Спосіб отримання 4-метил-2′-ціанобіфенілу

1. Способ получения 4-метил-2'-циа~ нобифенила формулы (I) о т л и ч а ю щ и й с я тем, что подвергают взаимодействию, в присутствии соли марганца (II), галогенбензонитрил общей формулы (II) .Hal (И) где Hal является атомом галогена, с металлорганическим соединением общей формулы (111) MgX (III) где X является атомом галогена, с последующим гидролизом полученного комплекса, приводящим к образованию требуемого соединения. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю * щ и й с я тем, что На! представляет собой атом хлора. 3. Способ по п. 1 или 2, о т л и ч а гощ и й с я тем, что X представляет собой атом брома. 4. Способ по одному из пп. 1-3, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соль марганца (II) представляет собой хлорид марганца (II). 5. Способ по одному из пп. 1~3, о тя и ч а ю щ и й с я тем, что берут от 1,5 до 2,5 моль металлорганического соединения (!!!) на 1 моль производного бензонитрила (II). 6. Способ по одному из пп. 1-5, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что берут от 0,05 до 1 моль соли марганца (II) на 1 моль производного бензонитрила (II), 7. Способ по одному из пп. 1-6, о тп и ч а ю щ и й с я тем, что комплекс гидролизуют кислотой. 8. Способ по одному из пп. 1-7, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят при температуре между -10°С и комнатной температурой. с > О 27104 Изобретение относится к новому способу получения производного бифенила, а именно, 4-метил-2"-цианобифенила формулы (I): (D 4~Метил-2'-цианобифенил может находить широкое применение как промежуточный продукт, в частности, для синтеза производных бифенилметилмидазолина, описанных в заявках ЕР-А-0263310 и 0464611. Было показано, что эти производные имидазолина обладают ценными фармакологическими свойствами, являясь, в частности, антагонистами ангиотензина-М. Благодаря этим свойствам рассматриваемые соединения представляют значительный интерес в связи с проблемой лечения таких сердечно-сосудистых синдромов, как: гипертония, сердечная недостаточность, а также заболеваний центральной нервной системы, глаукомы и диабетической ретинопатии. В химической литературе приводятся различные методы получения 4-метил-2'цианобифенила. Например, в работе J. Med. Chem. V. 34, pp. 2625-2547 (1991) описан способ, состоящий в следующем: а) 2-метоксибензойную кислоту подвергают взаимодействию с тионилхлоридом; б) реакцией образовавшегося ацилхлорида с 2-амино-2-метилпропанолом-1 получают амид, в неочищенном виде; в) подвергают этот амид действию тионилхлорида, что дает 4,4-диметил-2-(2-метоксифенил)оксазолин с выходом 88% в расчете на ацилхлорид; г) полученное производное оксазолииа подвергают действию п-толилмагнийбромида; гидролиз образующегося комплекса дает 4,4-диметил-2-(4'-метил-2-бифенил)оксазолин с выходом 9 1 % ; д) обрабатывая образовавшееся производное очсазолина оксихлоридом фосфора, получают 4-метил-2'-цианобифенил с выходом 96%. Суммарный выход соединения (I), синтезируемого по этой методике, составляет 77%. Однако недостатком метода является необходимость в 5 стадиях синтеза, исходя из имеющихся в продаже веществ, в связи с необходимостью образования диметоксиоксазолильной группировки и ее последующего превращения в цианогруппу. Кроме того, для получения 2-метоксибензоилхлорида требуется продолжительная (18 часов) обработка тионилхлоридом. 5 10 •5 J 2о ос г,п Описан также (Заявка ЕР-А-0470794) способ получения производных цианобифенила, в частности, 4-метилцианобифенила, взаимодействием металлического или металл органического производного 4метилфенила с бромбензонитрилом в присутствии металлического катализатора, выбранного из: Pd(O), Pd(il), Ni(0) или Ni(H). В примере 2 этой заявки описано получение 4-метил-2'-цианобифенила реакцией л-толилтри бутил олова с 2-бромбензонитрилом в присутствии тетракис-(трифенилфосфин) палладия (0) с выходом 63%. Однако недостатком этого способа является большая продолжительность реакции 36 ч и необходимость получения п-тол илтри бутил олова исходя из П;толилмагнийбромида. Цель изобретения - разработка промышленного способа получения 4-метил2'-цианобифенила, состоящего из минимального количества стадий, из доступных и дешевых веществ и с удовлетворительным выходом. Эта цель достигается предлагаемым способом получения 4-метил-2'-цианобифенила, исходя из п-толилмагнийгалогенида, в одну стадию, с хорошим выходом целевого соединения. Предлагаемый способ получения соединения (I) заключается в взаимодействии в присутствии соли марганца (II), галогенбензонитрила общей формулы: 35 где Hal - атом галогена, предпочтительно хлора, с металлорганическим соединением, а именно магнийорганичєским сое40 динением общей формулы: МдХ (III) 45 где X - атом галогена, предпочтительно брома, с последующим гидролизом полученного комплекса, приводящих к образованию требуемого соединения. 50 Реакция может проводиться по классической методике для металлорганических соединений, а именно в безводном эфире, таком как тетрагидрофуран, дибутиловый эфир или диоксан, при темпера55 туре, например, в интервале между -10°С до комнатной температуры. Гидролиз комплекса также можно проводить по известной методике, например, кислотой, такой как соляная кислота, в водном растворе. Как правило, исполь 27104 зуют металлорганическое соединение формулы (III), используют в концентрации от 1,5 до 2,5 моль на моль производного бензонитрила формулы (II), преимущественно 2 моля соединения формулы (III). В качестве марганцевой соли могут быть использованы галогениды марганца, например, хлорид, бромид или йодид. Преимущественно, используют хлорид магния, который может быть получен из коммерческих источников по низкой цене. Эта магниевая соль может использоваться в концентрации от 0,05 до 1 моль на моль галогенида бензонитрила формулы (И). Действительно, следует отметить, что низкая концентрация фактически является каталитической концентрацией марганцевой соли, и лежит'в интервале от 5 до 10 моль %, и которую целесообразнее использовать для способа этого изобретения. Использование маленьких количеств марганцевой соли благоприятно сказывается на чистоте соединения формулы (I). Действительно, марганцевая соль плохо растворима в реакционной смеси, когда присутствует в этой смеси в очень маленьких количествах, и ее отделение является довольно простой операцией. В соответствии с преимущественным воплощением способа изобретения, металлорганическое производное формулы (Ш) прибавляют к смеси соединения формулы (II) и марганцевой соли. Однако, что также преимущественно, прибавляют производное бензонитрила формулы (Н) к раствору марганцевой соли и металлорганического производного формулы (III). Предварительные тесты в контексте представленного изобретения показали, что п-толилмагнийбромид в присутствии 2-хлорбензонитрила, но в отсутствии марганцевой соли показали невозможность получения-4-метил-2'-цианобифенила. Например, тест осуществляли прибавляя при температуре 10*2°С на протяжении 1 часа 20 минут 70 мл раствора птолилмагнийбромида (0,085 моль; 1,22 X, эквивалент 15 20 25 30 35 40 45 Y,эквивалент T°C/t, час : Выход. % 0,3 PdCl 3 6/4 | 22 0,3 NiCl a 0/4 I 27 0,003 PdCI 2 65/14 ] 1 0,3 PdCI 2 65/20 і 6 1.0A-Sn-Buj 0,003 NiCI 2 65/14 і 0 1,0A-Sn-Bu 3 0,3 NiCI 2 65/20 І 6 4,0 A-Mg-Br 0,003 Pd(PPh3)< 0/5 1 2,2 A-Mg-Br 0,003 Pd(PP~r»3)4 6~5/6 І і 4.2 A-Mg-Br 3,0 A-Mg-Br _ 10 эквивалента) в тетрагидрофуране к раствору 9,6 г (0,07 моль) 2-хлорбензонитрила в 20 мл тетрагидрофурана и выдерживали реакционную смесь при той же температуре 3 часа 10 минут. После гидролиза 3,7%-ным раствором соляной кислоты и экстракции этилаце^атом, анализ с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показал, что реакционная смесь содержит главным образом 2-хлорбензонитрил, а также продукт присоединения магнийорганического соединения к нитрилу, а именно (2-хлор-1 -фенил)(4-толил)кетон. Однако никаких следов 4-метил-2"-цианобифенила обнаружено не было. Кроме того, были проведены сравнительные исследования в условиях, описанных в заявке ЕР-А-0470794, а именно в примере 2 этой заявки. С этой целью были проведены еле* дующие эксперименты. В трехгорлой колбе, в атмосфере инертного газа был приготовлен раствор 1 эквивалент 2-бромбензонитрила и Y эквивалентов катализатора в тетрагидрофуране. Затем прилили, при температуре Т, X эквивалентов п-толилмагнийбромида, обозначаемого в дальнейшем A-Mg-Br, или птолилтрибутилолова, обозначаемого в дальнейшем A-Sn-BUg. После приливання реакционную смесь выдержали при той же температуре в течение времени t. Затем провели гидролиз 5%-ным раствором соляной кислоты и затем водой. Экстрагировали водную фазу толуолом, соеди,няли вместе органические фазы, промывали их водой, 5%-ным водным раствором карбоната калия и опять водой. Выход 4-метил-2'-цианобифенила был рассчитан по результатам количественного определения содержания этого соединения в сухом остатке после концентрирования органической фазы. Были получены следующие результаты, с использованием в качестве катализатора PdCI2, NiCI2 или Pd(PPh3)4, где Ph - фенильный радикал. 1,0A-Sn-Bu3 _,„.. 1,0 A-Sn-Bu3 . і I і 1 27104 8 ветствии с заявляемым изобретением, а именно МпС!2, дали следующие результаты: Дополнительные эксперименты, проведенные в условиях, описанных ранее, но с использованием катализатора в соот x, эквивалент Y, эквивалент j TuC/t, час Выход, % 1,0 A-Sn-Bu 3 0,3 MnCI 2 | 65/14 1 1,0 A-Sn-Bu3 0,003 MnCI 2 j 66/20 0 Были проведены другие сравнительные испытания в условиях работы согласно изобретению с использованием 1 эквивалента 2-хлор-бензонитрила и металлорганического соединения п-толилмагния Металлорганическое (согласно изобретению), и паратолиллития, называемого ниже А~2і (согласно известному уровню техники). Были получены следующие результаты: ] Соль марганца (II) T°C/t (час) Выход производное | (эквивалент) 2,0 A-Zi j 0,3 MnCI2 6/4 0 1,73A-MgBr 1,74A-MgBr { 0,2 МпСІ2 10/0,25 70 І 0,1 МпСІ2 10/0,25 Приведенные результаты ясно показывают преимущество данного изобретеНия по сравнению с аналогами. Как отмечалось выше, соединение (I) может быть использовано для получения производных бифенилметилимидазолина, описанных в заявках ЕР-А-0253310 и 0454511. Можно следовать приведенной ниже схеме либо в прямом, либо в обратном порядке: а) замещение метильной группы соединения (I) известными методами, например, конденсацией в щелочной среде с помощью соответствующего агента, после галогенирования этой метильной группы; б) превращение цианогруппы соединения (I) классическими способами, например, с помощью азида трибутилолова или азида натрия с образованием тетразолильной группировки. Следующие примеры, не исчерпывающие всех возможных вариантов, приведены в качестве иллюстрации. Пример 1. Получение 4-метил2'-цианобифенила. В трехгорлую колбу помещают 9,6 г (0,07 моль) 2-хлорбензонитрила, 0,44 г (5 моль %) безводного хлорида марганца (ІІ) и 20 мл осушенного тетрагидрофурана. Приливают по каплям, поддерживая температуру 10±2°С, 110 мл раствора п-толилбромида (0,135 моль; 1,93 ! 70 эквивалента) в тетрагидрофуране* Прили30 вание продолжается около 1,5 часов. Выдерживают смесь при той же температуре с помощью 100 мл 3,7%-ного раствора соляной кислоты. Декантируют раствор и экстрагируют водную фазу с помощью 100 35 мл этилацетата. После концентрирования органических фаз получают 19,4 г коричневой вязкой жидкости, в которой содержится, по данным ВЭЖХ, 41% требуемого продукта, что соответствует химическому 40 выходу 60%. » Таким образом получают, после перекристаллизации из этанола, 4-метил-2'цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 47-49°С. 45 П р и м е р 2. Получение 4-гиетил2'-цианобифенила. По методике, описанной в примере 1, подвергают взаимодействию 0,88 г (10 моль %) хлорида марганца (II) и 100 мл п-толилмагнийбромида (0,122 50 моль; 1,74 эквивалента) в тетрагидрофуране. После концентрирования органических фаз получают 18,3 г коричневой вязкой жидкости,' содержащей, по данным ВЭЖХ, 51% требуемого продукта, что соот55 ветствует химическому выходу 70%. После перекристаллизации из этанола можно выделить 4-метил-2'-цианобифенил в виде твердого вещества бежевого цвета. П р и м е р 3. Получение 4-метил2'-цианобифенила. По методике, описан I 9 " ' 27104 10 ной в примере 1, подвергают взаимоП р и м е р 4. Получение 4-метил-2'действию 1,76 г (20 моль %) хлорида цианобифенила. По методике, описанной в марганца (II) и 90 мл п-толилмагнийбпримере 1, подвергают взаимодействию 8,8 ромида (0,121 моль; 1,73 эквивалента) в г (100 моль %) хлорида марганца (II) и 110 тетрагидрофуране. После концентриро- 5 мл п-толил магний бромида (0,123 моль; 1,76 вания органических фаз получают 16,3 г эквивалента) в тетрагидрофуране. После коричневой вязкой жидкости, содержаконцентрирования органических фаз по щей, по данным ВЭЖХ, 58% требуемого лучают 17,4 г коричневой вязкой жидкоспродукта, что соответствует химическоти, содержащей, по данным ВЭЖХ, 58,5% му выходу 70%. 10 требуемого продукта, что соответствует хиПосле перекристаллизации из этаномическому выходу 75%. ла можно выделить 4-метил-2'-цианобиПосле перекристаллизации из этанола фенил в виде твердого вещества бежевоможно выделить 4-метил-2'-цианобифенил го цвета. в виде твердого вещества бежевого цвета. 15 Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О. Обручар Замовлення 552 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Киів-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101