Парентеральний лікарський засіб на основі 3-sn-фосфатидилхоліну

Реферат: Парентеральний лікарський засіб на основі 3-sn-фосфатидилхоліну, у вигляді розчину для ін'єкцій, який містить як діючу речовину субстанцію есенціальних фосфоліпідів в кількості 4,505,50 мас. %, та як допоміжні речовини містить дезоксіхолієву кислоту, натрію хлорид, натрію гідроксид, -токоферол, рибофлавин, спирт етиловий, спирт бензиловий, воду для ін'єкцій, причому вміст основного фармацевтично активного компоненту 3-sn-фосфатидилхоліну в субстанції ессенціальних фосфоліпідів становить не менше 94 мас. %. UA 116218 U (12) UA 116218 U UA 116218 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення лікарських засобів у формі розчинів для ін'єкцій на основі есенціальних фосфоліпідів, біологічно активним з яких є 3-sn-фосфатидилхолін. Парентеральні препарати есенціальних фосфоліпідів є добре відомими лікарськими засобами. На ринку України вони представлені, наприклад, такими препаратами: 1) http://www.drlz.com.ua/ibp/lz_www.nsf/id/C6D99E3A50DC268EC2257CCA002F3E9F/$file/ UA862601011789.mht; 2) http://www.drlz.com.ua/ibp/lz_www.nsf/id/05271D9378E1E666C2257EC7003042F2/$file/ UA123170101_078D.mht. Есенціальні фосфоліпіди, що містяться у препараті, за своєю хімічною структурою подібні до ендогенних фосфоліпідів, але набагато переважають їх по вмісту поліненасичених (есенціальних) жирних кислот. Ці високоенергетичні молекули вбудовуються переважно у структури клітинних мембран та полегшують відновлення ушкоджених тканин печінки. Есенціальні фосфоліпіди впливають на порушений ліпідний метаболізм шляхом регуляції метаболізму ліпопротеїнів, у результаті чого нейтральні жири та холестерин перетворюються на форми, придатні для транспортування, особливо завдяки збільшенню здатності ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) приєднувати холестерин, та спрямовуються для подальшого окиснення. Під час виведення фосфоліпідів через жовчовивідні шляхи літогенний індекс знижується і відбувається стабілізація жовчі. З патенту US 6663885 відомий лікарський засіб, який окрім фосфоліпідів містить одну з жовчних кислот, в т.ч. у вигляді їхніх натрієвих або амонієвих солей. Даний лікарський засіб являє собою емульсію, в якій діаметр ліпосом становить 35-90 нм. В заявці WO2005063205 висвітлено лікарський засіб, який окрім фосфоліпідів та жовчної кислоти містить загущувач. Детальний опис фармацевтичної композиції ін'єкційного розчину і процесу його виготовлення розкритий у патенті UA97742, в якому в якості вихідної сировини (субстанції) есенціальних фосфоліпідів використовується лецитин. Але при цьому невизначеним залишається вміст основного компоненту сировини 3-sn-фосфатидилхоліну, який залежить від ступеню очищення субстанції. До того ж описаний процес виробництва є багатостадійним та витратним, оскільки передбачає розчинення субстанції в етиловому спирті з подальшим випаровуванням спирту під азотною подушкою. Довготривале нагрівання під час упарювання спирту сприяє деградації фосфоліпідів і утворенню сторонніх домішок. Найбільш близьким до заявленої корисної моделі є ін'єкційний препарат, розкритий в патенті RU2225715. Як вихідна сировина використовується субстанція з соєвих бобів, яка містить не менше 93 мас. % основного компоненту 3-sn-фосфатидилхоліну. Також до складу входить дезоксихолієва кислота, натрію хлорид та натрію гідроксид, бензиловий та етиловий спирти, рибофлавін та -токоферол, а також вода для ін'єкцій. Саме цей лікарський засіб вибрано за прототип. До недоліків препарату, обраного за прототип, можна віднести недостатньо жорсткі критерії вмісту 3-sn-фосфатидилхоліну. Більш високий вміст 3-sn-фосфатидилхоліну у субстанції (>93 мас. %), і як наслідок, менший вміст сторонніх речовин, дозволив би зменшити кількість самої субстанції у готовому лікарському засобі при забезпеченні необхідного вмісту основного компоненту, а також зменшити кількість сторонніх речовин у препараті. Ще одним суттєвим недоліком прототипу є відносно високий вміст етилового спирту 0,25-0,4 мас. %. Відомо, що етанол має негативний вплив на печінку, та інші внутрішні органи та системи, але у лікарському засобі та сировині присутній в якості консерванту та солюбілізатора водонерозчинних компонентів. Також до недоліків прототипу можна віднести відносно високий вміст -токоферолу. Відомо, що -токоферол є антиоксидантом, одним із компонентів вітаміну Е, який запобігає окисленню ненасичених жирних кислот, сприятливо діє на функцію статевих залоз, стимулює діяльність м'язової системи. В препаратах есенціальних фосфоліпідів -токоферол необхідний, насамперед, для перешкоджання процесам окислювальної деградації 3-sn-фосфатидилхоліну. Очевидно, що за наявності власної біологічної активності вміст -токоферолу у даному лікарському засобі повинен бути якнайменшим для того, щоб не вплинути суттєво на метаболізм людини у поєднанні з вітаміном Е, який людина отримує з їжею, але при цьому достатнім для стабільного зберігання лікарського засобу протягом терміну зберігання. Введення пацієнту надлишкових кількостей -токоферолу може спричинити гіпервітаміноз, оскільки токоферол, як жиророзчинний вітамін, має тенденцію до акумулювання. Отже задачею заявленої корисної моделі є створення ефективного та безпечного лікарського засобу, виготовленого з більш очищеної у порівнянні з прототипом субстанції, який 1 UA 116218 U 5 10 15 20 25 30 35 40 містить необхідну кількість активного компоненту у визначених межах, а також містить найменшу необхідну кількість допоміжних речовин етанолу та -токоферолу при збереженні стабільності лікарського засобу протягом терміну зберігання. Поставлена задача досягається використанням в лікарському засобі субстанції есенціальних фосфоліпідів, в якій вміст 3-sn-фосфатидилхоліну становить не менше 94 мас. %, при цьому кількість субстанції есенціальних фосфоліпідів в лікарському засобі знаходиться в межах 4,50-5,50 мас. %. При цьому, кількість субстанції есенціальних фосфоліпідів в лікарському засобі переважно знаходиться в межах 4,75-5,25 мас. %. Серед допоміжних речовин містить як консервант що найменше один одноатомний спирт, як стабілізатор містить дезоксихолієву кислоту, в т.ч. у вигляді фармацевтично прийнятних солей, як регулятор осмолярності містить натрію хлорид, як рН ад'ювант містить натрію гідроксид, як антиоксиданти містить -токоферол та рибофлавін, який також є барвником. Має наступне співвідношення компонентів, мас. %: субстанція есенціальних фосфоліпідів з вмістом фосфатидилхоліну не менше 94 % 4,50-5,50 дезоксіхолієва кислота 2,0-2,6 натрію хлорид 0,2-0,3 натрію гідроксид 0,2-0,3 0,007-0,013 -токоферол рибофлавін не більше 0,011 етанол не більше 0,011 бензиловий спирт не більше 0,95 вода для ін'єкцій решта. Таким чином зменшується кількість сторонніх речовин, що вносяться до складу препарату, і водночас зменшується питома кількість субстанції на одну дозовану одиницю при забезпеченні більш точного дозування основного компонента, що зменшує собівартість виробництва. Додатково поставлення завдання вирішується за рахунок зменшення кількості етанолу та токоферолу. Оскільки -токоферол не розчинний у воді, але розчинний в етанолі, вміст -токоферолу та вміст етанолу є взаємопов'язаними параметрами. Шляхом дослідження довгострокової стабільності препарату встановлено, що найменша кількість -токоферолу, необхідна для запобігання окисленню 3-sn-фосфатидилхоліну, знаходиться в межах 0,007-0,013 мас. %. При цьому, найкращу стабільність продемонстрували зразки препарату, виготовленого з субстанції, в яку вже внесено -токоферол на стадії виготовлення АФІ, і яка містить певну кількість залишкового етанолу, найчастіше не більше 0,2 мас. %, що відповідає не більше 0,011 мас. % у готовому лікарському засобі. Встановлено, що за описаних вище умов, в готовому лікарському засобі зменшення кількості 3-sn-фосфатидилхоліну підчас зберігання відбувається не більше ніж на 5 %, що в купі з допустимою технологічною похибкою дозування ±5 % дозволяє дотримуватися вимог Належної виробничої практики (GMP) виготовлення лікарських засобів і вміст активного компоненту залишається в межах від 90 % до 105 % від номінального вмісту (45,0-52,5 мг/мл). При цьому, відносна кількість субстанції есенціальних фосфоліпідів в композиції препарату в залежності від вмісту основного компоненту становитиме 4,5-5,5 мас. %. Це дозволяє забезпечити точність дозування діючої речовини, яка вводиться пацієнту, що має особливо велике значення для безпеки застосування лікарського засобу, оскільки він застосовується курсами по 10-20 ін'єкцій. Отже завищений вміст активної речовини у дозованій одиниці у поєднанні з багаторазовим введенням може викликати токсичні явища. Як показано у прикладах нижче, при певній послідовності і умовах розчинення компонентів, стабільний лікарський засіб може бути отриманий шляхом ультразвукового емульгування, барботування під високим тиском, тощо. Переваги реалізації заявленої корисної моделі у порівнянні з прототипом наведено у таблиці. 2 UA 116218 U Таблиця Показник Вміст 3-sn-фосфатидилхоліну в субстанції Кількість субстанції есенціальних фосфоліпідів Вміст 3-sn-фосфатидилхоліну у готовому препараті -токоферол Етанол 5 10 15 20 25 30 35 40 Прототип Не менше 93 мас. % Корисна модель Не менше 94 мас. % 4,5-5,5 мас. % 4,5-5,5 мас. % 4,5-5,5 мас. % 4,5-5,25 мас. % 0,013-0,02 мас. % 0,25-0,4 мас. % 0,007-0,013 мас. % не більше 0,011 мас. % Запропонована корисна модель може бути проілюстрований наступними прикладами. Приклад 1 У воді для ін'єкцій (близько 85 л) розчиняють 250 г натрію гідроксиду, після чого додають 2,45 кг дезоксихолієвої кислоти і перемішують до розчинення. До отриманого розчину додають 250 г натрію хлориду та 5,50 кг субстанції есенціальних фосфоліпідів, після чого отриману суміш емульгують до отримання однорідної емульсії. В окремій ємності в стерильних умовах змішують 950 г бензилового спирту та 11 г етилового спирту. До отриманого розчину додають 10 г -токоферолу та 10 г рибофлавіну і перемішують до отримання прозорого розчину. Отриманий спиртовий розчин додають до приготованої раніше емульсії, доводять об'єм суміші до 100,0 л водою для ін'єкцій і перемішують або повторно емульгують в гомогенізаторі високого тиску. Отриману емульсію направляють для проведення подальших технологічних операцій. Приклад 2 У воді для ін'єкцій (близько 85 л) розчиняють 240 г натрію гідроксиду та 250 г натрію хлориду, після чого додають 2,45 кг дезоксихолієвої кислоти і перемішують до розчинення. До отриманого розчину додають 5,25 кг (5,25 мас. %) субстанції есенціальних фосфоліпідів, яка містить додатково 0,15-0,25 мас. % -токоферолу та не більше 0,2 мас. % залишкового етанолу, після чого отриману суміш емульгують до отримання однорідної емульсії. До отриманої емульсії послідовно при постійному перемішуванні додають 10 г рибофлавіну та 900 г бензилового спирту, розчинених в 2 л води для ін'єкцій, після чого доводять об'єм суміші до 100,0 л водою для ін'єкцій. Отриману емульсію направляють для проведення подальших технологічних операцій. Приклад 3 У воді для ін'єкцій (близько 85 л) розчиняють 240 г натрію гідроксиду та 250 г натрію хлориду, після чого додають 2,45 кг дезоксихолієвої кислоти і перемішують до розчинення. До отриманого розчину додають 4,75 кг субстанції есенціальних фосфоліпідів (4,75 мас. %), яка містить додатково 0,15-0,25 мас. % -токоферолу та не більше 0,2 мас. % залишкового етанолу, після чого отриману суміш емульгують до отримання однорідної емульсії. В окремій ємності у 840 г бензилового спирту розчиняють 10 г рибофлавіну, після чого додають отриманий розчин до приготованої попередньо емульсії і повторно емульгують. Отриману емульсію направляють для проведення подальших технологічних операцій. Приклад 4 У воді для ін'єкцій (близько 85 л) розчиняють 240 г натрію гідроксиду та 250 г натрію хлориду, після чого додають 2,45 кг дезоксихолієвої кислоти і перемішують до розчинення. До отриманого розчину додають 4,50 кг субстанції есенціальних фосфоліпідів (4,5 мас. %), яка містить додатково 0,15-0,25 мас. % -токоферолу та не більше 0,2 мас. % залишкового етанолу, після чого отриману суміш емульгують до отримання однорідної емульсії. В окремій ємності у 850 г бензилового спирту розчиняють 10 г рибофлавіну, після чого додають отриманий розчин до приготованої попередньо емульсії і повторно емульгують. Отриману емульсію направляють для проведення подальших технологічних операцій. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 50 1. Парентеральний лікарський засіб на основі 3-sn-фосфатидилхоліну, у вигляді розчину для ін'єкцій, який містить як діючу речовину субстанцію есенціальних фосфоліпідів в кількості 4,505,50 мас. % та як допоміжні речовини містить дезоксіхолієву кислоту, натрію хлорид, натрію гідроксид, -токоферол, рибофлавин, спирт етиловий, спирт бензиловий, воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що вміст основного фармацевтично активного компоненту 3-sn 3 UA 116218 U 5 фосфатидилхоліну в субстанції есенціальних фосфоліпідів становить не менше 94 мас. %, і лікарський засіб має наступний склад, мас. %: cубстанція есенціальних фосфоліпідів з вмістом фосфатидилхоліну не менше 94 % 4,50-5,50 дезоксіхолієва кислота 2,0-2,6 натрію хлорид 0,2-0,3 натрію гідроксид 0,2-0,3 0,007-0,013 -токоферол рибофлавін не більше 0,011 етанол не більше 0,011 бензиловий спирт не більше 0,95 вода для ін'єкцій решта. 2. Парентеральний лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що кількість субстанції есенціальних фосфоліпідів в лікарському засобі переважно знаходиться в межах 4,75-5,25 мас. %. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4