5-метил-3-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли, що мають анальгезуючу активність

Реферат: 5-Метил-3-арил-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли формули: N N N HO N R CH3 , де R=H, ОСН3, СН3, Вr, OCHF2, що мають анальгезуючу активність. ЩО МАЮТЬ АНАЛЬГЕЗУЮЧУ UA 118552 U (12) UA 118552 U UA 118552 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних 5-метил-3-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-олів формули: N N N HO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R CH3 , де R=H, ОСН3, СН3, Вr, OCHF2, які виявляють анальгетичну активність. Відомо, що еталоном знеболювальної дії є опіоїди, що прямо діють на ноцицептивну систему. Теоретично периферичні анальгетики, що діють на окремі ланки патогенезу больової реакції, не можуть виявлятися більш ефективними. Водночас, численні дослідження свідчать про більш високу знеболювальну дію деяких нестероїдних протизапальних препаратів, що нині найширше застосовуються в медицині [1, 2]. Наприклад, у пацієнтів з гострою травмою виявлено, що кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн+ парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепіридину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань [3-7]. У численних країнах (Північна Америка, Великобританія, Гонконг) кеторолак є единим нестероїдним протизапальним засобом, що дозволений до застосування за гострого больового синдрому. Порівняно до інших препаратів цього класу кеторолак проявляє більш виражену знеболюючу дію. Наприклад, кеторолак за силою знеболюючого ефекту переважає метамізол натрію; за швидкістю настання знеболювальної дії не поступається лорноксикаму, але переважає диклофенак та метамізол. Кеторолак є препаратом вибору для купірування інтенсивного болю, короткочасне його застосування можливе за загострення хронічного болю |8]. Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому [9-11]. Таким чином, препарат кеторолак має достатньо сильну анальгетичну активність, що дозволяє його застосування за больових синдромів високої інтенсивності (онкопатологія), хронічних запальних процесах, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит тощо, для усунення або зменшення післяопераційного болю. Препарат реалізує протибольову активність через відповідні власні властивості: висока біодоступність (80-100 %), швидке проникнення в судинне русло за різних шляхів надходження в організм (пероральний, парентеральний), швидке настання аналгезії та тривалість дії (понад 6 год.). За аналгетичною дією кеторолак переважає відомі ненаркотичні анальгетики, навіть, тих, що у відповідних лікарських формах мають дуже швидке всмоктування [12]. Водночас, дані численних дослідників свідчать про прояв побічної дії за застосування найефективнішого на сьогоднішній день нестероїдного протизапального засобу. За даними [13] відзначається однаковий профіль безпечності за застосування кеторолаку, диклофенаку, кетопрофену для усунення болю після хірургічних втручань. Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закреп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагит, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезія, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. [10]. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з анальгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано 5метил-3-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли. Заявлені 5-метил-3-арил-[1,2,4]триазоло|4,3-а]піримідин-7-оли "3 а-е" отримують при конденсації та подальшої циклізації 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" з відповідними замішеними гідразидами бензойної кислоти "2 а-е" (схема. 1). 1 UA 118552 U SCH3 N HO 10 15 20 25 30 35 40 45 50 + NH2NH N N R - HOH CH3 1 5 - CH3SH N N N O R HO CH3 3a-e 2a-e де R=а) H, b) ОСHІ3, с) CH3, d) Вr, e) OCHF2. Схема 1. Схема синтезу 5-метил-3-арил- [1,2,4] триазоло[4,3-а]піримідин-7-олів "3 а-е» Приклади конкретного виконання. 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-ол "1" був одержаний за методом [14]. Гідразиди заміщених бензойних кислот "2 а-е" були одержані обробкою відповідних естерів гідразингідратом в етанолі за методом [15]. Приклад 1. Синтез 5-метил-3-феніл-[1,2,4]триазоло [4,3-а]піримідин-7-олу "3 а". Суміш 1.56 г (0.01 моля) 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" та 1.36 г (0.01 моль) гідразиду бензойної кислоти "2 а" нагрівають без розчинника протягом 1 години при температурі 170180 °C. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розтирають з 50 мл пропанолу-2, відфільтровують та сушать. Вихід 1.76 г (78 %). Найдено, %: N 25.3 С12Н10N4О. Вирахувано, %: N 24.8. Спектр ПMP (ДМСО-d6): 2.34 (с, 3H, СН3), 5.69 (с, 1H, СН), 7.43-8.14 (м, 5Н, С6Н5), 13.0 (уш. с, 1Н, ОН). 1 Приклад 2. 5-Метил-3-(4 -метоксифеніл)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-олу "3 b" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4олу "1" та 1.66 г (0.01 моль) гідразиду 4-метоксибензойної кислоти "2 b". Вихід 1.77 г (69 %). Найдено, %: N 21.5 С13Н12N4О2. Вирахувано, %: N 21.8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 2.32 (с, 3Н, СН3), 3.86 (с, 3Н, ОСH3), 5.68 (с, 1Н, СП), 6.96 та 8.03 (д-д, 4Н, С6Н4, 13.0 (уш.с, 1H, ОН). 1 Приклад 3. 5-Метил-3-(4 -метилфеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-олу "3 с" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4олу "1" та 1.50 г (0.01 моль) гідразиду 4-метилбензойної кислоти "2 с". Вихід 1.77 г (83 %). Найдено, %: N 23.5 С13Н12N4О2. Вирахувано, %: N 23.3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 2.33 (с, 3H, СН3), 2.37 (с, 3Н, СН.0, 5.84 (с, 1H, СН), 7.33 та 8.00 (д-д, 4Н, С6Н4), 13.2 (уш.с, 1H, OH). 1 Приклад 4. 5-Метил-3-(4 -бромфеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-олу "3 d" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 і (0.01 моля) 6-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4олу "1" та 2.15 г (0.01 моль) гідразиду 4-бромбензойної кислоти "2 d". Вихід 1.77 г (85 %). Найдено, %: N 18.2 С13Н12N4О. Вирахувано, %: N 18.4. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 2.35 (с, 3Н, СН3), 5.81 (с, 1Н, СН), 7.69 та 8.03 (д-д, 4Н, С6Н4), 13.2 (уш.с, 1Н, ОН). 1 Приклад 5. 5-Метил-3-(4 -дифлуорометоксифеніл)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]піримідин-7-олу "3 с" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) 6-метил-2метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" та 2.02 г (0.01 моль) гідразиду 4-дифлуорометоксибензойної кислоти "2 е". Вихід 2.01 г (69 %). Найденого: N 19.5 С13Н10F2N4O2. Вирахувано, %: N 19.2. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 2.34 (с, 3Н, СН3), 5.82 (с, 1Н, СH), 7.34 та 8.11 (д-д, 4Н, С6Н4), 7.45 (т, 1H, OCHF2, J=73.5 Гц), 13.2 (уш.с, 1H, OH). Приклад 6. Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча платівка") [16]. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України", масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. В тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували відсоток зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після 2 UA 118552 U 5 введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували відсоток інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни мри Р