Спосіб одержання (альфа-(трет-бутиламінометил)-3,4-дихлорбензил)-тіоацетаміду або його солей

Изобретение относится к способу получения нового соединения [a-(трет-бутиламинометил)-3,4дихлорбензил]-тиоацетамида формулы или его солей, которые могут быть использованы в терапии в качестве антидепрессантов и как средства, повышающие аппетит. В литературе описано получение вторичных аминов взаимодействием первичного амина с алкилгалогенидами, преобразование спиртов в хлорпроизводные с помощью хлористого тионила, получение тиоэфиров взаимодействием галогенидов с серусодержащими соединениями и получение амидов из аммиака и карбонильных соединений. Задачей изобретения является разработка способа получения новых производных из класса aаминометилбензилтиоуксусной кислоты, которые бы обладали большей активностью, а именно фумарат [a(изо-пропиламинометил)-3,4-дихлор-бензил]-тиоацетамида, использующийся по тому же назначению. Поставленная задача решается согласно способа получения указанного соединения или его солей, который основан на известных реакциях. Способ осуществляют следующим образом. 1-(3,4-Дихлорфенил)-2-бромэтанол подергают взаимодействию с трет-бутиламином, полученный аминоспирт обрабатывают хлористым тионилом до хлораминопроизводного, которое конденсируют с метилтиогликолатом и образующийся при этом эфир подвергают аммонолизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Пример. Получение хлоргидрата [a-(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлор-бензил]-тиоацетамида. 1. Получение хлоргидрата 2-(трет-бутиламино)-1-(3,4-дихлорфенил)этанола. 60г (0,22моль) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-бромэтанола в растворе в 20мл этанола добавляются к раствору 80мл третичного бутиламина в 200мл этанола. После 48ч при 20°C и 3ч с обратным холодильником осуществляют выпаривание досуха под вакуумом, возобновляют операцию с NaOH N, извлекают в эфире, извлекают его с HCl 2N, осаждают с концентрированной NaOH, обезвоживают, промывают с водой, сушат. Получают основание (Т.пл. = 210 - 211°C) с выходом 80%, основание в растворе в этилацетате преобразуется количественно в хлоргидрат добавлением солянокислого этанола (Т.пл. = 210 - 211°C). 2. Получение хлоргидрата 2-(трет-бутиламино)-1-(3,4-дихлорфенил)-1-хлорэтана. 29,85г (0,1моль) полученного по п.1 хлоргидрата в 120мл CH2Cl2 обрабатывают с 20мл SOCl2 в 50мл CH2Cl2. После 5ч с обратным холодильником и выстаивания в течение ночи, обезвоживают, промывают в эфире, просушивают и получают хлорпроизводное (Т.пл. = 236 - 238°C) с количественным выходом. 3. Получение хлоргидрата [a-тpeт-бyтилaминoмeтил)-3,4-диxлopбeнзил]-тиoaцeтата метила. Смешивают без нагревания 4,4г (0,192г-атом) натрия в 250мл метанола, затем 10мл (0,1моль) метилтиогликолята и 30,5г (0,096моль) хлоргидрата полученного по п. 2 хлорпроизводного. После 1/2ч при 20°C нагревают в течение 3ч с обратным холодильником. Фильтруют NaCl, выпаривают фильтрат под вакуумом, повторяют операцию в эфире, промывают с водой, извлекают с 100мл HCl, осаждают без нагревания с концентрированной NaOH, извлекают с эфиром, промывают с водой, сушат, фильтруют, подкисляют с солянокислым этанолом, обезвоживают, промывают с эфиром и этилацетатом и сушат. Получают хлор-гидрат эфира (Т.пл. = 154 - 155°C) с выходом 68%. 4. Получение хлоргидрата [a-(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил]-тиоацетамида. 15,9г (0,04г) хлоргидрата, полученного по п.3 в растворе в 200мл метанола, обрабатывают с 60мл 28% ного аммиака. После 24ч в контакте выпаривают спирт, добавляют 50мл HCl, фильтруют на угле, осаждают с концентрированной NaOH, извлекают с эфиром, сушат, фильтруют и подкисляют с солянокислым этанолом, обезвоживают, промывают с этилацетатом и повторно кристаллизуют в ацетоне. Получают соединение с выходом 42%. Это порошок белого цвета, растворимый в воде и спиртах, нерастворимый в эфире, этилацетате и плавится при температуре 176°C. Ниже приведены фармакологические и токсикологические результаты, показывающие преимущества предлагаемого соединения (l) по изобретению по сравнению с известным (ll). Токсичность. Исследование острой токсичности проведено на мышах подкожно. Соединение l. Нет смертельных случаев при 128мг/кг. При 256мг/кг наблюдают конвульсии, вызывающие смерть за 15мин (три животных из трех). Соединение ll. Нет смертельных случаев при 256мг/кг, но наблюдаются конвульсии у одной мыши из трех. При 512мг/кг отмечают успокоение, затем конвульсии, вызывающие смерть (три животных из трех). Соединение ll в лучшем случае дважды менее токсично, чем соединение l. Антагонизм гипотермии, вызванных аморфином, резерпином и оксотреморином у мыши (введение подкожно испытываемых соединений). (В этих выводах эффект "+" соответствует началу эффекта, тогда как эффект "+++" - очень четкий эффект). Эти результаты показывают активность соединения l при дозах в 32 раза более слабых, чем соединение ll в этих испытаниях, которые являются обычными испытаниями для выявления антидепрессивного эффекта. Воздействие на поведение отчаяния. Полчаса спустя после введения подкожно испытуемого продукта помещают партиями по шесть мышей в вырытой яме, заполненной водой. Определяют снижение неподвижности под действием испытуемого продукта. Результаты показывают эффект соединения l при дозах в 8 более слабых в этом испытании, которое подтверждает антидепрессивный эффект. Воздействие на сон барбитурами. Полчаса спустя после применения подкожно в брюшину испытываемого продукта партиям мышей вводили барбитал (220мг/кг). Определяют минимальную дозу, которая снижает продолжительность сна с барбиталом. Это испытание показывает стимулирующий эффект при дозе 4мг/кг для предлагаемого соединения, которое способствует приему пищи у животных и может следовательно использоваться для повышения аппетита у человека и животного. Проводят исследование на крысе по воздействию предлагаемого соединения на прием пищи. Для исследования используют крыс самцов Sprague Dawley в возрасте 90дн и весящих в среднем 374г в первый день измерений. Этих крыс помещают в отдельные клетки за 22 дня до начала измерений. Животные питаются ad libitum по режиму Экстралабо М20 и постоянно имеют воду, сколько хотят. Животные выдерживаются при световом цикле, включающем 8ч темноты и 18ч света. Испытуемое соединение в физиологическом растворе (NaCl при 9/1000), а также плацебо, образованное физиологическим раствором, предписывается для приема интраперитонально в объеме 1мл/кг. Результаты анализируются в зависимости от времени изменения приема пищи, %, от приема пищи с плацебо. При использовании предлагаемого соединения увеличивается прием пищи в 7 - 11 раз по сравнению с известным.