Засіб для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку

Засіб для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку, що містить активну речовину та фармацевтичнo прийнятні носії, який відрізняється тим, що як активну речовину використовують екстракт шоломниці байкальської, а як фармацев 3 25422 Відомий лікарський засіб, що містить екстракт шоломниці байкальської 20-40%, глюкозамін 3060%, хондроїтин 10-20%. Глюкозамін і хондроїтин у складі композиції проявляють хондропротекторну дію, екстракт шоломниці байкальської виявляє протизапальний ефект, інгібуючі циклооксигеназу 2, і на відміну від нестероїдних протизапальних засобів не викликає шлунково-кишкових ускладнень, нефротоксичності. Засіб застосовують для лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту [9]. Відомий лікарський засіб, що містить сухий екстракт кореня шоломниці байкальської 0,1-99,9% і речовини, що володіють вітамінною дією 99,90,1%. До складу засобу можуть входити вітаміни: A, D, В 1, В 2, В 3, B6 , В12, В 15, Е, фолієва, ліпоєва і нікотинова кислота. Препарат застосовують в якості ноотропного та адаптогенного засобу. Вказана композиція характеризується багатокомпонентністю, що може викликати алергічні реакції та побічні дії, які характерні для вітамінів. Крім того, введення до складу композиції вітамінів забезпечує лікувальну, але не профілактичну дію [10]. Найбільш близьким до заявляємого по специфічній активності є лікарський засіб "Ноотропіл" у формі таблеток, що містить пірацетам і допоміжні речовини. Засіб активує асоціативні процеси головного мозку, підвищує інтелектуальну активність, стимулює процеси навчання, відновлює і стабілізує порушені функції мозку. Препарат застосовують при психоорганічних розладах судинного, травматичного і токсичного генезу, психоорганічних синдромах з перевагою астенії, зниження уваги і розумових здібностей. Але при вживанні препарату "Ноотропіл" можливі такі негативні явища, як запаморочення, тремор, нервозність, дратівливість, порушення сну, слабкість, нудота, блювота, діарея, почастішання приступів коронарної недостатності та ін. [11]. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають в заявляємому засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад цих засобів не дозволяє у доста тній мірі підвищити рівень та розширити спектр їх специфічної активності, забезпечити зручність застосування, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого та досягається оптимальна безпека при застосуванні препарату. В основу корисної моделі поставлено завдання створення засобу для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, зручність застосування, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого та досягається оптимальна безпека при застосуванні препарату. Поставлене завдання вирішується тим, що у засобі для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку, що містить активну речовину та фармацевтично прийнятні носії, згідно з корисною моделлю, як активну речовину використовують 4 екстракт шоломниці байкальської, а як фармацевтично прийнятні носії використовують крохмаль кукурудзяний або картопляний, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, аеросил, тальк, кальцію стеарат, лактозу при такому співвідношенні компонентів, мас. %: екстракт шоломниці байкальської 15,0-17,0 крохмаль кукурудзяний ГОСТ 7697-82 або картопляний ГОСТ 7699-78 10,0-15,0 натрію кроскармелоза НТД фірми "J. Rettenmajer & Sohne" 3,0-5,0 целюлоза мікрокристалічна НТД фірми "J. Rettenmajer & Sohne" 0,5-2,0 полівінілпіролідон ФС 42-1194-98 2,5-4,0 аеросил ГОСТ 14922-77 0,25-0,5 тальк ВФС 42-2550-95 0,5-1,0 кальцію стеарат ТУ У 2294.2814.003-200 0,5-1,5 лактоза (гранулак 200, НТД фірми "Meggle Gmbh") решта. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні засобу для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, зручність застосування, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого та досягається оптимальна безпека при застосуванні препарату. Наводимо конкретні приклади здіснення корисної моделі. Приклад 1 До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненти: екстракт шоломниці байкальської, крохмаль картопляний, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, лактозу (гранулак 200), полівінілпіролідон і ретельно перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану суміш зволожують 20% розчином полівінілпіролідону. Масу сушать при температурі 45-55°С до залишкової вологи 2,0-3,0%. Висушену масу піддають сухому гранулюванню, одержаний гранулят опудрюють сумішшю аеросилу, тальку, кальцію стеарату і натрію кроскармелози і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів таблеткової маси, після чого таблетують і знепилюють. Пропонований засіб отримують з таким співвідношенням компонентів, мас. %: екстракт шоломниці байкальської 15,000 крохмаль картопляний 10,000 натрію кроскармелоза 3,000 целюлоза мікрокристалічна 0,500 полівінілпіролідон 2,500 аеросил 0,250 тальк 0,500 кальцію стеарат 0,500 лактоза (гранулак 200) решта. Приклад 2 До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненти: екстракт шоломниці байкальської, крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелозу, целюлозу 5 25422 мікрокристалічну, лактозу (гранулак 200), полівінілпіролідон і ретельно перемішують протягом 5-10 хвилин. Одержану суміш зволожують 16% розчином полівінілпіролідону. Масу сушать при температурі 45-55°С до залишкової вологи 2,0-3,0%. Висушен у масу піддають сухому гранулюванню, одержаний гранулят опудрюють сумішшю аеросилу, тальку, кальцію стеарату і натрію кроскармелози і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів таблеткової маси, після чого таблетують і знепилюють. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: екстракт шоломниці байкальської 15,625 крохмаль кукурудзяний 14,375 натрію кроскармелоза 3,750 целюлоза мікрокристалічна 1,00 полівінілпіролідон 3,125 аеросил 0,313 тальк 0,188 кальцію стеарат 1,000 лактоза (гранулак 200) решта. Приклад 3 Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 2 з таким співвідношенням компонентів, мас. %: екстракт шоломниці байкальської 17,000 крохмаль кукурудзяний 15,000 натрію кроскармелоза 5,000 целюлоза мікрокристалічна 2,000 полівінілпіролідон 4,000 аеросил 0,500 тальк 1,000 кальцію стеарат 1,500 лактоза (гранулак 200) решта. Препарати рослинного походження, завдяки наявності різних біологічно активних речовин, м'я ко впливають на організм і відновлюють порушені функції, володіють низькою токсичністю, можуть застосовуватися у пацієнтів усіх вікових гр уп. У традиційній і народній медицині різних країн для лікування цілого ряду захворювань широко використовується шоломниця байкальська. Так, вона займає четверте місце по частоті згадування у складній рецептурі східної медицини. Відоме застосування шоломниці байкальської для лікування серцево-судинних захворювань гіпертонії, міокардиту, аритмій, при порушенні діяльності ЦНС - при безсонні, епілепсії, головних болях. Показана її ефективність при туберкульозі легенів, грипі, гострих хронічних інфекційних захворюваннях травних органів, суглобовому ревматизмі, як жарознижуючого засобу. Важливе місце займає шоломниця байкальська в лікуванні алергічних захворювань, бронхіальної астми, екземи. Вона також використовується для терапії захворювань шлунково-кишкового тракту, легенів, а також як кровоспинний і гепатопротекторний засіб. Звертає увагу і широке використання шоломниці байкальського як тонізуючого, стимулюючого і загальнозміцнюючого засобу. Відома ноотропна, антигіпоксична, антиоксидантна активність шоломниці байкальської. 6 Приведені дані переконливо свідчать, що шоломниця байкальська має широке клінічне визнання в теперішній час. Перспективним є створення високоефективної дозованої лікарської форми на основі шоломниці байкальської. Саме це визначило завдання, що поставлене у корисній моделі. Якісний та кількісний склад заявляемого засобу повністю вирішує поставлене у корисної моделі завдання по створенню високоефективного засобу для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку. Кількісний вміст діючої речовини - екстракту шоломниці байкальської, в заявляємому засобі обумовлений необхідним рівнем його специфічної активності. При кількості речовини менше заявляємих значень цей рівень не є достатнім. Застосування екстракту шоломниці байкальської більше заявляємих значень не призводить до значного підвищення рівня специфічної активності, може викликати алергічні реакції, а також приводить до порушень структурно-механічних властивостей лікарської форми - таблеток. При створенні таблеток на основі екстракту шоломниці байкальської враховували його фізикохімічні та технологічні властивості. Проведені дослідження показали, що в технології одержання таблеток необхідно використовувати метод вологого та сухого гранулювання, а як допоміжні речовини застосовувати крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, аеросил, тальк, кальцію стеарат, лактоза або їх речовини-аналоги. При приготуванні таблеткової маси з кількістю структуроутворюючих компонентів (крохмаль кукурудзяний або картопляний, целюлоза мікрокристалічна, полівінілпіролідон, лактоза) меншою, ніж було встановлено експериментальне, таблетки з такої маси утворюються неміцними, внаслідок чого вони не відповідають вимогам нормативнотехнічної документації по міцності до стирання. При наявності структуроутворюючи х елементів у кількості більшій, ніж визначено експериментальне, таблетки одержують занадто міцними і вони не відповідають вимогам нормативно-технічної документації по розпаданню. Натрію кроскармелоза є високомолекулярною сполукою гідрофільного характеру, у складі таблеток виконує функції розпушуючої речовини, внаслідок швидкого водопоглинання протікає набухання її часток. При наявності в таблетках натрію кроскармелози у кількості меншій, ніж визначено експериментальне, таблетки не відповідають вимогам нормативно-технічної документації по розпаданню. Більша її кількість недоцільна, бо призводить тільки до збільшення ціни на кінцевий продукт - готовий лікарський засіб. Наявність змащуючої речовини - кальцію стеарату (та його речовин-аналогів) у заявляємій кількості сприяє створенню пластичної гранично змащуючої плівки на поверхні прес-інструменту. Більша за визначену кількість кальцію стеарату внаслідок гідрофобних його властивостей сприяє погіршенню розпадання та зменшенню міцності таблеток. Менша за визначену кількість кальцію стеарату збільшує тертя, підвищуючи силу вишто 7 25422 вхування таблеток з матриці, що призводить до погіршення якості одержаних таблеток. Аеросил та тальк введено до складу заявляємого засобу з метою покращення плинності грануляційної маси, вирівнювання шорсткої поверхні часток її компонентів. За рахунок обволікування їх дрібносферичними частками аеросилу та тальку вони набувають більш округлих форм, забезпечу 8 ючи при цьому більш рівномірну сипкість маси. Кількість аеросилу та тальку більша, ніж 0,5% та 1,0%, відповідно, призводить до погіршення сипкості внаслідок значного збільшення об'ємної поверхні часток. Основні технологічні властивості заявляемого засобу наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Основні технологічні властивості заявляемого засобу Приклад №№ 1 2 3 Технологічні властивості заявляемого засобу при зберіганні протягом 1 місяця Розпадання, хв Розчинення, % за 45хв Стираність 6,0 Кількість суми флавоноїдів 0,10 у препараті, що перейшла 7,0 0,15 у розчинник через 45хв, у 6,5 0,17 перерахунку на байкалін не менше 75% від знайденої в одній таблетці. Встановлено, що таблетки "Скутекс” у експериментальних тварин покращують процеси навчання та пам'яті, зменшують наслідки гіпоксичної травми, та по ефективності не поступаються таблеткам "Ноотропіл". Далі наводимо результати деяких досліджень, що свідчать про переваги заявляемого засобу "Скутекс" перед засобом порівняння. Таблетки "Скутекс" вводили внутрішньошлунково тваринам в дозах 10, 50 і 200мг/кг. Препарат порівняння, таблетки "Ноотропіл", застосовували в дозі 100мг/кг. Препарати вводили в профілактичному режимі протягом 5 днів до тестування. Досліджено вплив таблеток "Скутекс" на перебіг імобілізаційного стресу (підвішування за шийну складку на 22 години) у мишей лінії СВА. Через 1 годину після стресу досліджували орієнтовнодослідницьку поведінку тварин у відкритому полі, визначали ступінь вираженості стресу в балах, оцінювали виразкоутворення в шлунку, кількість лейкоцитів крові. Результати дослідження приведені в таблиці 2. Таблиця 2 Вплив таблеток "Скутекс" і "Ноотропіл" на перебіг імобілізаційного стресу (n=12) Группа Лейкоцити, тис/мкл Інтактний контроль Стрес контроль "Скутекс", 10мг/кг "Скутекс", 50мг/кг "Скутекс", 200мг/кг "Ноотропіл", 100мг/кг 8,01±0,7 14,01±1,2* Ступінь вираженості стресу, бали 0 12 9,2±0,92** 9 0,4±0,24** 7,4±0,4** 8 0,4±0,2** 9,6±1,0** 9 0,5±0,16** 10,7±0,19** 10 0,4±0,2** Кількість виразок 0 2,3±0,37* % тварин з виразками, індекс Паулса 0 100% 2,3 20% 0,08 60% 0,24 50% 0,25 30% 0,12 * - достовірність відмінностей по відношенню до інтактного контролю ** - достовірність відмінностей по відношенню до стресового контролю Встановлено, що стрес викликає комплекс змін як у вн утрішніх органах і системах, так і в поведінці. Спостерігається процес виразкоутворення в шлунку, лейкоцитоз; орієнтовно-дослідницька поведінка тварин виявляється активована з переважним зрушенням у бік амбулаторних переміщень, посилена емоційна активність в системі боротьби/втечі. Застосування таблеток "Скутекс" разом з препаратом "Ноотропіл" попередило вини кнення більшої частини змін, що викликані стресом. Порівняльний аналіз таблеток "Скутекс" з відомим ноотропним препаратом показав, що по показнику ступеню вираженості стресу він перевершує препарат порівняння - "Ноотропіл". Досліджено вплив таблеток "Скутекс" на агресивну поведінку мишей. На 5-й день експерименту мишей по парах поміщали на електродну підлогу під напругою 180 вольт і протягом 2-х хвилин ре 9 25422 єстрували кількість сутичок. Результати дослі 10 дження представлені в таблиці 3. Таблиця 3 Вплив таблеток "Скутекс" і "Ноотропіл" на агресивну поведінку мишей (n=20) Група Контроль "Скутекс", 10мг/кг "Скутекс", 50мг/кг "Скутекс", 200мг/кг "Ноотропіл", 100мг/кг Кількість сутичок 49,2±2,7 41,9±2,8 38,1±1,6* 31,8±2,1* 47,0±3,5 * - достовірність відмінностей по відношенню до інтактного контролю Результати досліджень, наведені у таблиці 3, свідчать, що таблетки "Ноотропіл" не здійснювали істотного впливу на агресивну поведінку мишей. Засіб "Скутекс" проявляє антиагресивну дію, знижуючи кількість сутичок агресії на 23 і 35% (50 і 200мг/кг). Досліджено вплив таблеток "Скутекс" на прояв судорожної дії тіосемікарбазиду, коразолу і снодійної дії гексеналу на щура х. Результати дослідження приведені в таблиці 4. Таблиця 4 Вплив таблеток "Скутекс" і "Ноотропіл" на судорожні ефекти тіосемікарбазиду і коразолу і снодійного ефекту гексеналу (n=12) Тіосемікарбазид Час появи 1-х судом Час загибелі тварин Інтактний контроль 38,4±0,7 48,7±3,3 "Скутекс", 10мг/кг 38,9±1,8 62,9±5,0* “Скутекс", 50мг/кг 45,8±1,3* 61,4±4,5* “Скутекс", 200мг/кг 41,4±1,4 67,2±3,4* “Ноотропіл", 100мг/кг 49,2±1,7* 61,5±4,1* Группа Смертельна Доза коразолу, мг/кг 112,7±4,0 124,7±7,9 133,6±5,3* 118,7±5,2 104,2±9,2 Тривалість гексен. сну, хв. 31,4±2,1 22,8±3,2* 27,8±4,6 35,5±5,0 38,2±4,8* * - достовірність відмінностей по відношенню до інтактного контролю Встановлено, що досліджуваний препарат володіє вираженим антагонізмом судорожним отрутам - коразолу і тіосемікарбазиду. По антагонізму з гексеналом "Скутекс" перевершує "Ноотропіл". Досліджено вплив таблеток "Скутекс" та "Ноотропіл" на перебіг синдрому відміни після тривалого (протягом 2-х тижнів) застосування бензодіазепинового транквілізатора феназепаму (5мг/кг). Таблетки "Скутекс" і "Ноотропіл" вводили внутрішньошлунково мишам 5 днів одночасно з феназепамом і ще двічі після його відміни. Показником вираженості синдрому відміни служило зменшення смертельної дози коразолу в порівнянні з інтактним контролем, а також процент загиблих тварин. Результати дослідження представлені в таблиці 5. Таблиця 5 Вплив таблеток "Скутекс" і "Ноотропіл" на перебіг синдрому після двотижневого застосування феназепаму в дозі 5мг/кг Група Інтактний контроль Контроль феназепам “Скутекс", 10мг/кг “Скутекс", 50мг/кг “Ноотропіл", 100мг/кг Смертельна доза коразолу, мг/кг 100,5±4,8 61,0±6,4 87,4±7,7 99,0±6,5 79,1±5,3 Процент загиблих тварин, % 0 40 10 0 20 * - достовірність відмінностей по відношенню до інтактного котролю Наведені дані показують, що таблетки "Скутекс" у дозі 50мг/кг значно знижують негативні наслідки синдрому відміни бензодіазепинових транквілізаторів, при цьому вони за обома дослідженими показниками перевершують "Ноотропіл". Результати експериментальних досліджень свідчать про те, що таблетки "Скутекс" мають зда 11 25422 тність оптимізувати функціональний стан центральної нервової системи при різноманітних її порушеннях. Препарат виявляє антигіпоксичну активність, перешкоджає розвитку порушення навчання та пам'яті, зменшує токсичність гексеналу, коразолу та тіосемікарбазиду; має помірну антиагресивну дію, зменшує прояву синдрому відміни після тривалого застосування бенздіазепинових транквілізаторів, покращує поведінку після стресу, нормалізує інтеграційні функції мозку. По параметрах гострої токсичності досліджуваний препарат відноситься до практично нетоксичних речовин: ЛД50 для мишей і щурів при внутрішньошлунковому введенні склала >10г/кг. Результати вивчення хронічної токсичності показали, що пероральне введення таблеток "Скутекс" щурам протягом 6-ті місяців в дозах 0,2г/кг та 2г/кг (по субстанції) не виявляє токсичного впливу на функції життєво важливих органів (загальний стан, поводження, на електрофізіологічну активність міокарду, функціональний стан ЦНС, показники периферичної крові, метаболічну активність печінки і міокарду, функцію виділення нирок). Таблетки "Скутекс" не виявляють місцевоподразнювальної, алергізуючої дії, негативного впливу на процеси сперматогенезу і не проявляють ембріотоксичної, тератогенної дії. Результати клінічних досліджень повністю підтвердили і доповнили експериментальні дані доклінічних досліджень. Таблетки "Скутекс" застосовують при астеничному та астеничнодепресивному стані соматогенного і психогенного генезу, енцефалопатіях різноманітного генезу, стресорному стані, церебральному атеросклерозі в поєднанні з гіпертонічною хворобою. Таким чином, доклінічні і клінічні дослідження підтвердили, що заявляємий лікарський засіб має широкий спектр і високий рівень специфічної фармакологічної активності, зручний і простий у застосуванні, не викликає побічних явищ, внаслідок чого Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 12 забезпечується комплексний вплив на організм хворого та досягається максимальна безпека застосування препарату, що цілком підтверджує виконання поставленого у корисної моделі завдання - створення високоефективного засобу для поліпшення інтеграційної діяльності головного мозку. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. - М.: "Медицина", 1977. - с.422. 2. Патент Российской Федерации №2052992, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 27.01.1996. 3. Патент Российской Федерации №2146527, кл. А61К35/78, А61Р7/02. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 20.03.2000. 4. Патент Российской Федерации №2253468, кл. А61К35/78, А61Р15/04. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 20.03.2000. 5. Патент Российской Федерации №2148409, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 10.05.2000. 6. Патент Российской Федерации №2094045, кл. А61К31/195. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 27.10.1997. 7. Патент Российской Федерации №2121357, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 10.11.1998. 8. Заявка Российской Федерации №2002100684, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от20.09.2003. 9. Заявка США №20060165821, кл. А61К36/539, А61К36/539, А61К31/737, А61К31/737. Опубл. "Official Gazette", 27.07.2006. 10. Патент Российской Федерации №2186578, кл. А61К35/78, А61К35/14. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 10.08.2002. 11. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Под ред. Г.Л. Вышковского. - М.: РЛС-2001, 2000. - 1504с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601