7-(3-гідроксифеніл)-6-карбетокси-5-метил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин, що стимулює функціональну активність щитоподібної залози

7-(3-Гідроксифеніл)-6-карбетокси-5-метил-4,7дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин формули: OH Корисна модель відноситься до медичної хімії та експериментальної фармакології і може бути використана при розробці лікарських засобів для корекції нестачі тиреоїдних гормонів. Стан, пов'язаний зі зниженням впливу гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) - тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) - на тканини-мішені, має назву гіпотиреозу. Наслідком тривалого дефіциту специфічної дії Т4 та Т3 в організмі є зниження окислювальних процесів і терморегуляції, накопичення продуктів обміну, що призводить до тяжких функціональних порушень центральної нервової системи, ендокринної, серцево-судинної, травної та інших систем [1-3]. Розповсюдженість клінічного гіпотиреозу серед жінок становить 1,5-2 %, серед чоловіків - 0,2 %, а серед осіб обох статей, старших за віком від 65 років - 2-4 % [1, 4]. На сьогодні для лікування гіпотиреозу застосовується гормональна замісна терапія, для якої переважно використовуються препарати на основі натрієвої солі левотироксину (в Україні торгова назва L-Тироксин "Фармак"). Діюча речовина препарату після метаболізації в печінці перетворюється на більш активну форму - трийодтиронін. Як самостійний препарат Трийодтиронін (Ліотиронін) використовують у хворих з порушеною функцією печінки, зокрема при нестачі ферменту 5дейодази-ІІІ [5]. Відомі також комплексні препара ти, що містять як Т4 так і Т3 (Тиреотом) [6]. Застосування препаратів на основі тиреоїдних гормонів дозволяє у більшості випадків досягти та підтримувати еутиреоїдний стан за рахунок підбору адекватних доз. В той же час, лікування цими препаратами має свої протипоказання та побічні дії [1, 5, 6]. Насамперед, ще гіперчутливість. Із застереженням застосовують гормони ЩЗ при цукровому діабеті та захворюваннях серцево-судинної системи. Останнє особливо стосується трийодтироніну, який значно підвищує ризик розвитку серцевої недостатності, аритмії і навіть інфаркту міокарду, особливо у хворих похилого віку [1, 5]. Окрему групу складають хворі на синдром резистентності до тиреоїдних гормонів, викликаний як мутаціями гена рецепторів, так і пострецепторними дефектами в дії Т4 та Т3. Зрозуміло, що дефіцит тиреоїдних гормонів у цих хворих не може бути компенсований терапевтичними дозами Т4 та Т3 [1, 5]. В основу корисної моделі поставлено задачу винайти сполуку, яка здатна збільшувати вміст тиреоїдних гормонів у сироватці крові та стимулювати ЩЗ, не виказуючи побічної дії, притаманної гормональним засобам. Поставлена задача вирішується синтезом 7(3-гідроксифеніл)-6-карбетокси-5-метил-4,7дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідина, формули, O O N N H N N (19) UA (11) 56977 (13) U , що стимулює функціональну активність щитоподібної залози та збільшує вміст тиреоїдних гормонів. 3 56977 4 OH O O N N H що є індуктором Т4 і Т3 та стимулює функціональну активність ЩЗ. Технічний результат - розширення арсеналу ефективних та низько токсичних сполук з тиреоїдстимулюючою активністю для корекції порушень, притаманних синдрому гіпотиреозу. N N 7-(3-Гідроксифеніл)-6-карбетокси-5-метил-4,7дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин (умовна назва ЯВ-99) одержується трьохкомпонентною конденсацією 3-гідроксибензальдегіду, ацетооцтового ефіру та 3-аміно-4Н-1,2,4-триазолу в середовищі диметилформаміду за відомим методом [7]. Спосіб одержання подано на схемі: 4' OH OH 5' 3' N + H2 N N H CHO O O N O 2' 6' 1' 7 6 1 N N 4 O 5 O N H 3a N 2 3 ЯВ-99 Доведення хімічної будови базується на спектральних характеристиках сполуки (інфрачервоні, мас-спектри та спектри ядерного магнітного резонансу на ядрах 1Н та 13С, наведені у прикладі). Дослідження тиреоїдстимулюючої активності ЯВ-99 проводили згідно з вимогами до скринінгових досліджень [8] на інтактних щурах популяції Вістар. Сполуку ЯВ-99 уводили внутрішньошлунково через зонд у 2 % крохмальній суспензії протягом 10 діб у дозі 0,1 ммоль. Тиреоїдна функція оцінювалась за результатами визначення тиреоїдних гормонів (загальний Т3 та Т4) у сироватці крові за допомогою стандартних тест-систем для імуноферментного аналізу («Алкор-Біо», Росія) та за результатами гістологічних досліджень зрізів ЩЗ експериментальних тварин. В дослідженнях на інтактних щурах встановлено, що сполука ЯВ-99 має виразні тиреоїдстимулюючі властивості, при чому не впливає на відносну масу ЩЗ, тобто, не спричиняє зобогенного ефекту. Показано, що стимуляція тиреоїдної функції реалізується переважно за рахунок підвищення більш активної форми тиреоїдних гормонів трийодтироніну. Рівень Т4 також значуще зростає, але у меншій мірі (табл. 1). Варто зауважити, що ми були вимушені порівнювати значення рівня тиреоїдних гормонів з інтактним контролем, а не з прототипами, якими могли б бути трийодтиронін чи тироксин, оскільки введення екзогенних тиреоїдних гормонів не дозволяє адекватно визначити вміст власних, ендогенних тиреоїдних гормонів у крові тварин. Таблиця 1 Показники відносної маси ЩЗ та вмісту тиреоїдних гормонів при введенні щурам сполуки ЯВ-99 ( X  Sx ), n=5 Умови дослідження Інтактний контроль Введення ЯВ-99 Відносна маса ЩЗ Зміни від контролю, % 8,17±0,74 7,08±0,46 -13 *- Вірогідність змін відносно контролю, Р