Ліпосомальна фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення

1. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом со средним диаметром 35200 нм, по меньшей мере, один фосфолипид, дистиллированную воду и целевые добавки, причем . весовое соотношение активного вещества и фосфолипида составляет 1:(20-200), отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одну жирную кислоту с короткой цепью ФОРМУЛЫ (І) .. ' .. * Н3С - (СН2)п - СООН , COOR1 і R где R - метил, R - метоксизтил, Rz - группа -СООСдНт-иэо и R3- фенил, замещенный нитрогруппой в мета-положении, или R - амино, R1 низший алкил, Н2 • циано и R3 - группа фор мулы . ' ^- :.Я (О где п означает число 4-8, .' ^ ,. или ее соль, при следующем количественном со отношении компонентов, вес. частей на 100 вес. частей дистиллированной воды: ^ липофильное, труднорастворимое активное вещество 0,001 - 2,0 фосфолипид 0,02 - 40 целевые добавки 0,0001 -100, причем весовое соотношение жирной кислоты с короткой цепью или ее соли и фосфолипида составляет 1;(2-60), а концентрация жирной кислоты с короткой цепью в композиции равна 0,3-10 мг/мл. 2. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п. 1, отличаю* Изобретение относится к липосомальным фармацевтическим композициям, в частности к липосомальной фармацевтической композиции ДЛИ внутривенного введения. . -, .* ..... * ' -. W , 1 V.- 4'-1" V.XJ У* г> где R4 означает водород, галоген, циано, дифторметил, низший алкил или алкоксил. 3. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п.1, отличающая ся тем, что в качестве целевой добавки содержит по меньшей мере один антифриз в количестве 0,84,0 на 1 вес. часть фосфолипида. 4. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п.1, отличающая ся тем, что в качестве целевой добавки содержит антиокислитель в количестве 0,0001-2,0 на 100 вес. частей дистиллированной воды. Известна липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом, в частности о 80 %), Получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при тем пературе 75°С в течение 60 минут в атмосфере азота. Получаемую дисперсию фильтруют (лоры величиной 5 мкм) и затем гомогенизируют в гомо генизаторе высокого давления при температуре 75"С и давлении 800 бар, после чего охлаждают до температуры ниже 30"С. Получаемую диспер сию фильтруют стерильно на мембранном фильт ре, имеющем поры величиной 0,2 мкм, и ее запол няют в количествах по 15,30 мл в состоящие из ко ричневого стекла бутылки и подвергают сушке за мораживанием. Липосомы переводят в готовую к применению форму добавлением водного раство ра, содержащего 0,0495 % каприлата натрия и 1,513 % глицерина. По меньшей мере, 24 часа после добавления указанного раствора в диспер сии не наблюдается ни образования осадка, ни флокуляции. . ' . V** ft v Пример5 171,6 г дистиллированной воды обрабатывают азотом в течение 20 минут и затем добавляют 200 мг эскорбата натрия, и 10 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 94 %) и 200 мг активного вещества этомидата [{К)-этил-(а-метилбензил)-5-имидаэолкарбоксилат]. Получаемую смесь диспергируют с помощью высокоскоростной мешалки в течение 20 минут при температуре 60°С в атмосфере азота. После пополнения испарившейся воды получаемую дисперсию подают в гомогенизатор высокого давления и гомогенизируют 25 раз при температуре 60"С и давлении 800 бар. Затем на 1 г продукта гомогенизации при растворении добавляют 98,9 мг сахарозы и 1,8 мг каприлата натрия, после чего значение рН дисперсии доводят до 6,5 добавле нием 1 н. натрового щелока. После стерильной фильтрации (мембранный фильтр с порами величиной 0,2 мкм) дисперсию в количестве по 20,0 г заполнят в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием. Средняя величина липосом до сушки замораживанием составляет 56 нм. После переведения в готовую к применению форму добавлением 17,16 г (5%-ного) раствора глюкозы средняя величина липосом составляет 61 нм. В течение, по меньшей мере, 4 часов после добавления указанного раствора не наблюдается ни флокуляции, ни образования осадка. Пример 6 1,4 г аскорбата натрия растворяют в 425 г свободной от кислорода дистиллированной воды. Затем добавляют 50 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 80 %) и 1,5 г паклитаксела (смесь алкалоидов из игл и ягод тиса) и получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 65°С в течение 30 минут. Получаемую таким образом дисперсию гомогенизуют 25 раз в гомогенизаторе высокого давления при температуре 60° С и давлении 725 бар. К 382,32 г этой гомогенизированной дисперсии добавляют 72 г сахарозы и 80 мг аскорбиновой кислоты, значение рН доводят до 6,5 путем добавления 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и получаемую дисперсию пополняют водой до 480 г. Затем дисперсию фильтруют, порциями по 12,32 г (соответствует 30 мг паклитаксела + 2,67% перезаполнения) наполняют в бутылки емкостью 50 мл и подвергают сушке замораживанием. Высушенный замораживанием продукт переводят в готовую к применению форму добавлением 29,7 г раствора, содержащего 0,725 г глицерина, 0,02375 г каприлата натрия и 47,187 г дистиллированной воды. 30 мл получаемой при этом дисперсии содержат 30 мг паклитакселаСравнительные примеры * *** '- "'" Сравнительный пример А (согласно прототипу) В 253 г дистиллированной воды, которую предварительно обрабатывают азотом, растворяют 49,1 г глюкозы и 0,345 г аскорбиновой кислоты, после чего значение рН доводят до 6,5 добавлением 3,9 г 0,5 м. раствора агринина. К получаемому раствору добавляют 27,25 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 80 %), 0,345 г активного вещества согласно примеру 1 и обработанную азотом воду до общей массы 345 г. Получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 75ПС в течение 30 минут. После фильтрации (мембранный фильтр величиной 5 мкм) дисперсию переводят в гомогенизатор высокого давления и гомогенизируют 25 раз при температуре 75°С и давлении 800 бар. Готовую липосомальную дисперсию подвергают стерильной фильтрации (мембранный фильтр с порами величиной 0,2 мкм), в количестве по 2,1 мл наполняют в бутылки из коричневого стекла и подвергают сушке замораживанием. После 2-недельного хранения высушенных замораживанием липосом при температуре 40"С содержание активного вещества составляет 89,7 %. 29469 Средний диаметр частиц липосом составляет 45 нм после гомогенизации под высоким давлением. После переведения в готовую к применению форму высушенных замораживанием липосом добавлением 9,5 мл дистиллированной воды средний диаметр липосом составляет 47 нм. В течение 24 часов в получаемой лигюсомальной дисперсии наблюдаются флокуляция и образование осадка. Сравнительный пример Б (концентрация жирной кислоты > 10 мг/мл) Получаемые аналогично примеру 1 липосомы переводят в готовую к применению форму до бавлением 10 мл водного раствора, содержащего 5 % каприлата натрия и 1,51 % глицерина. Липосомы дестабилизируются В липосомах имеется лишь 5,3 % активного вещества. Сравнительный пример 8: (без жирной кислоты) Получаемые аналогично примеру 1 липоссмы переводят в готовую к применению форму добавлением 10 мл водного раствора, содержащего 1.51 % глицерина При этом в дисперсии наблюдается флокуляция в течение 24 часов Образуется осадок. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72- 89 (03122) 2-57- 03 ї. .,-. ... ..-і ^,'.,;; ЇЙ ' -; :*.',..'«: