навантаженням з наступною нижчою підтримувальною дозою. Наприклад, болюсне введення 75 мг/кг/год. протягом 2 годин з наступним введенням 10 мг/кг/год. протягом 70 годин дозволяє досягати дози 850 мг/кг протягом 72-годинного періоду. У представлених нижче прикладах описується приготування емульсії, яка містила 7,0 мас. % тригліцериду, 7,2 мас. % холату натрію та 85,8 мас. % фосфатидилхоліну. Суб'єкти отримували внутрішньовенну дозу 850 мг емульсії на кг маси тіла протягом 72-годинного періоду. ПРИКЛАД 1 Було визнано, що ефективний медикамент для пацієнтів, які страждають від сепсису, має знижувати загальну смертність принаймні на 5 %, в оптимальному варіанті - принаймні на 7 % (див. "Р-Е" у представленій нижче колонці "Перевага"). Однак для прямого порівняння кількості пацієнтів, врятованих ефективним медикаментом, відносна перевага від 15 % до 20 % часто буває кращим індикатором (див. "відносна" у представленій нижче колонці "Перевага"). Здійснювали аналіз зразків, взятих у суб'єктів, як вказано у зазначеній публікації Dellinger et al. (2009). Це дослідження згідно з Dellinger є відомим як випробування "LIPOS", яке далі вказується як "LIPOS". Зразки крові аналізували на рівень Alb, ТС та HDL, застосовуючи способи, загальновідомі серед спеціалістів у даній галузі. Dellinger et al. (2009) не вимірювали Alb і не змогли отримати результати вимірювань ТС та HDL у пацієнтів з відсутністю таких значень у первісних даних LIPOS. Таблиця 1 Суб'єкти у загальній популяції LIPOS Група LIPOS AlbTC AlbHDL 40 45 50 N 1197 988 593 Смертність % (кількість смертей / заг. кількість) Плацебо (Р) 850 мг/кг емульсії (Е) 26,9 % (161/599) 25,8 % (154/598) 24,5 % (120/490) 22,5 % (112/498) 24,1 % (72/299) 20,1 % (59/294) Перевага Р-Е відносна 1,1 % 4,2 % 2,0 % 8,2 % 4,0 % 16,7 % У представленій вище Таблиці 1 LIPOS означає суб'єктів, яких досліджували у випробуванні, про яке повідомлялося у публікації Dellinger et al. (2009). "AlbTC" означає субпопуляцію, в якій, як зазначено вище, Alb > 1,5 г/дл, і ТС > 40 мг/дл. "AlbHDL" представляє групу з рівнем Alb, як описано вище, і HDL > 20 мг/дл. У колонці "Перевага" "Р-Е" означає зниження смертності, різницю виживаності між тими, хто отримував емульсію, та тими, хто отримував плацебо. "Відносна перевага" становить 1-RR, де RR - відносний ризик - є співвідношенням імовірності смерті, яка може трапитись у групі, яка отримувала емульсію, з показником групи, яка отримувала плацебо. Хоча відносна перевага становила лише 4,2 % для всієї популяції LIPOS, вона становила 8,2 % та 16,7 %, відповідно, у групах AlbTC та AlbHDL, чітко у бажаному діапазоні. ПРИКЛАД 2 2 UA 113231 C2 5 Ще один аналіз здійснювали серед субпопуляції суб'єктів LIPOS, які не отримували вазопресорний кортизол внутрішньовенно, для того, щоб визначити, яким чином вони реагуватимуть на критерії AlbTC та AlbHDL. У Таблиці 2 показано, яким чином за критеріями AlbTC та AlbHDL відбирають чутливих суб'єктів серед тих, хто не отримував кортизол. Застосування критеріїв AlbTC або AlbHDL до цієї підгрупи дає Р-Е перевагу 6,2 % та 10,8 %, відповідно, порівняно з 4,8 % без застосування критеріїв. Таблиця 2 Підгрупа: суб'єкти, які не отримували внутрішньовенний кортизол Група LIPOS AlbTC AlbHDL 10 15 N 928 796 474 Смертність % (кількість смертей / заг. кількість) Плацебо (Р) 850 мг/кг емульсії (Е) 27,0 % (124/459) 22,2 % (104/469) 25,5 % (100/392) 19,3 % (78/404) 27,1 % (65/240) 16,2 % (38/234) Перевага Р-Е відносна 4,8 % 17,9 % 6,2 % 24,3 % 10,8 % 40,0 % У цій субпопуляції суб'єктів було перевищено 5 % критерії Р-Е переваги для AlbTC та AlbHDL зі значною відносною перевагою 24,3 % та 40,0 %, відповідно. ПРИКЛАД 3 У ще одному аналізі досліджували субпопуляцію суб'єктів LIPOS, які не мали внутрішньочеревної інфекції. Ці суб'єкти мали грамнегативну бактеріемію, внутрішньолікарняну пневмонію або пієлонефрит. У Таблиці 3 показано цю підгрупу, яку було сформовано шляхом виключення суб'єктів з внутрішньочеревною інфекцією, і яка включала лише суб'єктів з грамнегативною бактеріемією, внутрішньолікарняною пневмонією або пієлонефритом. У даному разі критерії AlbTC та AlbHDL дають Р-Е перевагу 6,2 % та 8,9 % порівняно з 4,2 % без застосування цих критеріїв. 20 Таблиця 3 Підгрупа: суб'єкти з грамнегативною бактеріємією, внутрішньолікарняною пневмонією або пієлонефритом Група LIPOS AlbTC AlbHDL 25 30 35 40 Ν 566 523 336 Смертність % (кількість смертей / заг. кількість) Плацебо (Р) 850 мг/кг емульсії (Е) 29,0 % (80/276) 24,8 % (72/290) 28,2 % (72/255) 22,0 % (59/268) 28,0 % (47/168) 19,0 % (32/168) Перевага Р-Е відносна 4,2 % 14,3 % 6,2 % 22,0 % 8,9 % 31,9 % У цій субпопуляції суб'єктів також було перевищено 5 % критерії Р-Е переваги для AlbTC та AlbHDL з високими показниками відносної переваги 22,0 % та 31,9 %, відповідно. У представленому вище описі викладено деталі винаходу, який забезпечує спосіб лікування від сепсису у суб'єкта, який (і) має рівень альбуміну в сироватці принаймні 1,5 г/дл і (іі) має принаймні один з показників, до яких належать загальний рівень холестерину принаймні 40 мг/дл та ліпопротеїн високої густини принаймні 20 мг/дл, шляхом внутрішньовенного введення емульсії, яка включає (і) фосфоліпід, (іі) нейтральний ліпід та (ііі) холатну сіль, причому, відносно один одного, фосфоліпід є присутнім у кількості приблизно від 80 % до 90 % за масою, нейтральний ліпід є присутнім у кількості приблизно від 5 % до 10 % за масою, і холатна сіль є присутньою у кількості приблизно від 5 % до 10 % за масою, у кількості, достатній для лікування від вищезгаданого сепсису. В оптимальному варіанті емульсію вводять протягом триденного періоду у кількості від приблизно 500 мг/кг до приблизно 1500 мг/кг маси тіла, у ще кращому варіанті - від приблизно 750 мг/кг маси тіла до приблизно 1000 мг/кг маси тіла. У найкращому варіанті дозу встановлюють на рівні 850 мг/кг маси тіла. Режим введення може змінюватися, тобто, він може бути повністю безперервним протягом даного періоду часу або може набувати форми великих початкових болюсних доз з наступними меншими безперервними дозами, як зазначено вище. Суб'єкти, які підлягають лікуванню з застосуванням винаходу можуть отримувати або не отримувати вазопресор, такий, як кортизол, і можуть бути суб'єктами, які не мають внутрішньочеревних інфекцій, але мають одну або кілька хвороб, до яких належать 3 UA 113231 C2 5 внутрішньолікарняна пневмонія, пієлонефрит або бактеріемія. Бактеріемія може бути викликана грамнегативними та/або грампозитивними бактеріями, як сепсис в цілому. Інші особливості винаходу стануть зрозумілими спеціалістам у даній галузі й не потребують повторного викладення. Терміни та вирази вжито для опису, а не для обмеження, і вживання таких термінів та виразів не передбачає виключення будь-яких еквівалентів показаних і описаних особливостей або їх частин, і при цьому визнається можливість різних модифікацій у межах обсягу винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає на сепсис, який включає: (і) скринінг суб'єкта для визначення у вищезгаданого суб'єкта рівня альбуміну в сироватці, загального холестерину та ліпопротеїну високої густини, та (іі) внутрішньовенне введення емульсії, яка включає (і) фосфоліпід, (іі) нейтральний ліпід та (ііі) холатну сіль, суб'єктові, який має (а) рівень альбуміну в сироватці принаймні 1,5 г/дл та (b) один або обидва з показників, до яких належить загальний рівень холестерину принаймні 40 мг/дл та рівень ліпопротеїну високої густини принаймні 20 мг/дл, у кількості, достатній для послаблення вищезгаданого сепсису, але не суб'єктові, який не має (а) та принаймні одного з показників (b). 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгадана емульсія включає: (і) від приблизно 80 % до приблизно 90 % за масою фосфоліпіду, (іі) від приблизно 5 % до приблизно 10 % за масою нейтрального ліпіду та (ііі) від приблизно 5 % до приблизно 10 % за масою холатної солі. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданим фосфоліпідом є фосфатидилхолін. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданим нейтральним ліпідом є тригліцерид. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданою холатною сіллю є холат натрію. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення вищезгаданої емульсії у кількості, яка складає від приблизно 500 мг/кг маси тіла до приблизно 1500 мг/кг маси тіла вищезгаданого суб'єкта. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає введення вищезгаданої емульсії протягом 72-годинного періоду. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає введення вищезгаданої емульсії у кількості, яка складає від приблизно 750 мг/кг маси тіла до приблизно 1000 мг/кг маси тіла. 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт отримував або продовжує отримувати вазопресор. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт не отримував вазопресор. 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий сепсис є викликаним грамнегативними бактеріями. 12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий сепсис є викликаним грампозитивними бактеріями. 13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт страждає на бактеріємію. 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт страждає на внутрішньолікарняну пневмонію. 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт страждає на пієлонефрит. 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий суб'єкт не страждає на внутрішньочеревну інфекцію. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4