Засіб для лікування серцево-судинних захворювань для парентерального застосування

Засіб для лікування серцево-судинних захворювань для парентерального застосування, що містить калію аспарагінат, магнію аспарагінат та воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що додатково містить L-аргініну аспарагінат та ді-Lаргініну сукцинат при такому співвідношенні компонентів, мас. %: калію аспарагінат 4,17-4,87 магнію аспарагінат 3,68-4,32 L-аргініну аспарагінат 16,2-17,9 ді-L-аргініну сукцинат 13,3-14,7 вода для ін'єкцій решта. (19) (21) u200808051 (22) 13.06.2008 (24) 25.11.2008 (46) 25.11.2008, Бюл.№ 22, 2008 р. (72) АЛМАКАЄВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРІВНА, U A, БЄГУНОВА Н АТАЛІЯ ВЛАСІВН А, UA, ШЕЇН АНАТОЛІЙ ТИ ХОНОВИЧ, U A, ЧАЙКА ЛЕОНІД ОЛЕКСАНДРОВИЧ, U A, МЕРКУЛОВА ЮЛІЯ ВАДИ МІВНА, U A, НАЗАРОВА ОЛЕН А СЕРГІЇВНА, U A, ВЕРБОВА ЮЛІЯ МИ ХАЙЛІВН А, U A, ДОРОВСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ВІКТОРОВИЧ, UA, ХОРУНЖИЙ ГЕНАДІЙ ГЕНАДІЙОВИЧ, UA (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДА 3 37388 пароксизмах мерехтіння передсердя, в лікуванні коронарної недостатності і гіпокаліємії, яка викликана застосуванням салуретичних засобів. З патенту України №38178 [кл. А61К 31/195, А61К 9/08, А61Р 9/00. Опубл. 15.01.2001, бюл. "Промислова власність", 2001, №4] відомий лікарський засіб „Таурикам" у формі розчину для ін'єкцій, що містить таурин 5,5-11%, калію аспарагінат 0,997-1,244, магнію аспарагінат 0,701-0,873%, сорбіт 1,0-5,0% та воду для ін'єкцій - решта. Засіб застосовують для лікування серцево-судинних захворювань. Найбільш близьким аналогом об'єкту, що заявляється, є лікарський засіб, описаний в патенті Російської Федерації №2229879 [кл. А61К 31/185, А61К 31/195, А61К 31/197, А61К 9/08, А61Р 3/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 10.06.2004], що містить калію аспарагінат 11-50мг/мл, магнію аспарагінат 7-50мг/мл та воду для ін'єкцій, а також сорбіт або ксиліт 20-50мг/мл. Засіб застосовують для регуляції метаболічних процесів, що пов'язані з дефіцитом калію і магнію в організмі. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у засобі, що заявляється, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів не дозволяє у достатній мірі підвищити рівень та розширити спектр їх специфічної активності, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на серцево-судинну систему. В основу корисної моделі поставлено завдання створення засобу для лікування серцевосудинних захворювань для парентерального застосування з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на серцево-судинну систему. Поставлене завдання вирішується тим, що засіб для лікування серцево-судинних захворювань для парентерального застосування, що містить калію аспарагінат, магнію аспарагінат та воду для ін'єкцій, згідно з корисною моделлю, додатково містить L-аргініну аспарагінат та ді-L-аргініну сукцинат при такому співвідношенні компонентів, мас. %: калію аспарагінат 4,17-4,87 магнію аспарагінат 3,68-4,32 L-аргініну аспарагінат 16,2-17,9 ді-L-аргініну сукцинат 13,3-14,7 вода для ін'єкцій решта. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні засобу для лікування серцево-судинних захворювань для парентерального застосування з таким якісним і кількісним складом компонентів, який забезпечує підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знижає або виключає негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на серцево-судинну систему. Враховуючи багатофакторний патогенез захворювань міокарду, доцільним при їх лікуванні 4 застосування аргініну, який має досить широкий спектр фармакологічної дії. Кардіопротекторний ефект аргініну пов'язаний з антигіпоксичною, вазодилатуючою, антигіпертензивною, гіполіпідемічною, антиоксидантною активністю, впливом на енергетичні процеси. Використання аргініну у формі сукцинату і аспарагінату підвищує його ефективність. Янтарна кислота і її солі (сукцинати) є універсальними внутріклітинними метаболітами. Янтарна кислота має здатність стимулювати енергетичний обмін і окислювально-відновні процеси в організмі. До фармакологічних властивостей янтарної кислоти відносять її мембраностабілізуючу, антигіпоксичну, протиішемічну, актопротекторну дію, здатність підвищувати резистентність реакцій швидкого метаболічного кластера мітохондрій до навантаження. Завдяки своїм специфічним властивостям сукцинат нормалізує роботу серцевосудинної системи при серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, порушеннях ритму. Характерні також самостійні фармакологічні ефекти з боку аспарагінової кислоти: виявлена її участь у білковому обміні як стимулятора синтезу білку і нуклеїнових кислот, посиленні споживання кисню тканинами, відома загальнозміцнююча, гепатопротекторна, антигіпоксична і детоксикуюча дія. Для профілактики і лікування захворювань серцево-судинної системи у кардіологічній практиці широко застосовують препарати калію і магнію аспарагінати. При їх застосуванні посилюються метаболічні процеси в організмі, нормалізується електролітний дисбаланс, покращується коронарний кровообіг, усуваються токсичні ефекти серцевих глікозидів, виявляються антиаритмічні властивості. При ішемічній хворобі серця калію і магнію аспарагінати усувають порушення метаболізму міокарда, що спричинені гіпоксією внаслідок коронарної недостатності. Таким чином, перспективним є створення кардіопротекторного препарату, активність якого обумовлена ендотелійпротективним, вазопротективним і судинорозширювальним властивостями аргініну, а також корегуючою дією на метаболізм міокарду янтарної та аспарагінової кислот, калію та магнію. Саме це визначило завдання, що поставлене у корисної моделі. Перевагою засобу, що заявляється, є розробка його для парентерального застосування, внаслідок чого досягається можливість використовувати препарат для надання ургентної допомоги. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1. До реактора з водою для ін'єкцій завантажують при перемішуванні кислоту Lаспарагінову, магнію оксид і калію гідроксид. Одержаний розчин нагрівають до 100°С, кип'ятять протягом 10хв. В одержаний розчин при температурі 75-85°С завантажують кислоту L-аспарагінову, L-аргінін, янтарну кислоту, перемішують. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення солей: калію аспарагінату, магнію аспарагінату, L-аргініну аспарагінату, ді-Lаргініну сукцинату. 5 37388 Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ін'єкцій до необхідного об'єму, перемішують, фільтрують і ампулюють. Засіб, що заявляється, має таке співвідношення компонентів мас. %: калію аспарагінат 4,17 магнію аспарагінат 3,68 L-аргініну аспарагінат 16,2 ді-L-аргініну сукцинат 13,3 вода для ін'єкцій решта. Приклад 2. Засіб, що заявляється, отримують аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас. %: калію аспарагінат 4,52 магнію аспарагінат 4,00 L-аргініну аспарагінат 17,0 ді-L-аргініну сукцинат 14,0 вода для ін'єкцій решта. Приклад 3. Засіб, що заявляється, отримують аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас. %: калію аспарагінат 4,87 магнію аспарагінат 4,32 L-аргініну аспарагінат 17,9 ді-L-аргініну сукцинат 14,7 вода для ін'єкцій решта. У доклінічних дослідженнях засобу, що заявляється, було проведено вивчення специфічної фармакологічної активності, гострої та підгострої токсичності, місцевоподразнюючої та алергізуючої дії та його впливу на систему імунітету. Як препарати порівняння використовували зразки розчинів амінокислотних солей - L-аргініну аспарагінату, ді-L-аргініну сукцинату, (синтезовані в лабораторії фізико-хімічних процесів технології препаратів із заданими біофармацевтичними властивостями ДП „Державний науковий центр лікарських засобів"), розчин для ін'єкцій Мілдронат („Санітас", Литва), таблетки Еналаприл („Фармацевтична компанія „Здоров'я", Україна). Далі наводимо результати деяких досліджень, 6 що свідчать про переваги засобу Кардіо-АргінінЗдоров'я, що заявляється, перед засобами порівняння. Кардіопротекторну активність вивчали на моделі катехоламінового некрозу міокарду, що індукується ізадріном. Оцінювали кардіозахисні ефекти досліджуваних препаратів за впливом на виживаність щурів, активність в крові індикаторних ферментів цілісності міокарду - креатинфосфокінази (КФК), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і лактатдегідрогенази (ЛДГ); активність сироваткової холінестерази (ХЕ). У групі нелікованих щурів через 10-20 хвилин після введення ізадріну розвивається різке пригнічення рухової активності. Летальність тварин склала 40%. У групі ді-L-аргініну сукцинату летальність щурів знижується в 2 рази (до 20%) порівняно з патологією. У тварин, що одержували Lаргініну аспарагінат, спостерігається зниження летальності тварин до 30%. У групі тварин, що одержували препарат, що заявляється, загибель щурів повністю попереджається. Таким чином, максимальну кардіопротекторну дію виявляв препарат, що заявляється, який ефективніше, ніж монопрепарати ді-L-аргініну сукцинату і L-аргініну аспарагінату, попереджав летальність тварин (таблиця 1). Введення Кардіоаргінін-Здоров'я повністю попереджає патологічне підвищення активності в крові маркерних ферментів цитолізу кардіоміоцитів (знижує активність КФК у 3,4 рази, АсАТ у 2,5 рази і ЛДГ - у 1,4 рази), значення яких відновлювалися до фізіологічного рівня інтактного контролю. Препарат також нормалізував активність ХЕ до рівня інтактного контролю. Величина сумарного фармакологічного ефекту при застосуванні КардіоАргінін-Здоров'я була в 1,3 рази вище, ніж у препарату Мілдронат. Таким чином, по впливу на активність маркерів цитолізу кардіоміоцитів КардіоАргінін-Здоров'я перевершує дію препарату Мілдронат (таблиця 2). Таблиця 1 Вплив внутрішньочеревинного введення препарату Кардіоаргінін-Здоров'я на виживаність щурів з катехоламіновим некрозом міокарду Умови досліду загальне число тварин Інтактний контроль 6 Патологія 10 Патологія + ді-L-аргініну сукцинат, 0,35г/кг * 10 Патологія + L-аргініну аспарагінат, 0,35г/кг * 10 Патологія + Кардіоаргінін-Здоров'я, 0,35 г/кг * 10 Примітка: * - дозування в г/кг в перерахунку на аргінін основу. загинуло 0 4 2 3 0 % загиблих тварин 40 20 30 0 7 37388 8 Таблиця 2 Вплив внутрішньочеревинного введення препарату Кардіоаргінін-Здоров'я на активність маркерів цитолізу кардіоміоцитів у крові щурів з катехоламіновим некрозом міокарду Найменування груп КФК, мккат/л АсАТ, мкмоль/год×мл 1,88±0,261 5,49±3,6331 ЛДГ, нмоль/мл×хв Інтактний контроль 16,0±2,58 Патологія 120,4±13,271 Патологія+ Кардіо35,4±9,662 (81%) 2,16±0,2532 (92%) аргінін-Здоров'я, 0,9г/кг * Патологія+ Мілдро52,4±9,571,2 3,09±0,3182 (66%) нат, 0,09г/кг (65%) ХЕ, мккат/л S ФЕ, % 9,40±0,862 15,97±0,7651 22,6±1,54 16,9±1,091 11,02±0,6852 (82%) 22,9±1,062 (100%) 355 11,08±0,8372 (81%) 20,1±1,10 (56%) 268 Примітки: 1. 1 - р £ 0,05 порівняно з інтактним контролем; 2. 2 - р £ 0,05 порівняно з патологією; 3. У дужках - фармакологічний ефект, %; 4. * - дозування Кардіоаргінін-Здоров'я в г/кг в перерахунку на аргінін основу. 5. S ФЕ - сумарний фармакологічний ефект. Результати вивчення антигіпертензивної активності препарату Кардіоаргінін-Здоров'я у спон танно гіпертензивних щурів представлені в таблицях 3 і 4. Таблиця 3 Вплив одноразового внутрішньочеревинного введення препарату Кардіоаргінін-Здоров'я і монопрепаратів амінокислотних солей на артеріальний тиск (AT) у спонтанно гіпертензивних щурів Препарати Ді-L-аргініну сукцинат, 0,35г/кг L-аргініну аспарагінат 0,35г/кг КардіоаргінінЗдоров'я, 0,35г/кг КардіоаргінінЗдоров'я, 0,87г/кг Ісх. Абс. Через 1 год Абс. D АТ AT, мм рт. ст Через 2 год Абс. D АТ Через 4 год Абс. D АТ через 6 год Абс. D АТ 155,6±8,2 130,6±4,81 -25,0 16,1% -16,8 10,8% 141,3±4,3 -14,3 9,2% 43,8±2,4 -11,8 7,5% 145,6±5,8 116,3±7,51 -29,3 -23,1 122,5±4,81 20,1% 15,9% 130,6±4,1 -15,0 10,3% 135,0±3,5 -10,6 7,2% 179,3±4,9 156,3±3,81 -23,0 -23,3 -19,3 156,0±3,01 160,0±2,41 12,8% 13,0% 10,8% 165,8±3,9 -13,5 7,5% 159,6±3,2 130,0±7,31 -29,6 -26,1 -18,6 -17,9 133,5±8,51 141,0±7,31 141,7±1,71 18,5% 16,4% 11,7% 11,2% 38,8±1,3 Примітки: 1. Кількість тварин у кожній групі - 4-6. 2. 1 - р