Фармацевтична композиція лариген на основі сольватованих апротонними розчинниками бактерицидних катіонів для лікування інфекційних гнійних процесів

Фармацевтична композиція на основі сольватованих апротонними розчинниками бактерицидних катіонів для лікування інфекційних гнійних процесів, що включає в себе бактерицидні катіони, апротонний розчинник, інертний розріджувач,яка відрізняється тим, що вона як бактерицидний чатіон містить (у мас.%) нітрат срібла 0,1-0,2 або йод кристалічний 0,45-0,55, або хлорид кобальту 0,10,2, як апротонний розчинник диметилсульфоксид 29,0-31,0 та як розріджувач гліцерин або воду до Винахід стосується медицини f ветеринарі?, точніше належить до лікарських засобів для знищення мікроорганізмів у тканинах людини і тварин, включаючи штами мікробів, резистентні до антибіотиків та інших протимікробних препаратів. Найбільш близьким вирішенням до винаходу, що заявляється, є деякі лікарські препарати, які містять катіони елементів (срібло, ртуть, йод, мідь, кобальт, марганець, золото, вісмут, миш'як, циик, платина, селен та інші), широко застосовувані у медичній практиці. Вказані й Інші аналоги мають протибактеріальну, фунгіцидну і противірусну дію при зовнішньому застосуванні в зоні запального інфекційного осередку за рахунок бактерицидних катіонів Загальною хибою аналогів є їхня нездатність проникати всередину тканин, де розмножуються збудники гнійно-запальнИх процесів, накопиченню на поверхні ран, шкіри, слизових оболонок, що може призвести до некрозу, болю, подразненню тканин. Аналоги описані, наприклад, у книзі: М. Д Машковський. Лікарські Засоби, ч. 1 і 2 М , Медицина, 1993 р. Прототип йодопіроН - це суміш комплексу полівінілпіролідону і йоду з йодидом капію Прототип містить 6-8% активного катіона йоду Застосовується для місцевого (зовнішнього) лікування гнійних ран, Інфікованих ешеріхіями, протеями, патогенними стафілококами У клініці використовують 0,1-1,0% розчини йодопірону. Він придатний також для обробки рук хірурга, шкіри операційного поля При створенні прототипу була зроблена чергова спроба реалізувати в організмі людини і тварин відому потужну бактерицидну дію катіона йоду. Прототип описаний у вже зазначеному літературному джерелі. Прототип має наступні недопіки: 1. Малий термін придатності препарату у робочому розчині (від 4 днів до 8 міс). 2. Нездатність проникати в тканини, де розмножуються патогенні мікроорганізми - збудники інфекційного процесу До аналогів винаходу належать, наприклад, такі лікарські препарати з протимікробною дією на основі катіона срібла (Ад*): сульфаніламідні солі срібла, коларгол, протаргол, розчини нітрату срібла; на основі катіона міді (Си2*)- міді сульфат; на основі катіона свинцю (РЬ *)• пластир свинцевий простий і складний, мазь діахільна; на основі катіона цинку (Zn2+); цинку сульфат у водяних розчинах (тюбики, порошок, таблетки), група мазей із катіоном цинку; на основі селену І сірки (SeV, Se*): сульсенове мило, паста сульсену; на основі катіона йоду (І+у розчин йоду спиртовий 5 І 10%, розчини Люголя, розчини натрію йодиду, йодоформ, йодинол, йодонат, йодопірен, на основі катіона марганцю (Мп ''); розчини калію перманганату; на основі катіона натрію (Na*): натрію тетраборату розчини, таблетки, на основі катіона ртуті (Нд г+ ): ртутні мазі з амінохлоридом ртуті, із монохлоридом ртуті; на основі катіона миш'пку (As5* ); на основі катіона золота (Аи 3 і ). кризанол. 100,0 (ваг % ) . • CM CD со 34627 3 Концентрація (накопичення) йоду на поверхні шкіри слизових оболонок, на ранєвій поверхні, що може призводити до подразнення тканин, бопю, некрозу 4 Наявність у складі прототипу компонентів, які но виконують лікувальної функції, не мають протимікробної ди вода, йодид капію 5 Прототип майже не реалізує у глибині тканин, наприклад, гнійних ран, давно відомої широкої бактерицидної активності катіона йоду, яка лекраво проявляється на чистих культурах бактерій, спор, мікроскопічних грибів, рикетсій, хламідій і вірусів у лабораторних умовах Аналогічні недопіки мають також зазначені лікарські препарати на основі катіонів срібла, міді, марганцю, кобальту, бору, золота, ртуті, селену, свинцю та інших бактерицидних катіонів. В основу винаходу поставлена задача створити стабільні, що проникають у тканини на потріб1. ну глибину, протимікробні фармацевтичні композиції' на основі бактерицидних катіонів елементів, наприклад, йоду, кобапьту. срібла, ртуті, що містять у собі розчинники, які мають також лікувальну дію у відношенні інфекційних процесів Крім того, задачею одночасно був вибір таких компонентів протимікробних композицій, шо були б біогенними, тобто постійно зустрічалися б в організмі людини і тварин, і не мали б відношення до ксенобютикам, включалися у природні шляхи метаболізму без напруги детоксикаційної функції печінки Задачі містили в собі також усунення важливого недоліку прототипу - концентрації катіонів, наприклад йоду, на оброблюваних тканинах Поставлена задача вирішується, наприклад, застосуванням фармацевтичних композицій наступного складу, мас % НІтратсрібла (азотнокисле срібло) Димети л сульфоксид (ДМСО) Вода дистильована 2. Йодид натрію Йод кристалічний Димети л сульфоксид (ДМСО) Гліцерин З Хлорид кобальту Диметилсульфоксид (ДМСО) Гпіцерин 4. Йод кристалічний Йодид капіга (KJ) Диметилсульфоксид (ДМСО) Гпіцерин За рахунок калію йодиду ця композиція високо стабільна, зберігається без втрати активності до 3 t більш років Цю композицію можна розводити водою до 1.10 без випадання йоду в осадок Аналогічно готуються композиції з іншими бактерицидними катіонами Приготування композиції 2 І 4 йод розчиняють у ДМСО, додають гліцерин, старанно перемішують І фасують Зберігають у захищеному від світла місці 100%-активність зберігається не менше 2 років. Аналогічно готують композицію 3. Приготування композиції V нітрат срібла розчиняють у ДМСО (сольватують) і потім додають бідистильовану воду, перемішують і фасують Зберігають у захищеному від світла місці. 100%-активність зберігається 2 роки Сутність винаходу зводиться до синергічної взаємодії компонентів у фармацевтичних композиціях при їхньому контакті з мікроорганізмами, вірусами, тканинами, ураженими інфекційним процесом. Взаємодій компонентів запропонованих бактерицидних композицій із чистими культурами мікроорганізмів і вірусів має характер каскадних реакцій При введенні їх у рідке живильне середовище, що містить мікроби, ДМСО своєрідно реагує з водою, структуруючи ТІ, утворює з нею водневі зв'язки Сила утворених зв'язків набагато більше сил сольватації Тому а рідкому живильному середовищі, у тканинах людини і тварин йде поступова 0,1-0,2 29,0-31,0 решта до 100,0 0,8-1,5 0,-15-0,55 29,0-31,0 решта до 100,0 0,1-0,2 29,0-31,0 • решта до 100,0 0,45-0,55 1,0-1,5 29,0-31,0 решта до 100,0 десольватація (визволення) бактерицидних катіонів (йоду, срібла та інших), які до цього моменту вже розподілені по рідкій фазі без ефекту концентрації, тобто розосереджувані в осередку інфекції. Активні десольватованї і розподілені по масі тканини бактерицидні катіони відразу реагують з мішенями. На поверхні мікроорганізмів і вірусів, порушують їхні транспортні процеси у зовнішніх біомембранах у мітохондріях, блокують рецепцію речовин, що призводить до загибелі мікробної клітини. До такого механізму дії селекція резистентних штамів генетично І фенотипічно неможлива. Мінімальні бактерицидні концентрації (МБцК) у катіонів йоду, срібла, міді обчислюються мкг/мл, що не гірше в цьому відношенні, ніж у антибіотиків. Нами детально досліджені в експерименті і клініці дві композиції на основі бактерицидних катіонів йоду і срібла Взаємодія компонентів цих фармацевтичних композицій з мікробами і тканинами при місцевому (зовнішньому) лікуванні інфекційних процесів більш різноманітно, ніж взаємодія з чистими культурами мікроорганізмів Важливими в лікувальній дії є наступні ефекти' 1 Позитивний різнобічний вплив на різноманітні ланки інфекційного процесу усіх компонентів фармацевтичної композиції, тобто у складі композиції усі речовини мають лікувальну дію. 2. Осмотична протинабрякова дія гліцерину і ДМСО, що призводить до відновлення мікроциркуляції, зняття гіпоксії (ішемії) тканин 34627 3. Швидке обмеження зони некрозу тканин у патологічному осередку після усунення набряку і гіпоксії'тканин 4 Антикоагуляційна, знеболювальна, інгібуюча дія у відношенні вільнорадикального і перєкисного окислювання гппідів мембран клітин в осередку інфекцій 5. Активуючий фагоцитоз та Інші чинники місцевого протимікробного імунітету, 6 Дія, що покращує кровоток у зоні запалення 7 Сильна протимікробна і противірусна дія прямо у тканинах, в їхній глибині бактерицидних катіонів, наприклад, на основі йоду, срібла, кобальту, ртуті, міді 8 Відсутність болю І порушення тканин. 9 Швидкий лікувальний ефект Приклади конкретного виконання: Приклад 1. Досліджували протимікробну активність фармацевтичної композиції на основі активного сольватованого катіона йоду при мінімальному вмісті компонентів, у мас. % (йод кристалічний 0,45, д и метил сульфоксид 29,0, гліцерин до 100) Композиція 2 (натрия йодида 0,8) Використовували стандартний метод серійних розведень для визначення мінімальної бактерицидної концентрації (МБцК). Метод дозволяє при однаковій кількості мікробів у кожній пробірці з живильним середовищем дозовано і точно зменшувати кількість препарату (композиції) за рахунок переносу рідини я пробірки у пробірку (1 2. 1 4, 1 8, 1 16 і т д.). Отримані результати подані в таблиці 1 Приклад 2. Досліджували протимікробну активність фармацевтичної композиції з катіоном йоду при максимальному вмісл компонентів (йод кристалічний 0,55; ДМСО 31,0; гліцерин до 100 (вага %). Отримані результати тим самим методом приведені в таблиці 2 КОМПОЗИЦІЯ 2 (натрия йодида 1,5). Приклад 3. Досліджували протимікробну активність фармацевтичної композиції з катіоном йоду при середньому кількісному вмісті компонентів тим самим методом (йод кристалічний 0,5, ДМСО 30.0. гліцерин до 100 (вага. %) Отримані результати приведені в таблиці 3. Композиція 2 (натрия йодида 1.0). Крзший приклад 4. У клініках фармацевтичною композицією з катіоном йоду лікували хворих із гнійною інфекцією (усього 1256 пацієнтів) гнійні рани, фурункули, карбункули, гнійні процеси в порожнині рота, гнійні процеси в новонароджених, у гінекологи', гнійні процеси ЛОР-органів (ангіни, тонзиліти, гнійні огити) В усіх випадках отриманий високий лікувальний ефект (98.7 %). Ускладнень не спостерігали, хоча це не виключає відомого патологічного стану - йодизму. Акти клінічних Іспитів цієї фармацевтичної композиції додаються до матеріалів заявки. Композиція 4. Приклад 5. Вивчали протимікробну активність фармацевтичної композиції на основі активного сольватованого катіона срібла при мінімальній кількості компонентів нітрят срібла 0.1, диметилсульфоксид 29,0, вода бідистильова ч до 100.0 (вага %) Використовували метод серійних розведень для визначення мінімальної бактерицидної концентрації (МБцК) у мг/мл. Отримані результати подані у таблиці 4. Композиція 1 Приклад 6. Досліджували протимікробну активність фармацевтичної композиції з бактерицидним катіоном срібла при максимальному утриманні компонентів нітрат срібла 0,2, ДМСО - 31,0; вода б (дистильована до 100 (вага %) Результати, отримані тим самим методом серійних розведень, приведені у таблиці 5 Композиція 1 Приклад 7 Визначали протимікробну активність композиції з бактерицидним катіоном срібла при середньому значенні величини компонентів Результати приведені в таблиці 6 Композиція 1 Приклад 8 Досліджували методом серійних розведень для визначення протимікробної активності хлориду кобальту в МБцК при мінімапьному. середньому і максимальному рівні утримання компонентів Результати приведені в таблиці 7 Композиція 3. Приклад 9 Вивчили протимікробну активність по мінімальній бактерицидній концентрації композиції' 4 при мінімальному середньому І максимальному рівні компонентів. Результати узагальнені в таблиці 8. Використання в медицині і ветеринарній медицині фармакологічних композицій на основі активних сольватованих ДМСО бактерицидних катіонів, наприклад, ртуті, йоду, срібла, міді, кобальту та інших, дозволить вилучити в більшості випадків застосування антибіотиків, сульфамідних препаратів, похідних фурану, хіноліну, імідазолу та інших лікарських засобів, що застосовуються зовнішньо при лікуванні місцевих інфекційних процесів (гнійні рани, ангіни, флегмони, абсцеси, мастити і т і ) . Запропоновані сольватовані ДМСО катіонні композиції не ведуть до селекції резистентних до них штамів мікроорганізмів і вірусів, тому вони можуть використовуватися у практиці тривалий час; вони значно підвищують якість лікування інфекційних процесів, є дешевими засобами для лікувальних установ І населення. Промислова спадкоємність легко здійснюється, для виробництва лікарських засобів на основі фармацевтичних композицій, що заявляються, не вимагає унікальних або дорогих технологій Промисловий випуск розчинів заявляємих композицій доступний практично будь-якому фармпідприємству 34627 ' Таблиця 1 Протимікробна активність фармацевтичної композиції №2 на основі сольватованого ДМСО бактерицидного № Вид мікроорганізмін Загибель мікроорганізмів МБцК у мг йоду/мл живильного середовища МБцК прототипу 1 Staphylococcus aureus + 0,006 0,01 2 Clostndium perfnngens + 0,009 0,01 3 Eschenchia coti (0111) 0,006 0,03 Л Shigella sonnei 0,02 5 + + 0,009 Microsporum cants 0,005 0,07 6 Streptococcus pneumoniae + 0,005 0,02 7 Pceudomonas aeruginosa 0,006 0,09 Таблиця 2 Протимікробна активність фармацевтичної композиції №2 на основі сольватованого ДМСО бактерицидного компонентів (100000 мікробних тіл/мп живильного середовища) МБцК Вид мікроорганізмів Загибель мікроор- МБцК у мг йоду/мл жи№ вильного середовища ганізмів прототипу 1 Staphylococcus aureus + 0,008 0,01 2 Clostndium perfnngens + 0,009 0,01 3 Eschenchia coll (0111) 0,007 0,02 4 Shigella sonnei 0,005 0,02 5 Microsporum cams + + 0,006 0,08 0,01 0,08 Є Streptococcus pneumoniae + 0,004 7 Pseudomonas aeruginosa + 0,005 Таблиця З Протимікробна активність фармацевтичної композиції №2 на основі сопьватованого ДМСО бактерицидного катіона йоду при середньому амісті компонентів (1000QQ мікробних тіл/мл живильного середовища) Вид мікроорганізмів МБцК прототипу Загибель мікроор- МБцК у мг йоду/мл жиганізмів вильного середовища 1 Staphylococcus aureus + 0,005 0,02 2 Clostndium perfnngens + 0,009 0 01 3 Eschenchia coh (0111) + 0,007 0,02 * Shigeita sonnei + 0,008 0,06 5 Microsporum cams + 0,009 0,01 6 Streptococcus pnpumoniae + 0,006 0,04 7 Pseudomonas aerugtnosa + 0,006 0,09 Таблиця 4 Протимікробна активність фармацевтичної композицм №1 на основі сольватованого ДМСО бактерицидного катіона срібла при мінімальному ВМІСТІ компонентів (100000 мікробних тіл/мп живильного середовища) Вид мікроорганізмів Загибель мікроорганіз- МБцК у мг срібла) мл жиМБцК мів вильного середовища прототипу 1 Staphylococcus aureus + 0,003 0,01 2 Clostndium perfnngens + 0,004 0,01 3 Eschenchia coli (0111) + 0,02 4 Shigelta sonnei + 0,002 0,006 Ь Microsporum cams + 0,008 0,08 6 Streptococcus pneumoniae + / Pseudomonas aeruginosa 0,003 0,006 0,03 0,07 0,02 34627 і * Таблиця 5 Протимікробна активність фармацевтичної композиціГ №1 на основі сопьватовачого ДМСО бактерицидною катіона Срібла при максимальному утриманні компонентів (100000 мікробних тіл/ мп живильного середовища) МБцК Вид мікроорганізмів Загибель мікроор- МБцК у мг грібла/ мп N9 живильного середоганізмів прототипу вища 1 Slaphylococcus auieus + 0,002 0,02 2 Closlridium perfringens + 0,003 0,01 3 Escherichia coli (0111) + 0,002 0,04 4 Shigella sonnet + 0,005 0,03 5 Microsporum canis 0,006 0,09 6 Streptococcus pneumoniae + 0,002 0,01 7 Pseudomonas aeruginosa + 0,004 0,08 * Таблиця 6 Протимікробна активність фармацевтичноТ композиції №1 на основі сольватованого ДМСО бактерицидного катіона срібла при середньому вмісті компонентів (100000 мікробних тіл/ мл живильного середовища) МБцК МБцКу мг Вид мікроорганізмів Загибель № срібпа/мл прототипу мікроорганізмів живильного середовища і 1 Slaphylococcus aureus + 0,003 0,01 2 Clostridium perfringens + 0,004 0,01 3 Escherichia coli (0111) + 0,002 0,03 4 Shigella sonnei + 0,006 0,04 5 Microsporum canis + 0,007 0,07 6 Streplococcus pneumoniae + 0,004 0,01 7 Pseudomonas aeruginosa + 0,006 0,08 Таблиця 7 Протимікробна активність фармацевтичної композиції №3 на основі сольватоеаного ДМСО бактерицидного катіона кобальту при середньому, мінімальному і максимальному вмісті компонентів (100000 мікробних тіл/мл живильного середовища) No МБцК у мг кобальту/мл живильного середовища МБцК Вид мікроорганізмів Мінімальний рівень компонентів Середній рівень компонентів Максимальний рівень компонентів прототипу 1 Staphylococcus aurous 0,04 0,03 0.03 0,02 2 3 Clostndium perfringens Escherichia coli (0111) 0,06 0,03 0,03 0,01 0.02 00J 0,01 0,04 4 Shigella sonnei 0,04 0,03 'ЮЗ 0,03 0,06 5 Microsporum canis 0,07 0,04 0,03 6 Streptococcus pneumoniae 0,02 0,05 0,01 0,02 7 Pseudomonas aeruginosa 0,06 0,05 0,02 0,09 34627 Тэбпиця 8 Протимікробна активність фармацев гичної композиції №4 на основі сольватованого ДМСО бактерицидного кятгона йоду при середньому, мінімальному і максимальному вмісті компонентів (Ш0000 мікробних тіп/ мл живильного середовища) N9 Вид мікроорганізмів Загибель мікроорганізмів МБцК у мг срібла^мл МЄцК живильного прот отипу середовища При мінімальному вмісті компонентів у композиції 1 Siaphyiococcus aur^us 2 Qostridium perfnngGiTS 3 Eschenchia coli (0111) Shigella sonnet 5 Microsporum cams + 6 Slreptococcus pneumoniae 7 Pseudomonas aeruginosa 1 Staphylococcus aureus 2 Clostndium perfringens 3 Escherinhia coli {0111) 4 + 0,040 0,090 0,006 0,090 0,007 0,080 0,009 0,090 0,004 4 + + 0,008 0,009 + 0,065 0,008 0,080 При середньому вмісті компонентів у композиції 0,006 0,040 + 0,009 0,080 + 0,005 0,090 Shigella sonnei + 0,005 0,070 5 Microspomm cams + 0,00в 0,090 6 Streptococcus pneumoniae 0,006 0,08 7 Pseudomonas aeruginosa 0,006 0,090 1 Staphyiococcus aureus 2 Clostridium perfnngens 3 Escherichia coli (0111) 0,005 0,090 4 Shigella sonnei + 0,006 0,065 5 Microsporum canis + 0,007 0,080 6 Slreptococcus pneumoniae 0,004 0,065 7 Pseudomonas aeruginosa 0,005 0,090 + При максимальному вмісті компонентів у композици + + + 0,005 0,055 0,006 . 0,095 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна. 88000, м Ужгород, вул Гагарша, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03