Бетатирон – інгібітор вивільнення медіатору норадреналіну з адренергічних нервових терміналей

Застосування бетатирону як інгібітора вивільнення медіатору норадреналіну з адренергічних нервових терміналей го тиску протягом доби, менше токсичний, добре розчинний у воді, краще всмоктується із травного каналу і позбавлений основних небажаних побічних ефектів. Впровадження бетатирону в медичну практику підвищить ефективність лікування, скоротить перебування хворих на ліжку та позбавить "їх від тяжких побічних ефектів, Завдання вирішується шляхом застосування бетатирону хворим кардіологічної та офтальмологічної клінік. БЕТАТИРОН - оригінальна хімічна сполука N,N1 - диметилбензилізотюсечовини гідрохлорид вперше синтезована у Київському науководослідному інституті фармакології та токсикології МОЗ України і описана як вазоактивна речовина [3]. її структурна формула: л 2 / -S- С 6 .неї ЖСНо о Симпатолітиками називають хімічні речовини, основна фармакологічна, специфічна властивість яких полягає у гальмуванні (припиненні) вивільнення норадреналіна при концентраціях, що не . впливають на вивільнення інших нейромедіаторів. Вони припиняють вивільнення норадреналіну у відповідь не тільки на спонтанні чи індуктовані нервові потенціали дії, які надходять до термінальної частини адренергічних нейронів, але і на різні хімічні стимулятори (феншалкіламіни і інш ) В наших дослідах індукторами вивільнення норадреналіну із нейронів служили: електричні Імпульси, ефедрин, октадін. Факти інпбіції вивільнення норадреналіна із депо адренергічних нейронів дово . _ffl. димо наступними прикладами Приклад І У білих щурів вилучали СІМ'ЯВИВІДНИЙ протік (vas deferensj і розміщали його у камері з розчином Кребса (50мл/ між двома кільчатими електродами при температурі 32°С, Аерацію розчину здійснювали повітрям від компресора МК-1 і оновлювали розчин з швидкістю 6 Юмл за хвилину протягом усього дослідження Трансмуральне подразнення СІМ'ЯВИВІДНОГО прото ка прямокутними електричними імпульсами тривалістю 0,1мсек, частотою 60 -80імп/сек при напрузі 1 0 - 8 0 вольт здійснювали протягом 5сек періодичністю - 2,5 хвилини Амплітуду скорочення протока реєстрували в мм на папері Розчин бетатирону і норадреналіну готували перед дослідом і діяли у концентрації 1 105г/мл Результати обробляли за методом варіаційної статистики з урахуванням критерія t - Стьюдента (таблиця 1) 41727 4 у дозі 0,025ммол/кг Через 2 години повторювали подразнення і резістографію Результати приводимо у таблиці 2, Таблиця 1 Дія бетатирону на скорочення СІМ'ЯВИВІДНОГО протока, викликаного трансмуральним електроподразненням і норадреналіном Бгаю досліджень Бетатцрок Батати рон+ н/адрелаяія Беїаяідзш Гуанєтщш Амплітуда скорочення , мм щ 'ДО • і препарата •при дії препарата 39 ,2+0,96 /Є/ 0,67+0, 33 34 ,5+1,2 /67 32,7+ І, 2 40 ,7+1,5 /6/ 3,2+ 0, 4В 40 ,0+ 1.7 /6/ 6,8+ 0, 6 Е % і t 93, 3 38, 3 Ъ2 92, І 83, І і, из 24, 6 18, 9 Примітка у дужках- КІЛЬКІСТЬ досліджень Дані таблиці 1 свідчать про те що бетатирон є найактивнішим інгібітором вивільнення норадреналіна Він зменшує амплітуду скорочення протока на 98,3%, тобто практично припиняє вивільнення норадреналіна із нейронів при трансмуральному електричному стимулюванні, і не впливає на скоротливу властивість протока при ди екзогенного норадреналіна Бетанідин і гуанетидин зменшують амплітуду скорочення протока ВІДПОВІДНО на 92,1 та 83,1%% Приклад 2 Скорочення гладеньких м'язів інших органів можна викликати індуктивним вивільненням норадреналіна шляхом електричного подразнення ВІДПОВІДНОГО симпатичного нерва Так, у котів електростимуляцією післяганглюнарного ствола крайнього вузла крижів черевного симпатичного ланцюжка викликали індуктивне вивільнення норадреналіна із закінчень нейронів, розташованих у гладеньких м'язах судин задньої ноги У ВІДПОВІДЬ на вивільнення норадреналіну м'язи скорочуються і стінка артерії набуває підвищеного тонусу збільшує опір кровотоку, що фіксується резістограмою як збільшення перфузійного тиску Індукцію здійснювали прямокутними імпульсами тривалістю 5мсек, частотою 1 Гц і 2Гц при супрамаксимальній амплітуді Контроль скоротливості м язів - норадреналін 10мкг/кг Після реєстрації висхідних параметрів котам (масою 3 - 4кг, наркоз - уретан 0,5г/кг + хлоралоза 0,05г/кг по 5 тварин на кожний інгібітор) вводили бетатирон чи гуанетидин Таблиця 2 Вплив інгібіторів на пресорну реакцію перфузійного тиску викликану подразненням нерва і введенням норадреналіну Вгазя досліджень Пресорна реакція, ш рт, ст. : й$ект, : : Препарат : До дії препарату Індукція І Гц Бетатирон Індукція 2 Гц Бетатирон Н/адрекалін Бетатирон I I + 2,1 22+2,5 38 + 3,5 Індукція І Гц Гуакетщщн 10 + 2,3 Індукція 2 Гц іуаиетщщ 25 + 3,5 Н/адрекаш Гуакевдн 37 І 4,1 . іфИ Дії тгоегшшту 0,0 0,0 37,0+ 4,7 0,0 0,0 43,0+ 4,9 . І 100 100 0,0 100 100 0,0 Цифровий матеріал таблиці 2 свідчить про те, що висота пресорної реакції перфузійного тиску знаходиться в залежності від інтенсивності подразника (індуктора 1 Гц чи 2 Гц) тобто від КІЛЬКОСТІ вивільненого норадреналіна 3 практичного боку, вони показують, що бетатирон і гуанетидин припиняють вивільнення норадреналіна із нейронів і не впливають на пресорний ефект екзогенного (введеного) адреноміметика норадреналіна Приклад 3 Бетатирон є інгібітором вивільнення медіатора норадреналіна, індуктованого ХІМІЧНИМ стимулятором ефедрином Групі із 6 щурів реєстрували рівень артеріального тиску, а потім вводили ефедрин в/венно у дозі 5мг/кг і реєстрували пресорний ефект на дію ефедрину Після нормалізації системного артеріального тиску (CAT) тварині вводили внутрішньочеревинно бетатирон чи інший інгібітор у дозі 0 025ммол/кг Спостерігали динаміку CAT протягом 2-х годин і після цього знову а/венно вводили ефедрин у дозі 5мг/кг та реєстрували висоту пресорної реакції CAT Цифровий матеріал опрацьований статистичне, приводимо у таблиці З Таблиця З Дія інгібіторів на рівень пресорної реакції CAT у відповідь на введення ефедріну та норадреналіну Етапи • Пресорна реакція CAT, мм рг.ст. -ІнгиЗіпія, досліду інгібітор д 0 Д І І Бетатирон Ефедрин Гуанетлдич Бетатирон Н/адрен. Гуанетидин Ефедрин Беттідин Н/адрен. Бетанідин 48,8 «,6 40,1 41,5 40,0 62,5 + 3,5 / 6 / ± 4,8 / 6 / +3,9/ 6 / +4,6 / 6 / + 3,6/ Ы +7,1/6 / Примітки у дужках Н/адрен -норадреналін 15,6+2,8 14,0 + 5,8 4С,9 + 4,5 47,6+5,1 15,3+3,4 42,1 + 4 , 2 кількість 66,0 58,6 0,0 0,0 62,0 0,0 ДОСЛІДІВ, Дані таблиці 3 показують, що досліджені препарати однаково суттєво гальмують вивільнення норадреналіну із адренергічних терміналей і не впливають на дію екзогенного норадреналіну Приклад 4 Бетатирон припиняє вивільнення норадреналіна із депо катехоламінів, індуковане 5 41727 фенаміном (амфетаміном) 6 щурам реєструють зує, що бетатирон гальмує вивільнення норадреCAT і внутрішньовенно вводять їм фенамін у дозі налша із адренергічних нейронів, викликане індук15 мг/кг з метою вивільнення із нейронів норадретором тираміном, у середньому на 58 8% Такий наліна При цьому CAT відповідає пресорною реарезультат інпбщи вивільнення медіатора із адрекцією на дію вивільненого норадреналіна, величинергічних нейронів можна пояснити особливостяну якої реєструють на кімограмі Після нормалізами фармакодинаміки тираміну [2] ції рівня CAT щурам вводять внутрішньочеревинно Приклад 6 Бетатирон припиняє спустошуючу бетатирон у дозі 0,025ммол/кг і продовжують сподію гуанетидину на депо катехоламінів (норадрестерігати за динамікою тиску протягом 2 годин наліна) в адренергічних нейронах Після ЦЬОГО повторюють введення фенаміну (умоДля досліджень готують 5 груп білих щурів Віви досліду попередні) і порівнюють висоту пресорстар по 7 тварин у групі І група - контрольна на ноі реакції, яка розвинулась на фоні дії бетатировизначення вмісту норадреналіна у міокарді інтакну, з попередньою, до введення бетатрону В КІНЦІ тних щурів, 2 - контроль на вміст норадреналіна в дослідження проводять контроль на дію тест - доміокарді щурів, які отримали лише гуанетидин у зи норадреналіна - 10мкг/кг Отриманий у дослідах дозі 10мг/кг внутрішньочеревинно, при експозиції 5 цифровий матеріал обробляли за методом варіагодин, 3 група щурів отримала бетатирон ційної статистики з урахуванням критерія t - Стью(0,05ммол/кг під шкіру), через 3 години - гуанетидента (таблиця 4) дин (10мг/кг внутрішньочеревинно) і + експозиція 5 годин, 4 група отримала бетатирон і з інтервалом Таблиця 4 12 годин отримала гуанетидин (шляхи введення, Вплив бетатирону на ефект непрямого (фенамін) і дози і експозиція ті ж), 5 група отримала бетатирон прямого (норадреналін) адреноміметиків і з інтервалом 19 годин - гуанетидин (шляхи введення, дози і експозиція ті ж) ; Прессрка реали* С 7 , т DT. сі: ІнгібіА їгапи Цифровий матеріал обробляли за методом Ікгібітзр До дії прїкара'а :1ря: ічтібщп ' ЦІЙ, її дослідаесь варіаційної статистики з урахуванням критерія tСтьюдента (таблиця 6) Зеаакін Бзіатмрок «г.е ± є. /6 / - 3 , 0 + 1 , 5 ІСО ,1 Анапо цифрового матеріалу таблиці 6 підтвеН/вдеаадиі Беіатараь 45,0 + 2,.4 /Ё / 4С, С + 3,6 рджує дані [1, 2] про спустошуючу дію гуанетидину на депо катехоламінів вміст норадреналіну в міоПримітка у дужках - КІЛЬКІСТЬ тварин карді щурів, які отримували гуанетидин зменшився до 0,30 + 0,035 мкг/г і становив 23,4% від "норЦифровий матеріал таблиці 4 показує, що ми" Встановлено також, що бетатирон усуває цю введення щурам фенаміну супроводжується вивіспустошуючу дію гуанетидину гуанетидин, введельненням норадреналіна, який викликає пресорну ний щурам на фоні дії бетатирону протягом 3-х реакцію CAT у середньому на 42,8 мм рт ст , а на 12 годин, не впливав на вміст норадреналіну в фоні введеного бетатирону пресорна реакція CAT міокарді Якщо гуанетидин вводити через 19 годин на дію фенаміну відсутня (вона має перекручений після введення інпбітора, то спустошуюча здатвигляд) При цьому пресорна реакція CAT на дію ність гуанетидину зберігається Тобто бетатирон тест- дози норадреналіну зберігається діє як інгібітор вивільнення норадреналіна на проПриклад 5 Бетатирон гальмує вивільнення тязі 17-19 годин (таблиця 6) норадреналіна із термінале* нейронів при індукції його тираміном Таблиця 6 На шістьох білих щурах проводять дослідженВплив бетатирону на вивільнення норадреналіну ня за методикою описаною у прикладах 3 і 4 Інгуанетидином дуктором вивільнення медіатора норадреналіна із терміиапей адренергічних нейронів у цій серії ДОСЛІДІВ використали тирамін у дозі 5мг/кг РезультаЕтапи ' Вміст норадреналіна в міокарді щурів, ти досліджень, оброблені за методом варіаційної експершента : мкг/г сиро: тканшш % статистики з урахуванням критерія t-Стьюдента, приводимо у таблиці 5 Інтактні щури/контроль/ 1,23 + 0,С ІСО : Таблиця 5 Вплив бетатирону на пресорні ефекти непрямого (тирамін) і прямого (норадреналін) адреноміметиків Препарат . Пресорна реалця САТ.ш рт.ст.; Етапи '•До дії препарату;При інгііщії -щл, $ дослщешг Тирамін Бетатирон 71,2 ±2,7/6/ 29,5 + 5,1/6/ 58,6 Щурам ввели гуанетидин Щурем ваеет бетаткрон fceреэ 3 години гуанегидин Іїурам ввели йєтатирон і через 12 годин гуанетидин Вітрам ввели Оетатирон і через IS годин гуанетидин 0,30 + 0,035 1,36 ± 0,12 23,4 106 ),05 3,05 1,09 + 0,058 85,г ],05 0,29 + 0,032 22,6 D.O5 Примітка всі дані порівнювали з контролем, міокард досліджували через 5 годин після введення гуанетидину Н/адреш. Бетатирон 40,0 + 3,8/6/ 39,1 + 4,1/6/ 0,0 Примітка у дужках - кількість дослідів Аналіз цифрового матеріалу таблиці 5 пока Приклад 7 Бетатирон припиняє вивільнення норадреналіна, викликане фізіологічними (спонтанними) потенціалами дії Як відомо [4], тонус кровоносних судин складається із базального і 41727 нейрогенного компонентів. Величина останнього залежить від інтенсивності нервових розрядів, тобто - кількості вивільненого норадреналіна на сс'-адренорецептори, закладені в стінці кровоносних судин [4]. На 6 котах (наркоз уретан 0,5г/кг + хлоралоза О,О5г/кг) з одночасною і незалежною резістографією судин нирки І задньої кінцівки вивчали дію бетатирону на вивільнення норадреналіна, викликаного спонтанними нервовими розрядами у нервовій системі. Перфузію здійснювали власною кров'ю котів масою 3,5 - 4,5 кг. Динаміку CAT контролювали в сонній артерії. Експериментальний матеріал, опрацьований за методом варіаційної статистики з урахуванням критерія t - Стьюдента. приводимо у таблиці7. Таблиця 7 Вплив бетатирону на опір судин у стані спокою п__„.™ :Зменшення опору регіонарап судин, % иРбЩфаТ | " Spsa : . • .. Суди стегна: Бетатрон 0,025 шол/кг 44,0+3,3 Гуанегидан 0,025 шол/кг 18,0+ 3,6 Р -• — • : Судш ягод