Лікарська форма з модифікованим звільненням та спосіб лікування бактеріальних інфекцій
Формула / Реферат
1. Лікарська форма з модифікованим звільненням, що містить амоксицилін і клавуланат калію у співвідношенні від 14:1 до 20:1, у якій весь клавуланат калію і перша частина амоксициліну перероблені з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість негайного звільнення клавуланату калію і першої частини амоксициліну, для формування фази з негайним звільненням і, крім того, що містить другу частину амоксициліну, перероблену з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість повільного звільнення другої частини амоксициліну для утворення фази з повільним звільненням, та в якій співвідношення амоксициліну в фазах з негайним і повільним звільненням складає від 3:1 до 1:3.
2. Лікарська форма за п. 1, у якій відношення амоксициліну й клавуланату калію складає від 14:1 до 16:1.
3. Лікарська форма за пп. 1 чи 2, в якій відношення амоксициліну та клавуланату калію складає 16:1.
4. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-3, в якій співвідношення амоксициліну в фазах з негайним і повільним звільненням складає від 3:1 до 2:3.
5. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, що має двохфазний характер у відношенні до амоксициліну.
6. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-5, яка дає значення площі під кривою (ППК), що складає, щонайменше, 80% від значення для відповідної дози амоксициліну, прийнятої у вигляді звичайної(них), з негайним звільненням, таблетки(ок) протягом того ж періоду прийому дози.
7. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-6, у якій співвідношення амоксициліну в фазах з негайним і повільним звільненням складає від 3:2 до 1:1.
8. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-7, утримуюча одиночне дозування в інтервалі від 700 до 1300 мг чи від 1400 до 2600 мг амоксициліну і відповідну кількість клавуланату калію.
9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-8, у якій одиночне дозування складає: 1000 або 875 мг ± 5% амоксициліну й 62,5 мг ± 5% клавуланату калію; чи 2000 або 1750 мг ± 5% амоксициліну й 125 мг ± 5% клавуланату калію в заданому співвідношенні, що дорівнює приблизно 16:1 або 14:1, відповідно, у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями.
10. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-9, що є таблеткою.
11. Лікарська форма за п. 10, що містить 1000мг±5% амоксициліну й 62,5мг±5% клавуланату калію в заданому співвідношенні, що дорівнює 16:1, у якій фаза з негайним звільненням містить приблизно 563 мг ± 5% амоксициліну й приблизно 62,5 мг ± 5% клавуланату калію, а фаза з повільним звільненням містить приблизно 438 мг ± 5% амоксициліну.
12. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-11, у якій амоксицилін у фазі з повільним звільненням складається переважно з кристалічної натрієвої солі амоксициліну.
13. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-12, представлена у вигляді багатошарової таблетки, що містить клавуланат калію та амоксицилін у шарі з негайним звільненням, та амоксицилін у шарі з повільним звільненням.
14. Лікарська форма за п. 13, у якій шар з повільним звільненням містить наповнювач, що сповільнює звільнення, який вибраний з чуттєвих до рН полімерів; полімеру, що сповільнює звільнення, який має високий ступінь набухання при контакті з водою чи водяними середовищами; полімерного матеріалу, що утворює гель при контакті з водою чи водяними середовищами; і полімерного матеріалу, що має властивість набухати і утворювати гель при контакті з водою чи водяними середовищами, або їх суміш.
15. Лікарська форма за п. 14, в якій гелеутворюючий полімер, що сповільнює звільнення, вибраний з метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози, низькомолекулярних полівінілспиртів, поліоксіетиленгліколей і неструктурованого полівінілпіролідону чи ксантанової камеді.
16. Лікарська форма за п. 14 чи 15, у якій сповільнюючим звільнення наповнювачем є ксантанова камедь.
17. Лікарська форма за п. 16, у якій ксантанова камедь міститься в кількості від 1 до 25 мас.% від маси шару.
18. Лікарська форма за будь-яким з пп. 13-17, у якій шар з повільним звільненням містить від 70 до 80% амоксициліну, від 1 до 25% ксантанової камеді, від 10 до 20% наповнювачів/допоміжних речовин для пресування і звичайні кількості поліпшуючих ковзання речовин.
19. Лікарська форма за п. 13, в якій фаза з повільним звільненням містить натрієву сіль амоксициліну, і в якій шар з повільним звільненням містить сповільнюючий звільнення наповнювач, який є фармацевтично прийнятною органічною кислотою, присутньою в молярному відношенні від 100:1 до 1:10, причому відношення являє собою відношення солі амоксициліну до органічної кислоти.
20. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтично прийнятна органічна кислота присутня в молярному відношенні від 50:1 до 1:5.
21. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтично прийнятна органічна кислота присутня в молярному відношенні від 20:1 до 1:5.
22. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтично прийнятна органічна кислота присутня в молярному відношенні від 20:1 до 1:2.
23. Лікарська форма за будь-яким з пп. 19-22, в якій фармацевтично прийнятна органічна кислота є лимонною кислотою.
24. Лікарська форма за п. 23, у якій лимонна кислота присутня в молярному відношенні від 2:1 до 1:1,2.
25. Лікарська форма яка додатково включає гелеутворюючий полімер, що сповільнює звільнення.
26. Лікарська форма за п. 25, у якій гелеутворюючий полімер, що сповільнює звільнення, є ксантановою камеддю.
27. Лікарська форма за п. 21, у якій ксантанова камедь присутня в кількості від 0,5 до 8 мас. % від маси шару з повільним звільненням.
28. Лікарська форма у вигляді багатошарової таблетки за будь-яким з пп. 19-27, що містить від 700 до 1250 мг амоксициліну й пропорційну кількість клавуланату калію в заданому співвідношенні, що дорівнює приблизно 16:1 або 14:1, відповідно, у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями.
29. Лікарська форма за п. 28, яка містить 1000 мг ± 5% амоксициліну й 62,5 мг ± 5% клавуланату калію, і яка містить у шарі з повільним звільненням приблизно 438 мг ± 5% кристалічної натрієвої солі амоксициліну, приблизно 78 мг ± 10% лимонної кислоти і, за необхідністю, приблизно 2% по вазі ксантанової камеді.
30. Лікарська форма з модифікованим звільненням за п. 1, у якій фаза з негайним звільненням формується з гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін і клавуланат калію, чи гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін і клавуланат калію, і, додатково, гранул з негайним звільненням, що містять амоксицилін, а фаза з повільним звільненням формується з гранул з повільним звільненням, що містять амоксицилін.
31. Лікарська форма з модифікованим звільненням за п. 30, що є пакетиком з одноразовою дозою, капсулою, монолітною таблеткою, що диспергується, чи жувальною таблеткою, що може бути шипучою і/або такою, що диспергується.
32. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-31, що містить 1000 мг ± 5% амоксициліну й 62,5 мг ± 5% клавуланату калію в заданому відношенні приблизно 16:1 у сполученні з фармацевтично прийнятними наповнювачами чи носіями.
33. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-32 зі швидкістю розчинення in vitro, при якій 45-65% вмісту амоксициліну розчиняється протягом 30 хвилин.
34. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-33 із швидкістю розчинення in vitro, при якій 50-75% вмісту амоксициліну розчиняється протягом 60 хвилин.
35. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-34 із швидкістю розчинення in vitro, при якій 55-85% вмісту амоксициліну розчиняється протягом 120 хвилин.
36. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-35 із швидкістю розчинення in vitro, при якій 70-95% вмісту амоксициліну розчиняється протягом 180 хвилин.
37. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-36 із швидкістю розчинення in vitro, при якій 70-100% вмісту амоксициліну розчиняється протягом 240 хвилин.
38. Лікарська форма за п. 31, яка містить спресовані гранули, що містять амоксицилін, розріджувач/стискувальну допоміжну речовину для пресування та полімер, що уповільнює звільнення, який є ксантановою камеддю, або розчинну сіль амоксициліну, розріджувач/допоміжну речовину для пресування та органічну кислоту або полімер, що уповільнює звільнення, або їх суміш.
39. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-38, що дає площу під кривою (ППК), середню максимальну концентрацію амоксициліну в плазмі (Смах) і час для досягнення максимальної концентрації амаксициліну в плазмі (Тмах) більші, ніж мінімальна пригнічувальна концентрація (МПК) в основному відповідні фігурі 4 (препарати VI чи VII).
40. Спосіб лікування бактеріальних інфекцій, пов'язаних зі стійкими до ліків S. pneumoniae, що включає введення людині, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості лікувальної форми за п. 1, що містить амоксицилін й клавуланат калію, з інтервалами між уведенням доз, рівними приблизно 12 годинам.
41. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпечує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює 4 мкг/мл, протягом щонайменше 4,4 години, і середню максимальну концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює щонайменше 12 мкг/мл.
42. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпечує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює 4 мкг/мл, протягом щонайменше 4,8 години, і середню максимальну концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює, щонайменше 16 мкг/мл.
43. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпечує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює 8 мкг/мл, протягом щонайменше 4,4 години.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при якому інфекція викликана мікроорганізмами: S.pneumoniae, включаючи стійкі до ліків і стійкі до пеніциліну S.pneumoniae, H.іnfluenzae і/або M.catarrhalis.
Текст
1. Лікарська форма з модифікованим звільненням, що містить амоксицилін і клавуланат калію у співвідношенні від 14:1 до 20:1, у якій весь клавуланат калію і перша частина амоксициліну перероблені з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість негайного звільнення клавуланату калію і першої частини амоксициліну, для формування фази з негайним звільненням і, крім того, що містить другу частину амоксициліну, перероблену з фармацевтично прийнятними наповнювачами, що дають можливість повільного звільнення другої частини амоксициліну для утворення фази з повільним звільненням, та в якій співвідношення амоксициліну в фазах з негайним і повільним звільненням складає від 3:1 до 1:3. 2. Лікарська форма за п. 1, у якій відношення амоксициліну й клавуланату калію складає від 14:1 до 16:1. 3. Лікарська форма за пп. 1 чи 2, в якій відношення амоксициліну та клавуланату калію складає 16:1. 4. Лікарська форма з модифікованим звільненням за будь-яким з пп. 1-3, в якій співвідношення амок 2 (19) 1 3 71609 4 нює звільнення, який вибраний з чуттєви х до рН 29. Лікарська форма за п. 28, яка містить 1000 мг ± полімерів; полімеру, що сповільнює звільнення, 5% амоксициліну й 62,5 мг ± 5% клавуланату каякий має високий ступінь набухання при контакті з лію, і яка містить у шарі з повільним звільненням водою чи водяними середовищами; полімерного приблизно 438 мг ± 5% кристалічної натрієвої солі матеріалу, що утворює гель при контакті з водою амоксициліну, приблизно 78 мг ± 10% лимонної чи водяними середовищами; і полімерного матерікислоти і, за необхідністю, приблизно 2% по вазі алу, що має властивість набухати і утворювати ксантанової камеді. гель при контакті з водою чи водяними середови30. Лікарська форма з модифікованим звільненням щами, або їх суміш. за п. 1, у якій фаза з негайним звільненням фор15. Лікарська форма за п. 14, в якій гелеутворююмується з гранул з негайним звільненням, що місчий полімер, що сповільнює звільнення, вибраний тять амоксицилін і клавуланат калію, чи гранул з з метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, низьнегайним звільненням, що містять амоксицилін і комолекулярної гідроксипропілметилцелюлози, клавуланат калію, і, додатково, гранул з негайним низькомолекулярних полівінілспиртів, поліоксіетизвільненням, що містять амоксицилін, а фаза з ленгліколей і неструктурованого полівінілпіролідоповільним звільненням формується з гранул з пону чи ксантанової камеді. вільним звільненням, що містять амоксицилін. 16. Лікарська форма за п. 14 чи 15, у якій сповіль31. Лікарська форма з модифікованим звільненням нюючим звільнення наповнювачем є ксантанова за п. 30, що є пакетиком з одноразовою дозою, камедь. капсулою, монолітною таблеткою, що диспергу17. Лікарська форма за п. 16, у якій ксантанова ється, чи жувальною таблеткою, що може бути камедь міститься в кількості від 1 до 25 мас.% від шипучою і/або такою, що диспергується. маси шару. 32. Лікарська форма з модифікованим звільненням 18. Лікарська форма за будь-яким з пп. 13-17, у за будь-яким з пп. 1-31, що містить 1000 мг ± 5% якій шар з повільним звільненням містить від 70 до амоксициліну й 62,5 мг ± 5% клавуланату калію в 80% амоксициліну, від 1 до 25% ксантанової камезаданому відношенні приблизно 16:1 у сполученні ді, від 10 до 20% наповнювачів/допоміжних речоз фармацевтично прийнятними наповнювачами чи вин для пресування і звичайні кількості поліпшуюносіями. чих ковзання речовин. 33. Лікарська форма з модифікованим звільненням 19. Лікарська форма за п. 13, в якій фаза з повільза будь-яким з пп. 1-32 зі швидкістю розчинення in ним звільненням містить натрієву сіль амоксициліvitro, при якій 45-65% вмісту амоксициліну розчину, і в якій шар з повільним звільненням містить няється протягом 30 хвилин. сповільнюючий звільнення наповнювач, який є 34. Лікарська форма з модифікованим звільненням фармацевтично прийнятною органічною кислотою, за будь-яким з пп. 1-33 із швидкістю розчинення in присутньою в молярному відношенні від 100:1 до vitro, при якій 50-75% вмісту амоксициліну розчи1:10, причому відношення являє собою відношенняється протягом 60 хвилин. ня солі амоксициліну до органічної кислоти. 35. Лікарська форма з модифікованим звільненням 20. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтичза будь-яким з пп. 1-34 із швидкістю розчинення in но прийнятна органічна кислота присутня в моляvitro, при якій 55-85% вмісту амоксициліну розчирному відношенні від 50:1 до 1:5. няється протягом 120 хвилин. 21. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтич36. Лікарська форма з модифікованим звільненням но прийнятна органічна кислота присутня в моляза будь-яким з пп. 1-35 із швидкістю розчинення in рному відношенні від 20:1 до 1:5. vitro, при якій 70-95% вмісту амоксициліну розчи22. Лікарська форма за п. 19, у якій фармацевтичняється протягом 180 хвилин. но прийнятна органічна кислота присутня в моля37. Лікарська форма з модифікованим звільненням рному відношенні від 20:1 до 1:2. за будь-яким з пп. 1-36 із швидкістю розчинення in 23. Лікарська форма за будь-яким з пп. 19-22, в vitro, при якій 70-100% вмісту амоксициліну розчиякій фармацевтично прийнятна органічна кислота няється протягом 240 хвилин. є лимонною кислотою. 38. Лікарська форма за п. 31, яка містить спресо24. Лікарська форма за п. 23, у якій лимонна кисвані гранули, що містять амоксицилін, розріджулота присутня в молярному відношенні від 2:1 до вач/стискувальну допоміжну речовину для пресу1:1,2. вання та полімер, що уповільнює звільнення, який 25. Лікарська форма яка додатково включає гелеє ксантановою камеддю, або розчинну сіль амокутворюючий полімер, що сповільнює звільнення. сициліну, розріджувач/допоміжну речовину для 26. Лікарська форма за п. 25, у якій гелеутворююпресування та органічну кислоту або полімер, що чий полімер, що сповільнює звільнення, є ксантауповільнює звільнення, або їх суміш. новою камеддю. 39. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-38, що 27. Лікарська форма за п. 21, у якій ксантанова дає площу під кривою (ППК), середню максималькамедь присутня в кількості від 0,5 до 8 мас. % від ну концентрацію амоксициліну в плазмі (Смах) і час маси шару з повільним звільненням. для досягнення максимальної концентрації амак28. Лікарська форма у вигляді багатошарової табсициліну в плазмі (Тмах) більші, ніж мінімальна прилетки за будь-яким з пп. 19-27, що містить від 700 гнічувальна концентрація (МПК) в основному віддо 1250 мг амоксициліну й пропорційну кількість повідні фігурі 4 (препарати VI чи VII). клавуланату калію в заданому співвідношенні, що 40. Спосіб лікування бактеріальних інфекцій, подорівнює приблизно 16:1 або 14:1, відповідно, у в'язаних зі стійкими до ліків S. pneumoniae, що сполученні з фармацевтично прийнятними наповвключає введення людині, що цього потребує, нювачами чи носіями. терапевтично ефективної кількості лікувальної 5 71609 6 форми за п. 1, що містить амоксицилін й клавулагодини, і середню максимальну концентрацію амонат калію, з інтервалами між уведенням доз, рівксициліну в плазмі, що дорівнює, щонайменше 16 ними приблизно 12 годинам. мкг/мл. 41. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпе43. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпечує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, чує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, що дорівнює 4 мкг/мл, протягом щонайменше 4,4 що дорівнює 8 мкг/мл, протягом щонайменше 4,4 години, і середню максимальну концентрацію амогодини. ксициліну в плазмі, що дорівнює щонайменше 12 44. Спосіб за будь-яким з пп. 40-43, при якому інмкг/мл. фекція викликана мікроорганізмами: 42. Спосіб за п. 40, при якому введення забезпеS.pneumoniae, включаючи стійкі до ліків і стійкі до чує середню концентрацію амоксициліну в плазмі, пеніциліну S.pneumoniae, H.іnfluenzae і/або що дорівнює 4 мкг/мл, протягом щонайменше 4,8 M.catarrhalis. Даний винахід відноситься до нового способу лікування з використанням амоксициліна і клавуланата калію, і до нових лікарських форм, зокрема, таблетковим формам, для використання при таких способах. Амоксицилін і клавуланат калію являють собою, відповідно, відомий беталактамний антибіотик і відомий інгібітор беталактамаз. Продукти, що містять амоксицилін і клавуланат калію, SmithKline Beecham продає під торговим найменуванням «аугментин». Такі продукти особливо ефективні для лікування побутових інфекцій, зокрема, інфекцій верхніх ди хальних шляхів у дорослих і отиту середнього вуха в дітей. Були схвалені для продажу різні таблеткові лікарські форми амоксициліна і клавуланата калію, що містять амоксицилін і клавуланат калію в різній ваговій кількості і співвідношенні, наприклад, звичайні проковтувані таблетки, що містять 250/125, 500/125, 500/62,5 і 875/125мг амоксициліна/клавуланової кислоти (у вигляді клавуланата калію). Такі таблетки містять амоксицилін і клавуланову кислоту у співвідношенні 2:1, 4:1, 8:1 і 7:1, відповідно. Таблетка 875/125мг була розроблена для одержання таблеткової лікарської форми, котру можна було б приймати в режимі дозування 2р. в д. (двічі в день). Вона також надходить на ринок для дозування 3р. в д. (три рази в день) в Італії й Іспанії. Таблетка 500/62,5мг також розроблена з метою одержання таблеткової лікарської форми, котру можна було б приймати в режимі дозування 2р. в д., приймаючи дві таких таблетки кожні 12 годин з перевагою єдиної таблетки 1000/125мг. Одиничне дозування 1000/125мг також можна придбати у Франції, але у вигляді одиничної дози в пакетику, а не в таблетці. Звичайно прийняті режими дозування представляють клавуланат калію в разовій дозі 125мг. Крім того, у WO97/09042 (SmithKline Beecham) описані таблеткові препарати, які містять амоксицилін і клавуланову кислоту у співвідношенні в інтервалі від 12:1 до 20:1, переважно, 14:1. Крім того, передбачається, що краще дозування 1750/125мг може бути представлене у вигляді двох таблеток, причому перша містить 875/125мг амоксициліна і клавуланової кислоти, а друга 875мг амоксициліна. Указується, що відношення 14:1 придатне для емпіричного лікування бактеріальної інфекції, що потенційно викликається лікар сько-резистентним S. pneumoniae (DRSP=ЛРЗр). У цій патентній заявці також описані дитячі лікарські форми, що містять амоксицилін і клавуланат у співвідношенні 14:1, для прийому амоксициліна в дозуванні 90мг/кг/добу. Дані означають, що таке дозування може забезпечувати концентрації антибіотика, достатні для ліквідації ЛРЗр за допомогою амоксициліна+/-клавуланової кислоти, МПК £ 4мкг/мл (Bottenfield et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 1998,17,963-8). У WO94/16696 (SmithKline Beecham) в основному описано, що клавуланова кислота, що не очікувалося, може підвищувати ефективність амоксициліну у відношенні мікроорганізмів, які володіють механізмом резистентності, що не опосередковується Р-лактамазой. Існуючі таблеткові препарати амоксициліна і клавуланата калію, що продаються, є традиційними в тім, що вони дають негайне звільнення активних інгредієнтів, коли таблетка досягає шлунка. Існував також деякий інтерес до розробки препаратів, в яких характеристики звільнення змінені так, щоб дати можливість більш тривалих інтервалів між прийомом доз, наприклад, кожні 12 годин (2р. на д., через 12 годин), а не кожні 8 годин (3р. на д., через 8 годин). Так, наприклад, у WO95/20946 (SmithKline Beecham) описуються багатошарові таблетки, що містять амоксицилін і, необов'язково, клавуланат калію, які мають перший шар, що є шаром негайного вивільнення, і другий шар, що є шаром з повільним вивільненням. Найбільше широкий інтервал співвідношення амоксициліна і клавуланової кислоти представляє від 30:1 до 1:1 із кращим інтервалом від 8:1 до 1:1. Амоксицилін, відповідно, знаходиться у формі тригідрата амоксициліна. У представлених прикладах таких двошарових таблеток тригідрат амоксициліна знаходиться в шарі з негайним звільненням, і амоксицилін плюс клавуланат знаходиться в шарі з повільним звільненням. Багатошарові таблетки описані в більш загальному вигляді в WO94/06416 (Jagotec AG). Крім того, двошарові таблетки, утримуючі клавуланову кислоту й амоксицилін, описані в WO98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). В таких таблетках перший шар містить амоксицилін, а другий шар містить клавуланат і наповнювач- трегалозу для стабілізації клавуланатного компонента. Крім того, у WO95/28148 (SmithKline Beechem) 7 71609 8 описані таблеткові препарати амоксицилічерез перші три години, і завершується процес на/клавуланата калію, які мають ядро, що містить звільнення ліків через вісім годин. Час, коли МПК амоксицилін і клавуланат калію, покрите засобом, перевищена, як було виявлено, значно збільшений що сповільнює виділення, і оточене зовнішнім пов порівнянні з препаратом у капсулах, але не докриваючим шаром амоксициліна і клавуланата сить для 12-годинного інтервалу між прийомами калію. Речовина, що сповільнює виділення, являє доз. Обговорення відбувається в контексті теоресобою покриття, що розчиняється в кишечнику, так тичної МПК, рівній 0,2мкг/мл. що відбувається негайне звільнення вмісту зовніЧастина проблеми при одержанні препаратів шнього компонента з наступною другою фазою амоксициліна, у яких звільнення лікарської речозвільнення з ядра, що відстрочується доти, поки вини ефективно змінене (і готове пояснення у відядро не досягне кишечнику. Крім того, у ношенні відсутності успіху у вже згаданих досліWO96/04908 (SmithKline Beecham) описані таблетдженнях) складається у відносно вузькому вікні кові препарати амоксициліна/клавуланата калію, для усмоктування ліків у тонкому кишечнику і відщо містять амоксицилін і клавуланат калію в матносно короткому напівперіоді присутності ліків в риці для негайного звільнення й у гранулах у форорганізмі. Більш того, швидке виведення амоксимі з уповільненим звільненням, що містить амокциліна (напівперіод виведення складає 1,3 години) сицилін і клавуланат калію. Такі гранули покриті робить важким підтримування рівнів у сироватці, оболонкою, що розчиняється в кишечнику, так що тому що кліренс з організму є дуже швидким. звільненням затримується доти, поки гранули не В існуючих таблеткових препаратах, що місдосягнуть кишечника. У WO96/04908 (SmithKline тять амоксицилін і клавуланат калію, амоксицилін Beecham) описані препарати амоксициліє присутнім у вигляді тригідрату амоксициліна, на/клавуланата калію з затриманим чи тривалим тому що використання цієї форми дає таблетки з звільненням, утворені з гранул, які мають ядро, що більш високою стабільністю при збереженні, аніж у містить амоксицилін і клавуланат калію, оточені таблеток, у яких амоксицилін є присутнім у вигляді шаром, що містить амоксицилін. У WO94/27557 амоксициліна натрієвої солі (див. GB2005538, (SmithKline Beecham) описані препарати амоксиBeecham. Group Ltd). Амоксицилін-натрій, однак, циліна і клавуланової кислоти з регульованим звівикористовується як амоксициліновий компонент в льненням, отримані з використанням гідрофобної існуючих лікарських формах амоксициліна, а клавоскової речовини, яку потім піддають термальній вуланат калію застосовується для в/в введення. инфузії. Форма амоксициліна-натрію використовується у Препарати з регульованим звільненням, що формі, висушеній розпилювальним сушінням. Крім містять амоксицилін, були описані декількома грутого, у патенті ЄР0131147-А1 (Beecham Group ріс) пами. Так, Arancibia et al. (Int. J. of Clin. Pharm. описується додаткова форма амоксициліна наTher. and Tox., 1987, 25, 97-100) описують фарматрію, так називаний «кристалічний амоксицилінкокінетичні властивості і біодоступність препарату натрій». Додатковий процес одержання солей з регульованим звільненням, що містить 500мг амоксициліна, включаючи амоксицилін-натрій, амоксициліна. Ніяких додаткових деталей про описується в WO99/62910 (SmithKline Beecham). препарат не представлено. Препарат був, однак, Амоксицилін-натрій відносно добре розчинний у зроблений так, що звільняється від 21 до 35% проводі в порівнянні з тригідратом амоксициліна. тягом перших 60 хвилин, від 51 до 66% за 4 годиЛікарські форми, що включають клавуланову ни, від 70 до 80% за 6 годин, від 81 до 90% за 8 кислоту і фармацевтично прийнятну органічну кигодин і більш 94% за 12 годин. Однак виявлена слоту чи її сольове похідне, наприклад, цитрат слабка, якщо вона присутня, кореляція між ступекальцію, описані в WO96/07408 (SmithKline нем розчинення in vitro і фармакокінетичним повоBeecham). дженням в організмі. Hilton et al. (International JourВ таких лікарських препаратах ставиться умоnal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) описали вою, що присутність цитрату кальцію повинна приальтернативні таблетки з регульованим звільнендушувати шлунково-кишкову нестерпність, зв'язаням, які мають гідрофільну полімерну матрицю і ну з пероральним прийомом утримуючих систему, що виділяє газ, що забезпечує спливання клавуланат продуктів. усередині шлунка, щоб підвищити час затримки в Крім того, у патенті США 5051262 (Elan Corp) шлунку. При цьому не показано переваги над звиописано включення органічної кислоти в лікарську чайним препаратом у капсулах, причому біодостуформу із модифікованим звільненням для забезпність була зниженою. Напроти, Hilton et al. (Jourпечення мікрооточення, у якому локально модифіnal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) кований рН допомагає захищати активний інгредіописали 750мг таблетку з регульованим звільненєнт від р уйнування. ням, що включає розчинний у кишечнику полімер Викликає занепокоєння стійкість, що підвищугідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат. ється, тих патогенних мікроорганізмів, які виявляПри цьому, однак, не було показано якої-небудь ють при інфекціях дихальних шляхів, до антиінфепереваги над звичайними капсулами. Зокрема, кційних засобів, таким як амоксицилін/клавуланат біодоступність була знижена до 64,6% у порівнянні калію, зокрема, лікарськостійких S.pneumoniae. з тією ж самою дозою, отриманою в капсулі. ПізніПідвищена стійкість до пеніциліну в S.pneumoniae ше Hoffman et al. (Journal of Controlled Release, (через змінені білки зв'язування з пеніциліном) 1998, 54, 29-37 і WO98/22091) описали таблетки, розвивається по усьому світі і впливає на клінічний що містять 500мг амоксициліна в матриці, яка результат захворювання (див., наприклад, Appleскладається з гідроксипропілметилцелюлози, baum Р.С., Ped. Inf. Dis. J, 1996, 15(10), 932-9). Ці створені так, що звільняється 50% їхнього вмісту стійкі до пеніциліну S.pneumoniae (ПPSp) назива 9 71609 10 ють також «JIPSp», тому що вони часто виявляють на/клавуланата, які дають оптимізовані фармакознижену чутливість не тільки до пеніциліну, але кінетичні характеристики у відношенні амоксицилітакож і до широкого ряду гр уп антимікробних прена, у той же час не знижуючи біодоступність паратів, включаючи макроліди, азаліди, беталакклавуланата, так щоб терапія досягала максимутами, сульфонаміди і тетрацикліни. Амоксицилін му, особливо у відношенні більш стійких бактерій, (із клавуланатом чи без нього) разом з деякими з у той час як (подальший) розвиток резистентності нових хінолонів залишається серед найбільш акзводиться до мінімуму. В даний час було виявлетивних пероральних лікарських засобів проти вино, що це може бути досягнуто застосуванням ділюваних штамів S.pneumoniae з підвищеною раніше розглянутих дозувань амоксициліна. резистентністю, судячи як по рівнях МПК, так і фаВідповідно, у першому аспекті, даний винахід рмакокінетичним властивостям цих сполук. Ступредставляє спосіб лікування бактеріальних інфепінь стійкості (і МПК), однак, продовжує підвищукцій у людей, що включає пероральний прийом ватися. Стійкість до пеніциліну в S.pneumoniae ними терапевтично ефективної кількості амоксиможе бути оцінена за критеріями, розробленими циліна і клавуланата калію, так що кількість амокNational Committee for Clinical Laboratory Standards сициліна знаходиться в інтервалі від 1900 до (NCCLS), у такий спосіб: чуттєві штами мають МПК 2600мг, переважно, від 1950 до 2550мг, а кількість клавуланата калію така, що вагове відношення £ 0,06мкг/мл, помірна стійкість визначається у вигляді МПК в інтервалі від 0,12 до 1,0мкг/мл, тоді як амоксициліна до клавуланату складає від 2:1 до 20:1, переважно, від 7:1 до 20:1, більш переважно, стійкість до пеніциліну визначається МПК ³ від 14:1 до 20:1, з інтервалами приблизно 12 2мкг/мл. Крім того, виявлено, що для приблизно годин. 10% пневмококів у даний час МПК амоксициліна Переважно, режим дозування забезпечує сескладають 2мкг/мл. редню концентрацію амоксициліна в плазмі, рівну Отже, існує потреба в одержанні нових лікар4мкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 години, переських форм амоксициліна/клавуланата, у яких важно, щонайменше, 4,6 години, більш переважно, сполучаються відомі характеристики безпеки і шищонайменше, 4,8 години, найбільше переважно, рокий спектр із поліпшеною активністю проти протягом приблизно 6 годин чи більш. ЛPSp, включаючи ПPSp, з більш високими МПК Більш переважно, щоб режим дозування запри емпіричному лікуванні респіраторних інфекцій, безпечував середню концентрацію амоксициліна в при яких ймовірними збудниками є S.pneumoniae, плазмі, рівну 8мкг/мл протягом, щонайменше, 4,4 H.influenzae і M.catarrhalis. години, більш переважно, щонайменше, 4,6 годиЩо стосується (β-лактамів, включаючи амокни, найбільше переважно, щонайменше, 4,8 сицилін, про них відомо, що час, протягом якого години. концентрація препарату вище мінімальної конценПереважно, режим дозування забезпечує сетрації, що пригнічує (Т > МПК) є фармакодинамічредню максимальну концентрацію амоксициліна в ним параметром найбільше тісно зв'язаним з ефеплазмі (Смах), що дорівнює, щонайменше, 8мкг/мл, ктивністю. Для ряду (β-лактамів ступінь переважно, щонайменше, 12мкг/мл, ще більш пебактеріологічного лікування, рівна від 85 до 100%, реважно, щонайменше, 14мкг/мл, найбільше педосягається, коли концентрації в сироватці перереважно, щонайменше 16мкг/мл. вищують МПК протягом більш приблизно 40% інПереважно, середня концентрація амоксицитервалу між введенням доз (Craig and Andes, Ped. ліна в плазмі і середня максимальна концентрація Inf. Dis. J, 1996, 15, 255-259). Відносно 12амоксициліна в плазмі визначається після перорагодинного інтервалу між введенням доз це склального прийому препарату, що містить амоксицидає приблизно 4,8 годин. лін на початку прийому легкої їжі. Додатковим параметром, який може мати знаУ додатковому аспекті даний винахід предстачення, є відношення максимальної концентрації в вляє спосіб лікування бактеріальних інфекцій у плазмі (Смах) до значення МПК, тому що це може людей, що включає введення їм терапевтично бути зв'язане з можливістю селекції у відношенні ефективної кількості амоксициліна і клавуланата резистентності. Занадто низьке відношення може калію, так що кількість амоксициліна знаходиться в сприяти розвитку стійких штамів. Переважно, коли інтервалі від 1400 до 1900мг, переважно, від 1500 значення Смах у плазмі значно вище значення до 1900мг, і кількість клавуланата калію така, що МПК, наприклад, щонайменше, у два рази, більш вагове відношення амоксициліна до клавуланату переважно, щонайменше в три рази, найбільше складає від 26:1 до 14:1, переважно, від 7:1 до переважно, щонайменше, у чотири рази, вище 14:1, більш переважно, від 12:1 до 14:1, з інтервазначення МПК. лами, рівними приблизно 12 годинам, так що реПри клінічному дослідженні з використанням жим дозування забезпечує середню концентрацію існуючих таблеток аугментина 875/125мг було виамоксициліна в плазмі, рівну 4мкг/мл протягом, явлено, що коли дози вводили з інтервалом 12 щонайменше, 4,4 години, переважно, щонайменгодин, час концентрацій вище МПК складав прише, 4,6 години, більш переважно, щонайменше, близно 40% у відношенні МПК 2мкг/мл, але тільки 4,8 години, найбільше переважно, щонайменше 6 приблизно 30% - у відношенні МПК 4мкг/мл. Існугодин чи більш; більш переважно, щоб режим доючі таблетки аугментина 875/125мг дають значензування забезпечував середню концентрацію амоня Смах 11,6±2,8мкг/мл (Physicians Desk Reference, ксициліна в плазмі, рівну 8мкг/мл протягом, щоMedical Economics Co, 52 edition, 1998,2802). найменше, 4,4 години, більш переважно, З попереднього обговорення випливає, що ісщонайменше, 4,6 години, найбільше переважно, нує постійна потреба в одержанні нових режимів щонайменше, 4,8 години, і середню максимальну дозування у відношенні амоксицилі 11 71609 12 концентрацію амоксициліна в плазмі (Смах) , що протягом 30 хвилин, після перорального прийому. дорівнює, щонайменше, 8мкг/мл, переважно, по Приклади таких лікарських форм із негайним звіменшій мірі, 12мкг/мл, ще більш переважно, щольненням включають звичайні таблетки для пронайменше, 14мкг/мл, найбільше переважно, щоковтування, таблетки, що диспергуються, жувальні найменше, 16мкг/мл. таблетки, пакетики з однією дозою і капсули. Бактеріальні інфекції, що піддаються лікуванТипові дози включають 2000/125, 2250/125 і ню по даному винаході, включають інфекції, ви250/125мг амоксициліна і клавуланата калію, відкликувані мікроорганізмами S.pneumoniae (вклюповідно. Краща доза рівна 2000/125мг амоксицилічаючи лікарськорезистентні S.pneumoniae (JIPSp) , на і клавуланата калію. наприклад, пеніцилінорезистентні S.pneumoniae Доза в лікарській формі з негайним звільнен(ПPSp) ) і/чи збудники, що продукують беталактаням може бути представлена у вигляді однієї табмазу респіраторних інфекцій, найбільше значно, летки, наприклад, таблетки, що диспергується, H.influenzae M.catarrhalis, таких як інфекції дихажувальної таблетки, яка може бути також шипучою льного тракту, включаючи побутові пневмонії і/чи такою, що диспергується, капсули з однією (CAP=БП), загострення хронічного бронхіту дозою чи пакетика з однією дозою, які містять, (АЕСВО ХБ ) і гострий бактеріальний синусит = наприклад, 2000, 2250 чи 2500мг амоксициліна і (ABS=ОБС), при яких досягається більш значимий 125мг клавуланата калію. Альтернативно, дозуперелом плину захворювання за рахунок поліпшевання може бути виготовлене у вигляді ряду менних фармакокінетичних характеристик у порівнянні ших таблеток чи капсул, наприклад, 2, 3 чи 4, з з існуючими антибактеріальними засобами. Більяких деякі можуть бути однаковими, а деякі мошість респіраторних інфекцій в амбулаторних пажуть містити тільки амоксицилін і не містити клацієнтів викликаються або S. pneumoniae і/або баквуланат калію. Приклади таких менших таблеток теріями, що продукують беталактамазу, і їх включають проковтувані таблетки, таблетки , що лікують емпірично, так що існує постійна потреба в диспергуються і жувальні таблетки, які можуть способі їхнього лікування, такому як по даному бути також шипучими і/або такими, що диспергувинаході, який забезпечує спектр дії, що охоплює ються. Так, наприклад, дозування 2000мг амоксивсіх таких збудників. Тривалість терапії буде зациліна і 125мг клавуланата калію можуть бути звичай в інтервалі між 7 і 14 днями, зазвичай 7 представлені сполученням трьох таблеток, кожна днів, за показниками, такими як загострення хроніз який містить 500мг амоксициліна й однієї таблетчного бронхіту, але 10 днів для гострого бактеріаки, що містить 500 амоксициліна і 125мг клавулального синуситу. Зазвичай режими дозування сконата калію. Альтернативно, таке дозування може ріше розробляються для дорослих пацієнтів, чим бути представлене двома таблетками, кожна з для педіатричних пацієнтів. який містить 1000/62,5мг амоксициліТермін «амоксицилін» використовується зана/клавуланата калію. Крім того, доза 2250мг амозвичай у відношенні амоксициліна чи його солі з ксициліна і 125мг клавуланата калію може бути лужним металом, зокрема, тригідрата амоксициліпредставлена сполученням з чотирьох таблеток, ну і (кристалічного) амоксициліну-натрію без розщо містять 500мг амоксициліна й однієї таблетки, межування, і якщо не зазначено інакше. що містить 250мг амоксициліна і 125мг клавуланаЯкщо не зазначено інакше, вага амоксициліна та калію, або двох таблеток, що містять 875мг і (калію) клавуланата означає еквівалентну вагу амоксициліна й однієї таблетки, що містить 500мг відповідних вільних кислот. Крім того, буде зрозуамоксициліна і 125мг клавуланата калію. Крім того, міло, що на практиці вага амоксициліна і клавуладозування 2500мг амоксициліна і 125мг клавуланата, які повинні бути включені в лікарську форму, ната калію можуть бути представлені сполученням буде далі установлюватися відповідно до загальз чотирьох таблеток, що містять 500мг амоксициноприйнятої практики, приймаючи до увага активліна й однієї таблетки, що містить 500мг амоксиність амоксициліна і клавуланата. циліна і 125мг клавуланата калію. Таблетки, що У першому втіленні дозування амоксициліна містять 500 і 875мг амоксициліна і 250/125, від 1900 до 2600мг і відповідна кількість клавула500/125 і 875/125мг амоксициліна/клавуланата ната калію може віддавати лікарська форма з некалію вже доступні для придбання. гайним звільненням. Відповідно, у додатковому Буде зрозуміло, що таблетки з негайним звіаспекті даний винахід представляє спосіб лікуванльненням, що містять 1000/62,5мг, є новими. Відня бактеріальних інфекцій у людей, який включає повідно, у додатковому аспекті даний винахід введення їм терапевтично ефективної кількості представляє лікарську таблеткову форму з негайамоксициліна і клавуланата калію, такої що кільним звільненням, що містить 1000мг±5% амоксикість амоксициліна знаходиться в інтервалі від циліна і 62/5мг±5% клавуланата калію в номіналь1900 до 2600, переважно, від 1950 до 2550мг, а ному співвідношенні приблизно 16:1 у сполученні з кількість клавуланата калію така, що вагове відфармацевтично прийнятними наповнювачами чи ношення амоксициліна до клавуланату складає від носіями. Таблетки з негайним звільненням, що 2:1 до 20:1, переважно, від 7:1 до 20:1, більш пемістять 1000/62,5мг можуть бути легко отримані реважно від 14:1 до 20:1, через інтервали, рівні шляхом адаптації композицій описаних раніше для приблизно 12 годинам, причому доза доставлятаблеток 875/125 і 1000/125мг (див., наприклад, ється з лікарської форми з негайним звільненням. WO95/28927 і WO98/35672, SmithKline Beecham). Як він використаний тут, термін «негайне звіБуде також зрозуміло, що пакетики з однією льнення» відноситься до звільнення більшої часдозою з негайним звільненням, що містять тини вмісту активної речовини у відносно короткий 2000/125мг, 2250/125мг чи 2500/125мг, або відпотермін, наприклад, протягом 1 години, переважно, відні їм половинні кількості, є новими. Відповідно, у 13 71609 14 додатковому аспекті даний винахід представляє Як він використаний тут, термін «модифіковалікарську форму з негайним звільненням у вигляді не звільнення» відноситься до звільнення лікарсьоднієї дози в пакетику, що містить 2000, 2250 чи кої речовини з лікарської форми, що відбувається 2500мг±5% амоксициліна і 125мг±5% клавуланата з меншою швидкістю, чим з лікарської форми з калію при номінальному співвідношенні, рівному негайним звільненням, такої як звичайна таблетка приблизно 16:1, 18:1 чи 20:1, відповідно, або віддля проковтування чи капсула, і може включати повідні їм половинні кількості, у сполученні з фарфазу негайного звільнення і фазу повільного звімацевтично прийнятними наповнювачами чи носільнення. Лікарські форми з модифікованим звільями. Такі пакетики можуть бути легко виготовлені ненням добре відомі фахівцям у даній області, шляхом адаптації композицій, описаних раніше див., наприклад, Remington, The Science and Pracдля пакетиків з 875/125 і 1000/125мг (див., наприtice of Pharmacy, Nineteenth Edn, 1995, Mack Pubклад, WO92/19277 і WO98/35672, SmithKline lishing Co., Pennsylvania, USA. Beecham). Переважно, лікарські форми з модифікованим Крім того, буде зрозуміло, що жувальні таблезвільненням даного винаходу виготовляють так, тки з негайним звільненням, які містять 2000, 2250 що звільнення амоксициліна здійснюється перечи 2500/125мг є новими. Відповідно в додатковому важно в шлунку і тонкому кишечнику, так що усмоаспекті даний винахід представляє лікарську форктування в місці специфічного усмоктування амокму з негайним звільненням у вигляді жувальних, сициліна в тонкому кишечнику максимально необов'язково шипучих, таблеток, що містять збільшується. Переважно, характер звільнення 2000, 2250 чи 2500мг амоксициліна і 125±5% клаамоксициліна складається з надходження від комвуланата калію при номінальному співвідношенні, понента з негайним звільненням, що потім доповрівному 16:1, 18:1 чи 20:1, відповідно, або відповінюється і подовжується безупинним надходжендні їм половинні кількості в сполученні з основою ням від компонента з повільним звільненням. для жувальних таблеток, і, якщо вони шипучі, шиПереважно, клавуланат калію звільняється з ліпучу пару, і інші фармацевтично прийнятні наповкарської форми власне кажучи негайно, коли лінювачі і носії. Такі жувальні таблетки можуть бути карська форма досягає шлунка, і всмоктується легко отримані шляхом адаптації композицій опитам, зводячи тим самим до мінімуму ризик руйнусаних раніше для жувальних таблеток, що містять вання від тривалого перебування в шлунку. Такі амоксицилін і клавуланат калію (див., наприклад, лікарські форми, переважно, виготовляють так, що ЕР-А-0396335, Beecham Group і WO98/35672, звільнення амоксициліна і клавуланата калію відSmithKline Beecham). бувається переважно протягом 3 годин після приВ другому здійсненні дозування амоксициліна, йому лікарської форми. рівне від 1900 до 2600мг, і відповідна кількість Зазвичай дозування буде представляти 125мг клавуланата калію можуть бути доставлені з ліклавуланата калію, тобто прийнята кількість для карської форми з модифікованим звільненням. існуючих режимів, коли вводиться менша кількість Відповідно, у додатковому аспекті, даний винахід амоксициліна. представляє спосіб лікування бактеріальних інфеТипові дозування, з модифікованим звільненкцій у людей, який включає введення їм терапевням включають 1500/125, 1750/125 і 2000/125мг тично ефективної кількості амоксициліна і клавуамоксициліна і клавуланата калію, відповідно. ланата калію, так що кількість амоксициліна Краще дозування складає 2000/125мг амоксицилізнаходиться в інтервалі від 1900 до 2600мг, перена і клавуланата калію. важно, від 1950 до 2550мг, і клавуланат калію приДоза в лікарській формі з модифікованим звісутній у пропорційній кількості, так що вагове відльненням може бути зазвичай представлена у ношення амоксициліна до клавуланату калію вигляді ряду проковтуваних таблеток чи капсул, дорівнює від 2:1 до 20:1, переважно, від 7:1 до наприклад, двох, трьох чи чотирьох, деякі з них 20:1, більш переважно, від 14:1 до 20:1, з інтерваможуть бути однаковими, а деякі можуть містити лами, рівними приблизно 12 годинам, при якому тільки амоксицилін і не містити клавуланата калію. доза поставляється з лікарської форми з модифіТак, наприклад, дозування з 2000мг амоксициліна і кованим звільненням. 125мг клавуланата калію можуть бути представУ третім утіленні доза амоксициліна, рівна від лені двома таблетками, причому кожна містить 1400 до 1900мг і відповідна кількість клавуланата 1000/62,5мг амоксициліна/клавуланата калію, одможуть бути доставлені з лікарської форми з монією таблеткою утримуючої 1000мг амоксициліна й дифікованим звільненням. Відповідно, у додаткооднією таблеткою, що містить 1000/125мг амоксивому аспекті даний винахід представляє спосіб циліна/клавуланата калію, двома таблетками, колікування бактеріальних інфекцій у людей, який жна з яких містить 500мг амоксициліна, і однією включає введення їм терапевтично ефективної таблеткою, що містить 1000/125мг амоксицилікількості амоксициліна і клавуланата калію, так що на/клавуланата калію, чи чотирма таблетками, кількість амоксициліна знаходиться в інтервалі від кожна з яких містить 500/32,25мг амоксицилі1400 до 1900мг, переважно, від 1500 до 1900мг, і на/клавуланата калію. Крім того, дозування з клавуланат калію присутній у пропорційній кількос1750мг амоксициліна і 125мг клавуланата калію ті, так що вагове співвідношення амоксициліна і може бути представлене двома таблетками, кожна клавуланата складає від 2:1 до 14:1, переважно з яких містить 875/62,5мг амоксицилівід 7:1 до 14:1, більш переважно, від 12:1 до 14:1, на/клавуланата калію, чи однією таблеткою, що з інтервалами, рівними приблизно 12 годинам, при містить 875мг амоксициліна й однією таблеткою, якому доза поставляється з лікарської форми з що містить 875/125мг амоксициліна/клавуланата модифікованим звільненням. калію. Краща таблетка містить 1000/62,5мг амок 15 71609 16 сициліна/клавуланата калію. ся, розчиняється протягом 180хв; крім того, при Дозування в лікарській формі з модифіковаякому від 70 до 100%, переважно, від 75 до 100% ним звільненням можуть бути також представлені амоксициліна, що міститься, розчиняється протяу вигляді однієї таблетки. Через кількість лікарсьгом 240хв. При порівнянні звичайна таблетка з кої речовини, що повинна використовуватися, вона негайним звільненням розчиняється власне кажуповинна бути, переважно, іншою, а не проковтувачи цілком протягом 30 хвилин. Характер розчиною таблеткою, наприклад, таблеткою, що диспернення може бути кількісно визначений при стандагується чи жувальною таблеткою, яка може бути ртному дослідженні розчинення, наприклад, також шипучою і/чи таблеткою, що диспергується. Дослідження розчинення, апарат 2, представлеРазова доза може бути також звичайно представному у Фармакопеї США (USP) 23, 1995, при лена у вигляді одноразової дози в пакетику. Буде 37,0±0,5°С з використанням деіонизованої води зрозуміло, що доза може бути представлена ря(900мл) і швидкості лопатевої мішалки, рівній дом менших таблеток, що не ковтаються, чи в па75об/хв. Переважно, лікарська форма з модифікованим кетиках, наприклад, 2´1000/62,5мг чи звільненням, має біфазний профіль in vivo у від4´500/32,25мг амоксициліна/клавуланата натрію. ношенні амоксициліна, тобто первісний викид з Переважно, у лікарській формі з модифіковафази з негайним звільненням для одержання приним звільненням весь клавуланат калію представйнятного значення С мах, доповнений подальшим лений у фазі з негайним звільненням, тоді як амопоповненням з фази з повільним звільненням, щоб ксицилін представлений як у фазі з негайним подовжити параметр Т>МПК (час перевищення звільненням, так і у фазі з повільним звільненням. мінімальної концентрації, що додає) до прийнятноВідповідно/ у додатковому аспекті даний винаго значення. хід представляє лікарську форму, що містить амоПереважно, модифікована лікарська форма ксицилін і клавуланат калію в співвідношенні від представляє значення «площа під кривою» (ППК), 2:1 до 20:1, переважно, від 7:1 до 20:1, більш пеяке власне кажучи дорівнює, наприклад, щонайреважно, від 12:1 до 20:1, найбільше переважно, менше, 80%, переважно, щонайменше, 90%, більш від 14:1 до 16:1, у якій увесь клавуланат калію і переважно, приблизно 100% від значення, що відпершу частину амоксициліна переробляють з фаповідає дозі амоксициліна, прийнятої у вигляді рмацевтично прийнятними наповнювачами, що звичайної (з негайним звільненням) лікарської фодають можливість негайного звільнення клавуларми, за той же самий період дозування, тим самим ната калію, з утворенням фази з негайним звільроблячи максимальним усмоктування амоксициліненням, і додатково утримуюча др уга частина нового компонента з компонента с повільним звіамоксициліна, переробленого з фармацевтично льненням. прийнятними наповнювачами, що дають можлиФармакокінетичні характеристики у відношенні вість повільного звільнення другої частини амокдозування даного винаходу можуть бути легко сициліна, з одержанням фази з повільним звільвизначені по зразках крові, узятим у пацієнтів відненням. повідно до методик, відомих фахівцям у даній обЯк він використаний тут, термін «повільне звіласті і документованими. льнення» відноситься до поступового, але безуТипові лікарські форми з модифікованим звіпинного і підтримуваного звільнення протягом відльненням включають таблетки, включаючи проконосно тривалого періоду вмісту активної речовини втувані таблетки, таблетки, що диспергуються, (у даному випадку амоксициліна) після пероральжувальні таблетки, що можуть бути також шипуного прийому, і яке починається, коли лікарська чими і/чи такими, що диспергуються, і капсули, форма досягає шлунка і починає розпадатися гранули чи пакетики, звичайно проковтувані /розчинятися. Звільнення буде продовжуватися таблетки. протягом деякого періоду часу і може продовжуваТипові лікарські форми з модифікованим звітися доти, поки лікарська форма не досягне кишельненням, що мають фази негайного і повільного чнику і після цього. Цей термін може протиставлязвільнення представляють одиницю дозування в тися терміну «уповільнене звільнення», при якому інтервалі від 700 до 1300мг, переважно від 950 до звільнення активної речовини не починається від1300мг амоксициліна, наприклад, одиниці дозуразу після того, як лікарська форма досягає шлунвання, рівній 1000, 875 і 760/62,5мг амоксициліка, але затримується на деякий термін, наприклад, на/клавуланата. Альтернативно, і де фізичний доти, коли лікарська форма досягає кишечнику, розмір дозованої форми не є проблемою, одиниця коли рН, що підвищується, використовується для дозування може представляти повну дозу, наприініціації звільнення активної речовини з лікарської клад, пакетик з разовою дозою, жувальна таблетка форми. чи таблетка, що диспергується, може містити від Переважно, лікарська форма з модифікованим 1400 до 2600мг, переважно, від 1900 до 2600мг, звільненням має характер розчинення in vitro, при амоксициліна, наприклад, одиниці дозування 2000, якому від 45 до 65%, переважно, від 45 до 55% 1750 і 1500/125мг амоксициліна клавуланата. Буде амоксициліна, що міститься, розчиняється протязрозуміло, що такі 1000, 875 і 750/62,5мг препарагом 30 хвилин; крім того, при якому від 50 до 75%, ти є новими. переважно, від 55 до 65% амоксициліна, що місВідповідно, у додатковому аспекті даний винатиться, розчиняється протягом 60хв; крім того, при хід представляє лікарську форму, що має фазу якому від 55 до 85%, переважно, від 60 до 70% негайного звільнення і фазу повільного звільненамоксициліна, що міститься, розчиняється протяня, яка містить: гом 120хв; крім того, при якому від 70 до 95%, пе(a) одиницю дозування в інтервалі від 700 до реважно, від 75 до 85% амоксициліна, що містить 17 71609 18 1300мг, переважно, від 950 до 1300мг амоксициліхід представляє лікарську форму, що містить амона і відповідну кількість клавуланата калію в номіксицилін і клавуланат калію у співвідношенні від нальному співвідношенні приблизно 16:1, 14:1 чи 1:1 до 30:1, переважно, від 2:1 до 20:1, більш пе12:1, наприклад, одиниці дозування рівні 1000, 875 реважно, від 12:1 до 20:1, ще більш переважно, від чи 750мг±5% амоксициліна і 62,5 мг±5% клавула14:1 до 16:1, у якій амоксицилін представлений у ната калію, відповідно, або вигляді суміші з амоксициліна тригідрата й амок(b) одиницю дозування в інтервалі від 1400 до сициліна натрієвої солі в співвідношенні від 3:1 до 2600мг, переважно, від 1900 до 2600мг амоксици1:3, більш переважно, від 2:1 до 2:3, ще більш пеліна і відповідну кількість клавуланата калію в нореважно від 3:2 до 1:1. Переважно, амоксициліна мінальному співвідношенні приблизно 16:1, 14:1 чи натрієва сіль є кристалічною натрієвою сіллю амо12:1, наприклад, одиниці дозування рівні 2000, ксициліна. Приклади типів лікарських форм вклю1750 чи 1500мг±5% амоксициліна і 62,5мг±5% клачають таблетки, включаючи таблетки з негайним вуланата калію, відповідно, у сполученні з фармазвільненням і модифікованим звільненням, що цевтично прийнятними наповнювачами чи описані тут, а також інші тверді дозовані форми, носіями. такі як капсули, пакетики з разовою дозою і грануПереважно, відношення амоксициліна у фазах ли. Типові таблетки включають таблетки, що місз негайним і повільним звільненням складає від тять 1000, 875, 500 і 250мг амоксициліна і відпові3:1 до 1:3, більш переважно, від 2:1 до 2:3, ще дну вагову кількість клавуланата калію. Типові більш переважно, від 3:2 до 1:1. Типові співвідноспіввідношення включають 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 і 16:1 шення включають приблизно 2:1, 9:7 чи 1:1. Вияв(амоксицилін : клавуланат) . Переважно, у лікарсьлено, що корисно використовувати надлишок амоких формах з модифікованим звільненням по даксициліна у фазі з негайним звільненням для ному винаході амоксицилін у фазі з негайним звізабезпечення адекватного значення Смах. льненням складається власне кажучи з У лікарських формах з модифікованим звільамоксициліна тригідрата, а амоксицилін у фазі з ненням по даному винаході частина амоксициліна, повільним звільненням складається власне кажучи що звільняється негайно може бути представлена з натрієвої солі амоксициліна. у вигляді амоксициліна чи гідрату його солі з луж У відношенні таблеткової лікарської форми ним металом, наприклад, сіль амоксициліна і кафази з негайним і повільним звільненням можуть лію чи натрію, переважно, натрієвої солі амоксибути представлені в ряді різних форм. циліна (кристалічної), чи їхньої суміші, переважно, У кращому аспекті фази з негайним і повільамоксициліна тригідрата; а частина амоксициліна, ним звільненням представлені у вигляді окремих яка звільняється повільно, представлена у вигляді багатошарової в шаровій таблетці. амоксициліна тригідрата чи його солі з лужним Відповідно, у додатковому аспекті даний винаметалом, наприклад, солі амоксициліна і натрію хід представляє лікарську форму у ви гляді бага(кристалічна) чи калію, або їх суміші, переважно тошарової таблетки, що містить клавуланат калію натрієвої солі амоксициліна (кристалічної). й амоксицилін у шарі фази з негайним звільненПереважно, лікарська форма з негайним звіням, і амоксицилін у шарі з повільним звільненням. льненням є таблеткою. У кращій таблетці з модиБагатошарова таблетка може мати два шари чи фікованим звільненням, що містить 1000мг амокдва шари плюс один або більш бар'єрних шарів, а сициліна і 62,5мг клавуланата калію, фаза з також шар покриття. Так, як він використаний тут, негайним звільненням містить приблизно термін «двошарова» таблетка відноситься до таб563мг±5% амоксициліна тригідрата і приблизно летки, що складається із шару з негайним звіль62,5мг±5% клавуланата калію і фаза з повільним ненням і шару з повільним звільненням, необов'язвільненням - приблизно 438мг±5% амоксициліна, зково із шаром покриття. переважно (кристалічної) натрієвої солі амоксициШар з негайним звільненням може бути, наліна. приклад, шаром, що розпадається відразу чи швиУ типовій таблетці з модифікованим звільнендко і має склад, подібний до складу відомих табням по даному винаході фаза з негайним звільлеток, що розпадаються зразу (негайно) чи ненням містить приблизно 438мг амоксициліна, швидко. Наприклад, шар може містити на додаток переважно амоксициліна тригідрата, і приблизно до вмісту активної речовини наповнювачі, вклю62,5мг клавуланата калію, і фаза з повільним вичаючи розріджувачі, такі як мікрокристалічна цеділенням - приблизно 438мг амоксициліна, перелюлоза; дезінтегранти, такі як структурований поважно (кристалічної) натрієвої солі амоксициліна, лівінілпіролідон (СПВП), крохмальгликолят натрію; що дає в цілому таблетку 875/62,5мг (14:1). допоміжні речовини для пресування, такі як колоїУ ще одній типовій таблетці по даному винадний двоокис кремнію і мікрокристалічна целюлоході фаза з негайним звільненням містить приблиза; речовини, що поліпшують ковзання, такі як зно 500мг амоксициліна і приблизно 62,5мг клавустеарат магнію. Такий шар з негайним звільненланата калію, і у фазі з повільним виділенням ням може містити від близько 60 до 85% (усі відсоприблизно 250мг амоксициліна, переважно, (кристки, представлені тут є ваговими відсотками, якщо талічної) натрієвої солі амоксициліна, представне зазначено інакше), переважно від 70 до 85% ляючи в таблетці в цілому 750/62,5мг (12:1). вмісту активної речовини, від близько 10% до 30%, Буде зрозуміло, що використання суміші амокпереважно від 10 до 20% наповнювасициліна тригідрата і натрієвої солі амоксициліна чів/допоміжних речовин для пресування, і звичайні крім цього застосовне до інших лікарських форм, кількості дезінтегрантів і речовин, що поліпшують що містять амоксицилін і клавуланат калію. ковзання, звичайно від приблизно 0,5 до 3% і т.д. Відповідно, у додатковому аспекті даний винаАльтернативний тип шару з негайним звіль 19 71609 20 ненням може бути шаром, що набухає, який має ібупрофен як лікарську речовину і 15-20% ксантасклад, що включає полімерні матеріали, що набунової камеді, що приймається один раз у добу. хають відразу ж і екстенсивно при контакті з водою Приклади інших полімерів, що можуть викоричи водяним середовищем з утворенням водопростовуватися, включають метоцел (Methocel) K4M никної, але відносно великої набряклої маси. Ак(торгова марка), метоцел Є5 (торгова марка), метивна речовина, що міститься, може вилужуватися тоцел Є50 (торгова марка), метоцел Є4М (торгова (висолюватися) з цієї маси. марка), метоцел К15М (торгова марка) і метоцел Шари з повільним виділенням мають склад, К100М (торгова марка). Прикладом придатної сущо містить амоксицилін разом із наповнювачем, міші полімерів є суміш метоцела Є5 і К4М, наприщо уповільнює виділення, що дає можливість поклад 1:1, вага:вага. вільного звільнення амоксициліну. Придатні напоІнші відомі полімери, що сповільнюють звільвнювачі, що уповільнюють звільнення, включають нення, які можуть уводитися до складу, включають чуттєві до рН полімери, наприклад, полімери на гідроколоїди, такі як природні чи синтетичні смоли, основі сополімерів метакрилової кислоти, таких як похідні целюлози, крім перерахованих, речовини полімери еудражіт (Eudragit/ торгова марка), нана основі вуглеводів, такі як камедь акації, трагаприклад, еудражіт L (Eudragit L, торгова марка), канта, камедь плодів ріжкового дерева, гуарова що може використовуватися один, чи з пластифікамедь, агар, пектин, карагенин, розчинні і нерозкатором; полімери, що сповільнюють звільнення, чинні альгінати, карбоксиполіметилен, казеїн, зеїн які мають високий ступінь набрякання при контакті тощо, і білкові речовини, такі як желатин. з водою чи водяним середовищем, такому як вміст Такий шар з повільним виділенням може місшлунка; полімерні речовини, що утворюють гель тити полімери, що негайно набухають при контакті при контакті з водою чи водяним середовищем; з водою чи водяним середовищем так, що вони полімерні речовини, що мають властивості як наутворюють відносно велику набряклу масу, яка не брякання, так і гелеутворювання при контакті з відразу іде зі шлунка в кишечник. водою чи водяним середовищем. Шар з повільним виділенням може також Полімери, що сповільнюють звільнення, які включати розріджувачі, такі як лактоза: допоміжні мають високий ступінь набрякання, включають, речовини для пресування, такі як мікрокристалічна серед іншого, поперечно-зшиту натрійкарбоксимецелюлоза; і поліпшуючі ковзання речовини, такі як тилцелюлозу, поперечно-зшиту гідростеарат магнію. Шар з повільним виділенням моксипропілцелюлозу, високомолекулярну гідроксиже, крім того, містити дезінтегранти, такі як попепропілметилцелюлозу, карбоксиметиламід, калійречно-зшитий полівінілпіролідон (СПВП) і крохмаметакрилатдивінілбензольний сополімер, полімельгликолят натрію; зв'язуючі речовини, такі як тилметакрилат, поперечно-зшитий повидон (полівінілпіролідон); збезводнюючі речополівінілпіролідон, високомолекулярні полиівінілсвини (десиканти), такі як двоокис кремнію; і розпирти і т.д. чинні наповнювачі, такі як манит чи інші розчинні Желюючі полімери, що сповільнюють звільсахари. Звичайно шар з повільним звільненням нення, включають метилцелюлозу, карбоксиметимістить від, приблизно, 60 до 80% по вазі амоксилцелюлозу, низькомолекулярну гідроциліна; від 10 до 20% по вазі розріджуваксипропілметилцелюлозу, низькомолекулярні поча/допоміжної речовини для пресування і від 1 до лівінілспирти, поліоксиетиленгліколі, без попере2,5% по вазі поліпшуючої ковзання речовини. чних зшивок полівінілпіролидон, ксантанову каКоли в якості полімеру, що сповільнює звільмедь і т.д. нення, використовується ксантанова камедь, шар Полімери, що сповільнюють звільнення, які містить від 60 до 80% амоксициліна, від 1 до 25%, одночасно володіють властивостями набрякання і переважно від 2 до 15%, більш переважно від 4 до гелеутворювання, включають гідрокси15% ксантанової камеді, від 10 до 30%, переважпропілметилцелюлозу середньої в'язкості і полівіно, від 10 до 20% наповнювачів/допоміжних речонілспирти середньої в'язкості. вин для пресування і звичайні кількості поліпшуюКращим полімером, що сповільнює звільненчих ковзання речовин, усі %% є ваговими від шару ня, є ксантанова камедь, зокрема ксантанова кав цілому. При кращому здійсненні шар з повільним медь тонкої меш-марки, переважно, ксантанова звільненням містить від 70 до 80% амоксициліна, камедь фармацевтичної марки, 200 меш, напривід 4 до 10% ксантанової камеді, від 10 до 20% клад, продукт ксантурал 75 (Xantural) (відомий мікрокристалічної целюлози і від 1 до 2,5% стеатакож як келтрол CR (Keltrol CR), торгова марка, рата магнію, усі % представлені по вазі від шару. Monsanto, 800 N Lindberg Blvd., St. Louis, MO Коли використовують інші полімери, що спові63167, USA) . Ксантанова камедь є полісахаридом, льнюють звільнення, крім ксантанової камеді, шар що при гідратації утворить в'язкий гелевий шар з повільним звільненням може містити від близько навколо таблетки, через який повинна дифундува30 до 70%, переважно, від 40 до 60% амоксициліти активна речовина. Було показано, що чим менна, від 15 до 45% полімеру, що сповільнює звільше розмір часток, тим повільніше швидкість звільнення, від 0 до 30% наповнювачів/допоміжних для нення. Крім того, швидкість звільнення лікарської пресування речовин, звичайні кількості поліпшуюречовини залежить від кількості використаної ксачих ковзання речовин, і від 5 до 20% розчинних нтанової камеді і може регулюватися з одержаннаповнювачів, усі % представлені по вазі від шару. ням бажаних характеристик. Препарати з регульоТакож, зненацька було встановлено, що коли ваним звільненням, що містять від 7,5 до 25% амоксицилін у шарі з повільним звільненням знаксантанової камеді, описані в ЄР 0234670-А (Boots ходиться у формі його солі, такій як натрієва сіль Co ріс) . Кращим утіленням є таблетка, що містить амоксициліна, то його звільнення може бути упові 21 71609 22 льнене шляхом включення органічної кислоти. Органічна кислота може використовуватися Відповідно, у додатковому аспекті даний винаодна чи в сполученні з полімером, що сповільнює хід представляє використання фармацевтично звільнення, який описаний тут раніше. Краще споприйнятної органічної кислоти в якості допоміжної лучення складається з лимонної кислоти і полімеречовини, що сповільнює, у лікарській формі, яка ру, що сповільнює звільнення гелеутворюючого містить фармацевтично прийнятну розчинну сіль полімеру, зокрема, ксантанової камеді. У присутамоксициліна, наприклад, натрієву чи калієву сіль ності органічної кислоти, наприклад, лимонної кисамоксициліна, переважно, натрієву сіль амоксицилоти, ксантанову камедь можна застосовувати на ліна. більш низькому рівні, чим при включенні тільки її Буде зрозуміло, що використання органічної однієї, наприклад, від 0,5 до 8%, переважно від 1 кислоти в якості допоміжної речовини, що сповільдо 5%, зазвичай, приблизно 2% по вазі від шару з нює звільнення, крім цього застосовне і опріч конповільним звільненням. кретних лікарських форм, описаних тут раніше. Коли в якості засобу, що сповільнює звільненВідповідно, даний винахід, крім того, предстаня, використовується органічна кислота, шар з вляє фармацевтичний препарат, що містить фарповільним звільненням містить від 60 до 80% розмацевтично прийнятну розчинну сіль амоксицилічинної солі амоксициліна, від 10 до 30%, переважна, наприклад, натрієву сіль амоксициліна, у фазі з но, від 10 до 20% наповнювачів/допоміжних речоповільним звільненням, що, крім того, містить довин для пресування і звичайні кількості речовин, поміжну речовину, що сповільнює звільнення, яка що поліпшують ковзання, усі % представлені по є фармацевтично прийнятною органічною кисловазі від ваги шаруючи. При кращому здійсненні тою, присутньою у молярному співвідношенні від шар з повільним звільненням містить від 60 до 100:1 до 1:10, переважно, від 50:1 до 1:5, більш 70% розчинної солі амоксициліна, від 10 до 20% переважно, від 20:1 до 1:2 (амоксициліна до оргамікрокристалічної целюлози і від 1 до 2,5% стеанічної кислоти). рата магнію, усі % представлені по вазі від ваги Вважається, що тісний контакт між органічною шару. кислотою і сіллю амоксициліна у фармацевтичноУ типовому прикладі багатошарова таблетка му препараті, наприклад, у результаті утворення містить у шарі з повільним звільненням кристалічгранул, що пресуються чи прямого пресування в ну натрієву сіль амоксициліна і лимонну кислоту в таблетки, викликає якусь форму взаємодії, що молярному співвідношенні від приблизно 50:1 до модифікує звільнення амоксицилінового компоне1:2, переважно від 20:1 до 1:2, більш переважно, нта з препарату. від 2:1 до 1:1,2, ще більш переважно, приблизно Розчинні фармацевтично прийнятні солі амок1:1. При кращому здійсненні шар з повільним звісициліна включають солі лужних металів, такі як льненням містить приблизно 438мг±5% кристалічнатрій і калій; лужноземельних металів, таких як ної натрієвої солі амоксициліна, приблизно 78 солі магній і кальцій, і солі з кислотою, такі як гідрохлоамоксициліна, приблизно 78мг±10% лимонної кисрид амоксициліна. Переважно, сіль являє собою лоти і приблизно 2% по вазі ксантанової камеді. натрієву сіль амоксициліну, більш переважно, криУ кращій багатошаровій таблетці, що містить сталічну натрієву сіль амоксициліну. 1000мг амоксициліна і 62,5мг клавуланата калію, Як він використаний тут, термін «фармацевтишар з негайним звільненням містить приблизно чно прийнятна органічна кислота» відноситься до 563мг±5% амоксициліна, переважно тригідрату органічних кислот, що самі по собі не мають фарамоксициліна, і приблизно 62,5мг±5°% клавуланамакологічної дії, органолептичних властивостей, та калію, і шар з повільним звільненням - приблизмають прийнятну щільність, не створюють екстрено 438±5% амоксициліна, переважно кристалічної мальних рН і є, переважно, твердими. їхні прикланатрієвої солі амоксициліна, приблизно 78мг±10% ди включають солі монокарбонових кислот і полілимонної кислоти і приблизно 2% по вазі ксантакарбонових кислот, що мають від 2 до 25, нової камеді. переважно від 2 до 10, атомів вуглецю; моноцикліТаблеткові лікарські форми даного винаходу чних і поліциклічних арильних кислот, таких як можуть також включати один чи більш бар'єрних бензойна кислота; а також монозаміщені і двухзашарів, які можуть бути розташовані між відповідміщені і т.д. металом солі полівалентних кислот. ним першим і другим шарами, і/або на одній чи Може використовуватися єдина фармацевтично більш із зовнішніх поверхонь першого чи другого прийнятна органічна кислота або дві чи більш ташарів, наприклад, кінцевих поверхнях шарів власких кислот у комбінації. Переважно, органічною не кажучи циліндричної таблетки. Такі бар'єрні кислотою є С (2-10)алкіл- чи алкеніл- карбонова кисшари можуть бути утворені, наприклад, з полімелота, що має одну, дві чи три карбоксильних кисрів, що в основному або цілком непроникні для лотні групи/ і необов'язково, з одним чи більш гідводи чи водяних середовищ, або повільно руйнуроксильних замісників чи додаткової CO групою у ються в воді чи водяних середовищах або біологівуглецевому ланцюзі, наприклад, малонова кислочних рідинах, і/або які набухають у контакті з вота, бур штинова кислота, фумарова кислота, маледою чи водяними середовищами. Відповідно, їнова кислота, адипінова кислота, молочна кислобар'єрний шар повинний бути таким, що він зберіта, левулинова кислота, сорбінова кислота чи гає ці властивості, щонайменше, до повного або в фр уктова кислота, така як винна кислота, малоноосновному повного переходу вмісту активної рева кислота, аскорбінова кислота чи лимонна кисчовини в навколишнє середовище. лота, або їхня кисла сіль, більш переважно, лиПридатні для бар'єрного шару полімери вклюмонна кислота, зокрема, безводна лимонна чають акрилати, метакрилати, сополімери акрилокислота. вої кислоти, целюлози і їхні похідні, такі як етилце 23 71609 24 люлози, ацетатпропіонат целюлози, поліетилени і звільненням і шар з повільним звільненням, є нополівінілові спирти і т.д. Бар'єрні шари, що містять вими. Відповідно, у додатковому аспекті даний полімери, які набухають при контакті з водою чи винахід представляє фармацевтичний препарат у водяними середовищами, можуть набухати до вигляді багатошарової таблетки, що складається такого ступеня, що набряклий шар утворить відноіз шару з негайним звільненням і шару з повільним сно велику набряклу масу, розмір якої затримує її звільненням і утримуючої від 700 до 1250мг амокнегайну евакуацію зі шлунка в кишечник. Сам басициліна і пропорційної кількості клавуланата кар'єрний шар може містити частку активної речовилію, переважно 1000, 875 чи 750мг±5% амоксицини, наприклад, бар'єрний шар може бути шаром з ліна і 62,5мг±5% клавуланата калію в повільним чи затриманим звільненням. Бар'єрні номінальному співвідношенні, рівному приблизно шари можуть звичайно мати індивідуальну товщи16:1, 14:1 чи 12:1, відповідно, у сполученні з фарну від 2мм до 10 мікронів. мацевтично прийнятними наповнювачами чи носіПридатні полімери для бар'єрних шарів, що ями. Переважно, багатошарова таблетка - є двовідносно непроникні для води, включають серії шаровою таблеткою. полімерів метосел (Methocel, торгова марка), заВідповідно, таблеткові лікарські форми даного значені вище, наприклад, метосел К100М, метосел винаходу можуть бути виго товлені відомими метоК15М, метосел Є5 і метосел Є50, використовувані дами таблетування пресуванням, наприклад, з окремо чи в сполученні, або, необов'язково, у сповикористанням відомого преса для багатошароволученні з полімером етосел (Ethocel, торгова марго таблетування. Переважно, на попередній стадії, ка). Такі полімери можуть, відповідно, використозастосовується ущільнення ударом чи прокатом вуватися в сполученні з пластифікатором, таким як для формування гранул. Потім додають речовини, гідрована касторова олія. Бар'єрний шар може що поліпшують ковзання, і допоміжні речовини для також включати звичайні єднальні речовини, напопресування (якщо вони використовуються) для внювачі, що поліпшують ковзання речовини і доутворення суміші для наступного пресування. поміжні речовини для пресування і т.д., такі як поКращі двошарові таблетки даного винаходу лівідон КЗО ( Polyvidon, торгова марка), стеарат можуть виготовлятися способом, який включає, на магнію, двоокис кремнію, наприклад силоід 244 початковій стадії, формування пресованих гранул (Syloid, торгова марка). з повільним звільненням, що включає стадії здрібТаблеткова лікарська форма даного винаходу нювання натрієвої солі амоксициліну, частини розможе бути цілком чи частково покрита шаром оборіджувача/допоміжної речовини для пресування, лонки, яка може бути захисним шаром для запобітакого як мікрокристалічна целюлоза (зазвичай гання проникнення вологи чи ушкодження таблетприблизно 30%), частини речовини, що поліпшує ки. Шар покриття (оболонки) сам може містити ковзання (зазвичай приблизно 70%) і фармацевчастку активної речовини і може, наприклад, бути тично прийнятної органічної кислоти, такої як фрушаром з негайним звільненням, що відразу ж руйктова кислота, наприклад, лимонної кислоти, і понується при контакті з водою чи водяним середотім змішування з полімером, що сповільнює вищем зі звільненням активної речовини, що місзвільнення, таким як ксантанова камедь, якщо він титься в ньому, наприклад, амоксициліну чи присутній, і допоміжної речовини для пресування, клавуланата калію. Кращі покриваючі матеріали такої як колоїдний двоокис кремнію, пресування включають гідроксипропілметилцелюлозу і полісуміші, наприклад, на прокатному пресі чи шляхом етиленгліколь з діоксидом титану як світлонепроудару, і потім здрібнювання з утворенням гранул з никний засіб, наприклад, як описано в WO95/28927 повільним звільненням. Переважно, такі гранули (SmithKline Beecham). мають розмір в інтервалі від 100 до 1000 мікронів. Так само як і частина активної речовини, табВключення ксантанової камеді, певно, також має летка даного винаходу може крім іншого також несподівану сприятливу дію на наступну включати речовину, що змінює рН, таку як буфер переробку. рН, що може міститися в шарі з негайним чи повіТакі ущільнені гранули з повільним звільненльним звільненням, або в оболонці всієї чи частиням можуть бути потім змішані з іншими наповнюни таблетки. Придатним буфером є гідрофосфат вачами, такими як стеарат магнію, що залишився, і кальцію. мікрокристалічна целюлоза з утворенням суміші з У таблетці без бар'єрного шару шар з негайповільним звільненням для пресування. ним звільненням містить від 50 до 60%, а шар з Крім того амоксициліна тригідрат, клавуланат повільним звільненням містить від 40 до 50% від калію (переважно у вигляді суміші 1:1 з мікрокрисусієї ва ги таблетки. Коли є присутнім бар'єрний талічною целюлозою), мікрокристалічну целюлозу шар, шар з негайним звільненням звичайно місподрібнюють і перемішують з речовиною, що потить від 40 до 50%, а шар з повільним звільненням ліпшує ковзання, такою як стеарат магнію (перемістить від 35 до 45%, а бар'єрний шар містить від важно, приблизно 50% від усієї кількості) і потім 5 до 20% від усієї ваги таблетки. пресують, наприклад, на прокатному пресі чи за Виявлено, що задовільні фармакокінетичні допомогою ударного механізму, і подрібнювали з властивості можуть бути отримані в двошаровій утворенням ущільнених гранул з негайним звільтаблетці даного винаходу, без необхідності вклюненням. Ці ущільнені гранули з негайним звільненчати бар'єрний шар. Відповідно, кращі двошарові ням можна потім змішувати з іншими наповнюватаблетки. Це також зменшує складність процесу чами, такими як стеарат магнію, що залишився, і виробництва. мікрокристалічна целюлоза (приблизно 13%), доБуде зрозуміло, що багатошарові таблетки поміжною речовиною для пресування, такою як 1000, 875 і 750/62,5мг, що мають шар з негайним колоїдний окис кремнію, і дезінтегрантом, таким як 25 71609 26 крохмальгліколят натрію, з утворенням суміші з оболоночним шаром, що може бути нанесений із негайним звільненням для пресування. системи водяних чи органічних розчинників, переСуміші для пресування для шарів з негайним і важно системи водяного розчинника, для одерповільним звільненням можна потім пресувати у жання таблеток, покритих плівкою. вигляді окремих шарів на пресі для бісшарових Даний винахід представляє також спосіб витаблеток. робництва таблетованого препарату, як описано Такі гранули з негайним звільненням є новими. вище, що включає стадії формування зазначених Відповідно, у додатковому аспекті даний винахід першого і другого шарів і яких-небудь бар'єрних представляє ущільнені гранули, що містять розшарів і шарую(ів) покриття, що можуть бути чинну сіль амоксициліну, наприклад, натрієву сіль присутні. амоксициліну, розріджувач/допоміжна речовина Крім технології багатошарових таблеток, опидля пресування й органічну кислоту чи полімер, саної вище, можна використовувати таблетки інщо сповільнює звільнення, або їхня суміш, як заших типів для одержання фази з негайним звільзначено тут раніше. У ще одному додатковому ненням і фази з повільним звільненням, аспекті даний винахід також представляє ущільневикористовуючи наповнювачі, описані вище, але ні гранули, що містять тригідрат амоксициліну, одержуючи фази інших видів. Так, фаза з повільрозріджувач/допоміжна речовина для пресування і ним звільненням може утворювати ядро таблетки, полімер, що сповільнює звільнення, як зазначено яке потім оточують утворюючою зовнішню оболонтут раніше. ку фазою з негайним звільненням, необов'язково із Альтернативно, можна використовувати прошаром проміжного покриття навколо ядра і/або цес сухого ущільнення, наприклад, брикетування. шаром остаточного покриття навколо зовнішньої Зазвичай вмісна активна речовина, модифікатори оболонки (див., WO95/28148, SmithKline Beecham). рН, буфери, наповнювачі і/або розріджувач, речоФаза з повільним звільненням може бути також вини, що сповільнюють звільнення, дезінтегранти і представлена у вигляді гранул, що дисперговані в зв'язуючі речовини, коли вони використовуються, матриці амоксициліну і клавуланата калію, причозмішують, потім додають речовини, що поліпшуму матриця утворить фаз у з негайним звільненням ють ковзання, і допоміжні речовини для пресуван(див., WO96/04908, SmithKline Beecham). ня. Остаточну суміш можна пресувати в таблеткоУ додатковому варіанті може бути виготовлевому пресі під високим тиском. Можна також на монолітна таблетка з модифікованим звільненвикористовува ти процес вологої грануляції, наприням з ущільнених гранул з повільним звільненням, клад, з ізопропанолом як розчинник і полівідоном що містять амоксицилін, розріджувач, допоміжні К-30 (Polyvidon, торгова марка) як допоміжною речовини для пресування, такі як мікрокристалічна речовиною для вологої грануляції. целюлоза, і фармацевтично прийнятну органічну Бар'єрний шар, якщо він присутній, зазвичай кислоту, таку як фруктова кислота, наприклад, може бути виготовлений за допомогою методу лимонна кислота (якщо амоксицилін є присутнім у вологої грануляції чи методу сухої грануляції, тавигляді його розчинної солі), чи полімер, що сповікого як прокатне пресування. Зазвичай бар'єрний льнює звільнення, такий як ксантанова камедь, чи матеріал, наприклад, метосел (Methocel, торгова їхня суміш, переважно, полімер, що сповільнює марка) суспендують у розчиннику, такому як етазвільнення (який описаний вище); і ущільнених нол, що містить кислоту для грануляції, таку як гранул з негайним звільненням, що містять амокетосел чи полівідон К-30 (Ethocel, Polyvidon, торгосицилін і клавуланат калію (які описані вище) чи ві марки) з наступним змішуванням, просіванням і ущільнених гранул з негайним звільненням, що грануляцією. Звичайно може бути сформований містять амоксицилін і клавуланат калію, наприперший шар, потім бар'єрний шар, що наноситься клад, у співвідношенні 2:1, і крім того, ущільнених на нього, наприклад, за допомогою методик прегранул з негайним звільненням, що містять амоксування, напилювання чи занурення, потім може сицилін (які описані в WO98/35672, SmithKline бути сформований другий шар так, що бар'єрний Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), причому шар міститься між першим і другим шарами. Крім гранули сполучаються з екстрагранульними напотого, або альтернативно, можуть бути сформовані внювачами з утворенням таблеток. Такі гранули перший і другий шари, і потім може бути сформоможна також переробляти в інші лікарські форми, ваний бар'єрний шар, наприклад, шляхом пресунаприклад, у пакетики з однією дозою, капсули чи вання, напилювання чи занурення на одному чи жувальні таблетки, що містять одиничну дозу, як більш з кінцевих поверхонь таблетки. описано вище. Спосіб одержання кристалічної натрієвої солі Жувальні таблетки по даному винаході звиамоксициліну описаний в ЄР-А-0131147 (Beecham чайно містять основу для жувальних таблеток, Group ріс). утворену з, наприклад, маниту, сорбіту, декстрози, Відомо, що клавуланат калію надзвичайно фр уктози чи лактози, чи окремо в суміші. Жувальчуттєвий до впливу води. Тому таблеткові препана таблетка може також додатково містити допорати, що містять клавуланат калію повинні бути міжні речовини, наприклад, дезінтегранти, що повиготовлені у сухи х умовах, переважно при 30% ліпшують ковзання речовини, підсолоджувачі, що відносній вологості чи менш, і інгредієнти препарапідфарбовують і поліпшують смак і запах речовиту повинні бути попередньо висушені, коли доречни. Такі додаткові допоміжні речовини разом буно. Таблеткові препарати даного винаходу повинні дуть, переважно, складати від 3 до 10%, більш зберігатися в контейнерах, що герметично закриті переважно від 4 до 8%, ще більш переважно, від 4 від проникнення атмосферної вологи. до 7% по вазі від ваги таблетки. Дезінтегранти Таблеткові ядра потім можуть бути покриті можуть бути присутніми у кількості від 1 до 4%, 27 71609 28 переважно, від 1 до 3%, більш переважно, від 1 до 875мг амоксициліну. Крім того, доза 1500/125мг 2% по вазі від таблетки. Типові дезінтегранти може бути представлена існуючою таблеткою включають кросповідон, крохмальгліколят натрію, 500/125мг і існуючою таблеткою 500мг амоксицикрохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і рисоліну в сполученні з таблеткою з повільним звільвий крохмаль, натрійкроскармелоза і продукти ненням, що містить 500мг амоксициліну. Відповідцелюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза, мікно, у додатковому аспекті, даний винахід ротонка целюлоза, низькозаміщена гідроксипропіпредставляє набір, що складається зі звичайної (з лцелюлоза, застосовувані чи окремо, чи в суміші. негайним звільненням) таблетки, що містить амокПереважно, дезінтегрант є кросповідоном. Поліпсицилін і клавуланат калію, необов'язково, зі звишуючі ковзання речовини можуть бути присутніми чайною (з негайним звільненням) таблеткою, що у кількості від 0,25 до 2%, переважно, від 0,5 до містить амоксицилін, і таблетки з повільним звіль1,2% по вазі від ваги таблетки. Кращі поліпшуючі ненням, що містить амоксицилін (і клавуланат ковзання речовини включають стеарат магнію. калію). Переважно, підсолоджувачем є штучний підсолоУ додатковому аспекті даний винахід предстаджувач, такий як сахарин-натрій чи аспартам, певляє фармацевтичний препарат, переважно табреважно, аспартам, що може бути присутнім у кілетку, що містить амоксицилін (у якості єдиного лькості від 0,5 до 1,5% по вазі від ваги таблетки. активного інгредієнта), виготовлену з допоміжною Переважно, таблетка даного винаходу власне каречовиною, що сповільнює звільнення, яка забезжучи не містить цукру (сахарози). Кращі поліпшупечує повільне звільнення амоксициліну з лікарсьючі смак і запах речовини включають фруктові кої форми, і крім: смакові й ароматизуючі добавки, що можуть бути таблеток, що містять 750мг чи менш амоксиприродними чи синтетичними, наприклад, що мациліну, у яких амоксицилін є присутнім в основноють смак і запах перцевої м'яти, вишні і банана, чи му як тригідрат амоксициліну; чи їх суміші. таблеток , що містять від 400 до 500мг амокПакетики з однією дозою по даному винаході сициліну, у яких амоксицилін є присутнім у суміші, містять, крім лікарської речовини, допоміжні речощо містить, щонайменше, 70% тригідрату амоксивини,, що включаються звичайно в препарат у пациліна і до 30% натрієвої солі амоксициліну в спокетику, такі як підсолоджувач, наприклад, аспарлученні з гідроксипропілметилцелюлозою у якості там, речовини, що поліпшують смак і запах, допоміжної речовини, що сповільнює звільнення. наприклад, фруктові смакові добавки й ароматизаТакі препарати можуть містити від 100 до тори, необов'язково, суспендуюча речовина, така 1250мг амоксициліна, що може бути тригідратом як ксантанова камедь, а також силікагель, що діє амоксициліна чи (кристалічною) натрієвою сіллю як десикант. амоксициліна чи їх сумішшю, наприклад, 500, 750 Капсули по даному винаході містять, на додачи 1000мг амоксициліна. Придатними наповнюваток до лікарської речовини, допоміжні речовини, чами для повільного звільнення є наповнювачі, що включаються зазвичай в капсули, наприклад, описані вище для шарів з повільним звільненням. крохмаль, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, Лікарська форма може містити від 1 до 25%, перестеарат магнію. Буде зрозуміло, що через гігроважно від 2 до 15%, більш переважно/ від 4 до скопічну природу клавуланата, використання таких 10% ксантановой камеді чи від 10 до 25, переважматеріалів як желатин для утворення капсул повино від 15 до 20% гідроксипропілметилцелюлози, нне бути виключено. Переважно, капсули виготовнаприклад, метосел K100LV чи метосел К4М. Альляють з таких матеріалів, як ГПМЦ чи комбінація тернативно, такі препарати містять лимонну кисжелатин/ПЕГ. лоту, необов'язково, із ксантановою камеддю, як У додатковому втіленні фаза з повільним звіописано вище. льненням може бути представлена у вигляді Переважно, одиничні дозовані форми даного окремого компонента, наприклад, як окрема табвинаходу упаковуються в контейнери, що перелетка, так що елемент дозування представлений у шкоджають проникненню атмосферної вологи, вигляді сполучення звичайного компонента, у яконаприклад, у блістерні упакування, щільно закриті му амоксицилін і клавуланат калію звільняються флакони чи осушувані пакетні упакування і т.д., що відразу, необов'язково, зі звичайним препаратом є звичайними для даної області технології. Переамоксициліна, таким як таблетка, і додатковий важно, флакони включають флакони з ПЭВП (попрепарат, наприклад, таблетку, що містить амокліетилену високої щільності). Кращі блістерні упасицилін (і клавуланат калію), з якої амоксицилін кування включають виготовлені холодним звільняється повільно. Вага клавуланата калію й способом блістерні упакування, причому кожен об'єднана вага амоксициліну в препаратах звиблістер може містити одну таблетку чи дві таблетчайному і з повільним звільненням буде створюваки, коли одна доза міститься в двох таблетках, ти загальну одиницю дозування. Так, наприклад, наприклад, 2´1000/62,5мг таблетки для поліпшендоза 2000/125мг може бути представлена комбіня прийнятності для пацієнта. нацією існуючої таблетки з 500/125мг амоксициліДалі винахід буде описано за допомогою прину/клавуланата калію і таблетки 500мг амоксициклада із звертанням до супровідних малюнків, з ліну в сполученні з таблеткою з повільним яких: звільненням, що містить 1000мг амоксициліну. Фіг.1 представляє структуру різних типів шаКрім того, доза 1750/125мг може бути представлерових таблеток даного винаходу, зокрема, струкна існуючою таблеткою 875/125мг (яка описана в тура власне кажучи циліндричних пресованих табWO95/28927, SmithKline Beecham) у сполученні з леток показана в поздовжньому перетині. На таблеткою з повільним звільненням, що містить фігурі 1А: таблетка складається з першого шару 29 71609 30 (1) і другого шар у (2) без бар'єрного шару чи поДвоокис титану 15,1 криваючого шару. На Фіг.1В: таблетка складається Поліетиленгліколь 3350 2,3 з першого шару (1), другого шару (2) і бар'єрного Поліетиленгліколь 8000 2,3 шару (3), поміщеного між першим і другим шарами Загальна вага таблетки в обо1635,2 (1) і (2). На Фіг.1С: таблетка складається з першолонці го шару (1) і другого шару (2) і бар'єрного шару (3), *Еквівалент 562,5мг амоксициліна, на основі розташованого на кінцевій поверхні другого шару аналізу рівний 86% (2). На Фіг.1D: таблетка складається з першого *Еквівалент 62,5мг клавуланової кислоти, на шару (1), др угого шару (2), бар'єрного шару (3), основі аналізу рівний 82,0% поміщеного між першим і другим шарами (1) і (2), і **Еквівалент 437,5мг амоксициліна, на основі покриваючого шару (4), що частково покриває аналізу рівний 91,0% таблетку. Штрихова лінія показує можливість обоПриклад 2 лоночного шарую (4А), що покриває всю таблетку. Таблетка з модифікованим звільненням На Фіг.1Є: таблетка складається з першого шару 1000/62,5мг (1), другого шару (2) і третього шару (3), проміжноШар з негайним звільненням і плівкове пого між першим і другим шарами (1) і (2) . Усі три з криття є такими ж, як і для таблетки з приклада 1. цих шарів (1), (2) і (3) включають у вміст активну Інгредієнт мг/таблетку % вага. речовину. Шар з повільним звільненням Усі публікації і посилання, включаючи, але не Кристалічна натрієва сіль обмежуючи ними, патенти і патентні заявки, проамоксициліна 480,8** 30,05 цитовані в даному описі, включені сюди шляхом мікрокристалічна целюлопосилання на них у цілому, як якби було конкретно за 127,2 7,95 й окремо зазначене, що кожна окрема публікація Ксантанова камедь 14,0 0,87 чи джерело включені шляхом посилання, як на Безводна лимонна кислопредставлену повністю. та 78,0 4,87 Будь-яка патентна заявка, над якою заявлений Колоїдний двоокис кремпріоритет даної заявки, також включена сюди у нію 1,50 0,09 виді посилання на неї у всій повноті, у такий же Стеарат магнію 14,0 0,87 спосіб, як зазначено вище для публікацій і посиУсього (шар з повільним лань. звільненням) 700,0 43,74 Приклад 1 Загальна вага таблетки з Таблетка з модифікованим звільненням покриттям 1635,2 1000/62,5мг **Еквівалент 437,5мг амоксициліна, на основі Інгредієнт мг/таблетку % вага аналізу рівний 91,0% Виготовлення таблеток з Шар з негайним модифікованим звільненням Таблетки з модифікозвільненням ваним звільненням одержували із сумішей з неТригідрат амоксигайним і повільним звільненням при періодичному 654,1* 40,88 циліна процесі в масштабі 900 і 700кг, відповідно. Що стоКлавуланат калію 76,2# 4,76 сується суміші з негайним звільненням, контейнеМікрокристалічна ри завантажували сухою мікрокристалічною целю136,4 8,52 целюлоза лозою (1), тригідратом амоксициліна (2) і (5) (у Крохмальгліколят співвідношенні 1:1), сумішшю клавуланата ка18,0 1,12 натрію лію/мікрокристалічної целюлози (1:1) і стеарата Колоїдний двоокис магнію (приблизно 50% від загальної кількості) (4) . 6,3 0,39 кремнію Вміст контейнерів (1) і (2) пропускали через сито, Стеарат магнію 9,0 0,56 подрібнювали в «Fitzmill» при 1500об/хв і змішуваУсього (шар з нели з вмістом контейнера (3). Вміст контейнера (4) 900,0 56,23 гайним звільненпотім просівали і подрібнювали, і змішували з перням) вісною сумішшю, і потім змішували з вмістом конШар з повільним тейнера (5) , що пройшов попередню стадію просізвільненням вання і здрібнювання. Цю суміш потім піддавали Кристалічна натрієва сіль амоксициліна прокатному пресуванню, застосовуючи Chilsonator, 480,8** 30,05 що працює при тиску 1000 фунт/дюйм 2 ± 200 Мікрокристалічна целюлоза 113,2 7,08 фунт/дюйм 2 (6894,7±1378,9кПа), і продукт подрібКсантанова камедь 14,0 0,87 нювали і просівали через вібруюче сито з коміркаБезводна лимонна кислота 78,0 4,87 ми 14 і 80 меш для одержання гранул з негайним Колоїдний двоокис кремнію 1,50 0,08 звільненням. Допоміжні речовини, що залишилися, Стеарат магнію 14,0 0,87 (колоїдний двоокис кремнію, стеарат магнію, суху Усього (шар з повільним звіль43,74 мікрокристалічну целюлозу і сухий крохмальгліконенням) 700,0 лят натрію) потім просівали і подрібнювали і з'єдПлівкове покриття нували з частиною із гранул з негайним звільненОпадри YS-1-7700 - склад: ням у змішувачі, перемішували і потім з'єднували з Гідроксипропілметилцелюлоза 11,6 гранулами, що залишилися, і перемішували для 2910 6сп утворення суміші з НО. Гідроксипропілметилцелюлоза 3,9 Що стосується суміші з повільним звільнен2910 15сп ням, контейнери завантажували сухою мікрокрис 31 71609 32 талічною целюлозою (приблизно 70%) і безводною Всього 1450 100 лимонною кислотою (1), натрієвою сіллю амокси(с) Таблетка тригідрата амоксициліну циліну (2) і (4) (у співвідношенні 1:1) і стеаратом мг/таблетку % магнію (приблизно 70%), колоїдним окисом кремамоксициліна тригідрат нію і ксантановою камеддю (3). Вміст контейнерів 86%* 1017,4 8,26 (1) і (2) просівали і подрібнювали в Fitzmill, і потім Суха мікрокристалічна змішували з вмістом контейнера (3), перемішували целюлоза 217,6 16,74 потім із вмістом контейнера (4), що був здрібнений Стеарат магнію 13,0 1,00 і просіяний на попередній стадії. Цю суміш піддаКсантанова камедь 200 вали прокатному пресуванню на Chilsonator, що меш** 52,0 4,00 працює при тиску 600 фунт/дюйм 2 ± 100 Всього 1300 100 фунт/дюйм 2 (4136,8±689,5кПа) , подрібнювали і *доведено по активності амоксицилінового просівали з одержанням гранул з повільним звількомпонента і відповідне 875мг амоксициліну, ненням. Допоміжні речовини, що залишилися, **Ксантурал 75 (стеарат магнію, суху мікрокристалічну целюлозу) Приклад 4 просівали і з'єднували з частиною гранул з повільТаблетка з модифікованим звільненням ним звільненням, перемішували і потім додавали 875/62,5мг гранули, що залишилися, з повільним звільненням Шар з повільним звільненням і перемішували з одержанням суміші з МО. Цей шар може бути сформований з викорисСуміші з НО і МО потім пресували у вигляді танням половини кількості, представленої вище, окремих шарів у пресі для двошарових таблеток, для шару з повільним звільненням, що містить обладнаному пуансонами, які відміряють з 0,0406 приблизно 438мг амоксициліну. дюйма (1,03мм) по 0,8730 дюйма (22,17мм), і таШар з негайним звільненням - 1 кими, що мають модифіковану капсульну форму. Амоксицилін трипдрат 507мг Для першого шару (з негайним звільненням) не (екв. по вільній кислоті амоксициліну) (438) робили попереднього пресування, а основний Клавуланат калію 71,8 стиск було менш 10кН. Для другого шару робили (екв. по клавулановій кислоті) (62,5) попередній стиск при менш 20кН і основне пресуМікрокристалічна целюлоза (Avicel PH 102) 125 вання при менш 60кН. Отримані в такий спосіб Крохмальгліколят натрію (Explotab) 26 таблетки мали загальну вагу 1600мг±48мг, тверСтеарат магнію 6,5 дість в інтервалі від 8 до 18 SCU і ламкість менш Шар з негайним звільненням містить номіна0,5%. І в кінці ядра таблеток покривали водяним льно 438/62,5мг амоксициліну/клавуланату. плівковим покриттям у 60 дюймовій (152,4см) чаші Шар з негайним звільненням - 2 для нанесення покриття, що працює при завантаАмоксицилін тригідрат 507мг женні частини партії в 300кг. Чаша була постачена (екв. по вільній кислоті амоксициліну) (438) 4 розпилювачами й оберталася зі швидкістю від 3 Клавуланат калію 71,8 до 5 обертів/хв. Вхідне повітря було осушеним при (екв. по клавулановій кислоті) (62,5) температурі в інтервалі 56-60°С, тоді як вологість Мікрокристалічна целюлоза (Avicel вихідного повітря була в інтервалі від 4 до 12%, а PH 102) 135 температура -в інтервалі від 43 до 50°С. Швидкість Крохмальгліколят натрію (Explotab) 34 розпилення складала від 80 до Тальк 67 120мл/хв/розпилювач. Стеарат магнію 25 Приклад 3 Двоокис кремнію (Syloid) 17 Таблетки з повільним звільненням (875мг) Шар з негайним звільненням містить номіна(а) Таблетка натрієвої льно 438/62,5мг амоксициліну/клавуланату. солі амоксициліну мг/таблетку % Бар'єрні шари Кристалічна натрієва Бар'єрні шари і способи їхнього одержання сіль описані в WO95/20946 (SmithKline Beecham) амоксициліну 91%* 961,54 73,96 Виготовлення таблеток Суха мікрокристалічна Змішують активні інгредієнти, наповнювачі і целюлоза 273,46 21,04 розріджувачі (мікрокристалічна целюлоза), речоСтеарат магнію 13,0 1,00 вини, що регулюють звільнення (якщо вони присуКсантанова камедь тні), дезінтегранти (кросповидон, крохмальгліколят 200 меш** натрію) і т.д. Додають речовини, що поліпшують 52,0 4,00 Всього 1300 100 ковзання і колоїдний двоокис кремнію (Syloid 244) і (b) Таблетка натрієвої солі амоксициліну з липеремішування продовжують протягом ще однієї монною кислотою хвилини. Усю суміш пресують на таблетковому мг/таблетку % пресі чи прокатним пресуванням (стадія брикетуКристалічна натрієва вання) з наступним зменшенням розмірів (Apex, сіль амоксициліну 91%* 961,54 66/31 Fitzmill, Frewitt) і пропущенням через коливне сито Суха мікрокристалічна чи сепаратор часток по розміру (Kason, Sweco). целюлоза 288,96 19,92 Якщо властивості плинності є незадовільними, Стеарат магнію 14,50 1,00 стадію брикетування повторюють. Готують окремі Лимонна кислота 156 10,75 спресовані суміші для шарів з негайним і повільКсантанова камедь 200 ним звільненням і бар'єрний, якщо він присутній. меш** 29,0 2,00 У деяких випадках, коли об'ємна щільність до 33 71609 34 сить низька, може бути необхідна стадія ущільутримуючий 200мкл 5мМ розчину ацетату амонію. нення (передтаблетування і просівання як при Аліквотну пробу екстракту вводили в систему для способі брикетування), щоб досягти номінальної ВЕЖХ/МС/МС аналізу. Мас-спектрометр працював ваги конкретного шару. С уміші потім пресують у по способі з позитивною іонізацією з застосуванвигляді роздільних шарів на пресі для шарових ням пристрою взаємодії Turbo lonSpray. Для виявтаблеток з одержанням двошарових таблеток. лення компонентів, амоксициліну і [13С6]Таблетки потім можуть бути покриті білим непроамоксициліну, використовували множинне відстезорим покриттям, наприклад, продуктом Opa-dry, ження реакцій (multiple reaction monitoring, MRM). Opaspray (Colorcon). Методика MRM включає (1) селекцію по масі хараПриклад 5 ктерних іонів потрібної лікарської речовини чи внуСпособи досліджень на розпадання трішнього стандарту в першому квадрупольному Звільнення амоксициліну і клавуланату з табмас-аналізаторі, (2) фрагментацію обраного іона в леток у статичне середовище оцінювали кількісно, колізіонну камеру приладу, (3) виявлення фрагмевідповідно до Дослідження на розпадання, нтного іона, що є характерним для досліджуваної апарат 2, представленому в USP 23, 1995 (Фармасполуки. Кількісна оцінка виконується шляхом покопея США 23,1995). рівняння площі хроматографічного піка лікарської Умови досліду: речовини з площею для внутрішнього еталона. температура: 37,0±0,5°С Спостерігалися лінійні залежності для відносин середовище: деіонізована вода, 900мл піків аналітичного зразка/внутрішнього стандарту у швидкість лопатевої мішалки: 75об/хв відношенні аналітичних концентрацій в інтервалі Методика від 0,05мкг/мл (нижня межа кількісного визначенАліквотні проби середовища відбирали для ня: НПК=LLQ) до 10мкг/мл (верхня межа кількіснодослідження через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, го визначення: ВПК=ULQ). 240, 300, 360, 420 і 480хв, причому кожну аліквотЗразки досліджували на клавуланат, викорисну пробу заміняли одночасно рівним об'ємом сетовуючи спосіб, заснований на осадженні білка редовища для підтримки постійного об'єму. Кільацетонітрилом. Клавуланат екстрагували з людськість лікарської речовини визначали за допомогою кої плазми за допомогою способу рідина/рідина, УФ спектрофотометрії при 272нм. Отриманий використовуючи внутрішній еталон, і оцінювали профіль розпадання для таблеток із прикладів 1 і кількісно за допомогою ЖХ/МС/МС. Конкретно, 2 показаний на Фіг.2. людську плазму (50мкл) піпеткою переносили в Фармакокинетическая оцінка препаратів in vivo 1,5мл пробірку Еппендорфа з наступним додаванБіодоступність доз по даному винаході оцінюням 0,2мМ ацетата амонію (200мкл) перед додавали при дослідженні в двох людей-добровольців, ванням ацетонітрила, що містить внутрішній етаяк дослідження А і дослідження В. Ці дослідження лон (6-амінопеніціланову кислоту, 400мкл). були відкритими, з випадковою вибіркою перехреПробірку закривали кришкою, перемішували оберсними дослідженнями в здорових добровольців. танням і струшували протягом 20 хвилин. Після Кожну дозу вводили за допомогою приблизно 200 центрифугування зразка (приблизно при 14500 ´ g мл води на початку легкого сніданку і після нічної протягом 15 хвилин) надосадову рідину переносиперерви між прийомами їжі. Зразки крові відбирали в чисту пробірку Еппендорфа і додавали дихли в пробірки, що містять ЕДТА в заданий термін лорметан. Після подальшого перемішування і перед уведенням дози і через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, центрифугування (приблизно при 14500 ´ g протя6, 7, 8, 10 і 12 годин після одержання дози для гом 10 хвилин) надосадову рідину (не більш визначення рівнів амоксициліну і клавуланату в 150мкл) переносили в конічний флакон 1,1мл приплазмі. Зразки прохолоджували на крижаній бані строю для автоматичної подачі зразків і залишали до подальшої обробки. Плазму відокремлювали незакритим протягом 20 хвилин, щоб дати випарушляхом центрифугування в рефрижираторній ватися будь-яким слідовим кількостям дихлормецентрифузі при 4°С и переносили у відповідно тану. Аліквотну пробу екстракту вводили в систему маркіровані поліпропіленові контейнери для зраздля аналізу ВЕЖХ/МС/МС. Мас-спектрометр праків і зберігали замороженими при приблизно -70°С цював по способі з позитивною іонізацією з застодо дослідження. суванням пристрою взаємодії Turbo lonSpray. Для Зразки досліджували на амоксицилін, застосовиявлення компонентів, клавуланату і 6вуючи метод, заснований на осадженні білка ацеамінопеніціланової кислоти, використовували тонітрилом. Амоксицилін екстрагували з людської множинне відстеження реакцій (multiple reaction плазми (50мкл) за допомогою осадження білка, monitoring, MRM). Методика MRM включає (1) сезастосовуючи утримуючий ацетонітрил внутрішній лекцію по масі характерних іонів потрібної лікарсьеталон і визначали кількісно за допомогою кої речовини чи внутрішнього стандарту в першоЖХ/МС/МС. Конкретно, людську плазму (50мкл) му квадрупольному мас-аналізаторі, (2) піпеткою переносили в 1,5мл пробірку Еппендорфрагментацію обраного іона в колізіонну камеру фа з наступним додаванням ацетонітрила, що приладу, (3) виявлення фрагментного іона, що є містить внутрішній еталон ([13С6]-амоксицилін, характерним для досліджуваної сполуки. Кількісна 200мкл). Пробірку закривали кришкою, перемішуоцінка виконується шляхом порівняння площі хровали обертанням і струшували протягом 15 хвиматографічних піків лікарської речовини з площею лин. Після центрифування зразка (приблизно при для внутрішнього еталона. Спостерігалися лінійні 11000 ´ q протягом 15 хвилин) надосадову рідину залежності для відносин піків аналітичного зразпереносили в силанізований 1,1мл конічний флака/внутрішнього стандарту у відношенні аналітичкон пристрою для автоматичної подачі зразків, них концентрацій в інтервалі від 0,05мкг/мл (нижня 35 71609 36 межа кількісного визначення: НПК=LLQ) до використанням залишкової дисперсії від моделі. 10мкг/мл (верхня межа кількісного визначення: Для Смах оцінки довірчого інтервалу в log масштабі ВПК=ULQ). піддавали зворотній трансформації з одержанням Зразки для контролю якості (КК=QC) дослі95% довірчих інтервалів середнього геометричноджували для кожної партії зразків у порівнянні з го. Ці результати представляли графічно. окремо приготовленими еталонами для калібруДопущення, що лежать в основі аналізів, оцівання. Результати зі зразками КК використовували нювали шляхом перегляду графіків залишків. Оддля оцінки виконання дослідження в різні дні. норідність дисперсії оцінювали шляхом нанесення Дані по залежності концентрації в плазмі від на графік стьюдентизованих залишків стосовно часу для кожного суб'єкта при кожнім режимі анапередвіщених значень з моделі, тоді як відповідлізували за допомогою способів без поділу, виконість нормі оцінювали, застосовуючи графіки норристовуючи програму для фармакокінетичного мальної можливості. Особлива увага була придіаналізу без поділу, WinNonelin Professional Version лена будь-яким значенням, що різко відхиляються, 1,5. Усі розрахунки були засновані на дійсних терякі спостерігаються при препараті для порівняння. мінах добору зразків. Визначені фармакокінетичні Дослідження А параметри включали максимальні концентрації, У першому дослідженні порівнювали три прещо спостерігаються, у плазмі (Смах) і час для досяпарати з модифікованим звільненням у дозах: гнення максимальної концентрації в плазмі (Тмах) 1750/125мг (препарати з І по III) і че твертий преКонстанту швидкості удаваної кінцевої елімінації парат з модифікованим звільненням у дозі (Iz) виводили по log-лінійній ділянці фази кривої 1500/125мг (препарат IV) із препаратом з негайним залежності концентрації від часу, використовуючи звільненням у дозі 1750/125мг (препарат V) такі як: лінійну регресію методом найменших квадратів з (a) доза амоксициліну/клавуланату калію візуальним переглядом даних для визначення від1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї повідного числа крапок для розрахунку Iz. Період таблетки з модифікованим звільненням, що міснапіввиведення по удаваній кінцевій елімінації (Т тить 875/125мг амоксициліну тригідра1/2) розраховують як In(2)/Iz. та/клавуланату і 4% ксантанової камеді й однієї Площа під кривою залежності концентрації в таблетки з негайним звільненням, що містить плазмі від часу з н ульового моменту до останньої 875мг амоксициліна тригідрату (препарат І); обумовленої концентрації в плазмі [ППК(0(b) доза амоксициліну/клавуланату калію t)=AUC(0-t)] визначали, використовуючи log фор1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї мулу трапецій для кожної декрементної трапеції таблетки з модифікованим звільненням, що міс[Chiou W.L., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, тить 875/125мг кристалічної натрієвої солі амокси539-547]. Площа під кривою залежності концентциліну/клавуланату і 4% ксантанової камеді, і однірації в плазмі від часу екстрапольовану на нескінєї таблетки з негайним звільненням, що містить 875мг тригідрата амоксициліну (препарат II); ченність [ППК(0-¥)] розраховували як суму ППК(0(c) доза амоксициліну/клавуланату калію t) і C(t)/lz, де C(t) є концентрацією, передвіщеною 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї по log-лінійному регресійному аналізу в момент останнього визначення. таблетки з модифікованим звільненням, що містить 875/125мг кристалічної натрієвої солі амоксиПід час перевищення мінімальної гнітючої циліну/клавуланату і 2% ксантанової камеді, і одніконцентрації в плазмі (Т > МПК) розраховували єї таблетки з негайним звільненням, що містить вручн у шля хом графічної інтерполяції, де мініма875мг тригідрата амоксициліну (препарат III); льні гнітючі концентрації в плазмі визначені як 4мкг/мл для амоксициліна. (d) доза амоксициліну/клавуланату калію 1500/125мг, виготовлена як сполучення однієї Графіки залежності середньої концентрації від таблетки з модифікованим звільненням, що місчасу для амоксициліну і для клавуланату одержутить 500/125мг кристалічної натрієвої солі амоксивали для кожного заданого терміну добору зразка циліну/клавуланату і 4% ксантанової камеді, і двох для кожного препарату. У випадках, коли значення після введення дози було невизначуваним, устатаблеток з негайним звільненням, що містять 500мг тригідрата амоксициліну (амоксил, Smithновлювали значення ½ LLQ (0,050мкг/мл) для розKline Вееспат)(препарат IV); і рахунку середнього значення. Коли розраховане (е) доза амоксициліну/клавуланату калію середнє значення було менш LLQ чи базувалося 1750/125мг, виготовлена як сполучення однієї на основі значень більш 50% NQ, значення NQ установлювали для цього терміну добору зразка. таблетки з негайним звільненням, що містить 875/125мг тригідрата амоксициліну/клавуланату Loge-трансформовані Смах і нетрансформова(аугментин, SmithKline Beecham) і однієї таблетки не Τ > МПК для кожного з препаратів аналізували, з негайним звільненням, що містить 875мг тригідзастосовуючи аналіз ковариації (ANCOVA), устарата амоксициліну (амоксил, SmithKline Веновлюючи єдиний термін для препарату і підбираючи дані по порівнюваному препараті в якості коесhаm)(препарат V). вариата. 95% довірчі інтервали для середніх значень для кожного препарату були встановлені з 37 71609 Препарат І IІ III IV V n 8 8 8 8 40 Препарат VI VII VIII n 7 8 12 Т>МПК1,2 4/5(1/8) 4/4(1,0) 5,73(2,5 4,8(0,9) 4,2(0,9) Cмах 1 12/75(4, 18/56(4, 13,03(2, 17,33(4, 20,21(6, ()стандартне відхилення 1 середнє арифметичне значення 2 Τ > МПК є часом (година), в яке концентрація амоксициліну ви ще 4мкг/мл 3 Площа під кривою (від 0 до 12 годин, мкг×час/мл). Фармакокінетичний профіль представлений на фігурі 3. Дослідження В В другому дослідженні вивчали два різних препарати з модифікованим звільненням у дозах 2000/125мг (препарати VI і VII) у порівнянні з препаратом з негайним звільненням у дозі 2000/125мг (препарату VIII), такі як: (a) доза амоксициліну/клавуланату калію Cmax 17,41 17,46 23,75 () стандартне відхилення 1 середнє арифметичне значення 2 Τ>МПК є часом (година), у яке концентрація амоксициліну ви ще 4мкг/мл 3 Τ>МПК є часом (година), у який концентрація амоксициліну ви ще 8мкг/мл 4 Площа під кривою (від 0 до 12 годин, мкг×час/мл) Порівняння значень ППК для препаратів VI і VII (двошарові таблетки) зі значенням для препарату VIII (таблетки з негайним звільненням) показує, що усмоктування амоксицилінового компонента не погіршувалося при формуванні з частини його шару з повільним звільненням. Це означає, що немає якогось особливого не усмоктуваного амоксициліна, що інакше може бути причиною проблем далі, нижче в ЖКТ, наприклад, через відсутність усмоктування і порушення симбіозу бактерій. Також було виявлено, що для препарату VI було менше варіабельності між суб'єктами по концентраціях амоксициліна в плазмі, чим для препарату VII. Ці препарати були однаковими, за винятком того, що препарат VI містить також ксантанову камедь (2%) у шарі з повільним звільненням. Фармакокінетичний профіль для концентрації амоксициліну в плазмі представлений на фігурі 4 (на який А представляє препарат VI, В представ 38 ППК1,3 47,83 57/46 54,93 56,71 56,33 2000/125мг, виготовлена у вигляді дво х двошарових таблеток відповідно до приклада 1 (препарат VI); (b) доза амоксициліну/клавуланату калію 2000/125мг, виготовлена у вигляді дво х двошарових таблеток відповідно до приклада 2 (препарат VII); (c) доза амоксициліну/клавуланату калію 2000/125мг, виготовлена у вигляді сполучення трьох таблеток, причому одна таблетка містить 500мг амоксициліну і 125мг клавуланату калію (аугментин, SmithKline Веесhаm)(препарат VIII). Результати Τ>МПК1,2 6,0 5,9 4,9 Τ>МПК1,3 4,8 4,0 3,5 ППК1,4 74,9 71,5 69,2 ляє препарат VII, D представляє препарат VIII). Фармакокінетичний профіль для клавуланатного компонента був власне кажучи такий же, як для двошарових таблеток, так і таблеток з негайним звільненням, показуючи, що його біодоступність не погіршувалася при включенні в шар з негайним звільненням двошарової таблетки. Даний винахід поширюється також на препарати, що є біоеквівалентом таблеткам препаратів VI і VII у відношенні як швидкості, так і ступеня усмоктування, наприклад, як визначено US Food and Drug Administration (Керування по контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів) і обговорюється в так називаній «Жовтогарячій книзі» («Orange Book») (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19 th edn, 1999). Дані для довідки Існуючі таблетки аугментину 875/125мг мають значення Смах, рівну 11,6±2,8мкг/мл (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802). Час, коли концентрації перевищують МПК, складало приблизно 40% від 12 годинного інтервалу між уведенням доз стосовно МПК, рівної 2мкг/мл, і приблизно 30% у відношенні МПК, рівної 4мкг/мл (дані SmithKline Beecham). 39 71609 40 41 Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 71609 Підписне 42 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюDosage form with delayed release and method for treating bacterial infections
Назва патенту російськоюЛекарственная форма с модифицированным высвобождением и способ лечения бактериальных инфекций
МПК / Мітки
МПК: A61K 9/20, A61K 31/43, A61P 31/04
Мітки: звільненням, лікування, бактеріальних, інфекцій, спосіб, форма, модифікованим, лікарська
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/21-71609-likarska-forma-z-modifikovanim-zvilnennyam-ta-sposib-likuvannya-bakterialnikh-infekcijj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Лікарська форма з модифікованим звільненням та спосіб лікування бактеріальних інфекцій</a>
Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у педіатричних пацієнтів та фармацевтичні композиції на основі тригідрату амоксициліну та клавуланату калію (варіанти)
Номер патенту: 46763
Опубліковано: 17.06.2002
Автори: РАМСЕЙ Гал Мік, БАКС Перегрін Річард
МПК: A61K 31/43, A61P 31/04
Мітки: пацієнтів, композиції, спосіб, інфекцій, основі, бактеріальних, педіатричних, калію, лікування, тригідрату, амоксициліну, фармацевтичні, варіанти, клавуланату
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у педіатричних пацієнтів, причому цей спосіб включає введення тригідрату амоксициліну та клавуланату калію в комбінації, у ваговому співвідношенні близько 7:1 (вага визначається по вільній початковій амоксицилінових кислот та клавуланової кислоти), двічі на день, а доза становить від 20 до 70 мг/кг/день амоксициліну та кількість pro rata клавуланової кислоти.2. Спосіб за п. 1, при якому доза...
Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у ссавців
Номер патенту: 34464
Опубліковано: 15.03.2001
Автори: ФРІДМАН Хайлер Л., КУРАТОЛО Вілльям Дж., ФОУЛДЗ Джордж Х.
МПК: C07H 17/00, A61K 47/02, A61K 9/20, A61K 31/70, A61P 31/04, A61K 31/7048, A61K 9/00, A61K 9/14, A61K 31/7042, A61K 9/10, C07H 17/08, A61K 31/7052
Мітки: бактеріальних, ссавців, лікування, інфекцій, спосіб
Текст:
...вещества . 6 С п особ по п .1 , о тли ча ющий ся те м , что лекарственная форма является таблеткой, содержащей (%): 58,2 дигидра та азитромицина; ' . 11.1 предварительно желатинизированного крах мала; 25,8 двухосновного фосфата кальция, безводного; 2.0 натрий кроскармелозы; 2,9 смазывающего веществе. 7. С пособ по п .1 , о тли ча ющий ся тем , что ле карственная форма является таблеткой, содержа щей (%): 53.2 дигидрата азитромицина; 3.1...
Лікарська форма ранолазину пролонгованої дії
Номер патенту: 67793
Опубліковано: 15.07.2004
Автори: Бейкер Фіона, Вольф Ендрю А., Лангрідж Джон
МПК: A61K 31/495, A61K 9/20
Мітки: форма, дії, лікарська, пролонгованої, ранолазину
Формула / Реферат:
1. Фармацевтична дозована лікарська форма пролонгованої дії, яка містить щонайменше приблизно 50% (мас.) ранолазину та щонайменше одну рН-залежну в'яжучу речовину, що уповільнює виділення ранолазину з цієї дозованої лікарської форми пролонгованої дії у разі, коли вона зазнає впливу водного середовища, що має рН шлунка, та сприяє вивільненню терапевтичної кількості ранолазину у водному розчині, рівень рН якого перевищує приблизно 4,5.2....
Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій
Номер патенту: 52588
Опубліковано: 15.01.2003
Автори: Елслейджер Едвард Фейтз, Домаджела Джон Майкель, Джоліотті Рокко Дін
МПК: A61K 31/165, C07C 323/65, C07D 333/36, C07D 207/12, C07D 295/13, C07C 323/22, C07C 323/67, A61K 31/225, A61K 31/38, C07D 211/62, A61K 31/18, C07K 5/06, C07C 323/62, C07D 295/16, A61K 31/54, A61P 31/12, C07D 213/82, A61P 31/04, C07D 333/20, C07D 207/08, C07C 323/63, C07C 323/47, A61K 31/198, C07D 295/192, C07D 239/42, C07D 295/205, C07D 333/38, A61K 31/215, A61K 31/167, C07F 9/40, C07D 207/16, A61K 31/216, C07D 211/60, A61K 31/495, C07D 521/00, A61K 31/40, A61K 31/195, A61K 31/166, C07D 207/14, C07D 239/69, A61K 31/381
Мітки: інфекцій, фармацевтична, бактеріальних, композиція, лікування, спосіб, вірусних, арилтіосполуки
Формула / Реферат:
1. Арилтиосоединения общей формулы (I),гдеR1 и R2 независимо друг от друга означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил(СR5R6)m, группы Het-(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, где R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с...
Водний ін’єкційний розчин данофлоксацину (варіанти) та спосіб лікування бактеріальних інфекцій
Номер патенту: 56151
Опубліковано: 15.05.2003
Автори: Боттнер Уейн Алан, Кеннінг Пітер Коннор
МПК: A61K 31/47, A61K 47/02
Мітки: інфекцій, бактеріальних, варіанти, лікування, ін'єкційний, спосіб, водний, розчин, данофлоксацину
Формула / Реферат:
1. Водный фармацевтический раствор, приемлемый для инъекционного введения реципиенту, включающий данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 120 мг/мл до 200 мг/мл и (1) оксид магния или хлорид магния, или (2) оксид цинка или ацетат цинка с добавкой, по меньшей мере, одного сорастворителя, выбранного из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, или N-метилпирролидона, при этом указанное соединение...
Попередній патент: Спосіб одержання циклічного пентапептиду
Наступний патент: Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі
Випадковий патент: Спосіб лікування синдрому передчасної еякуляції