Стероїдні ефіри або їх стереоізомери, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі

1 Стероидные эфиры общей формулы 1 CH2OR3 С=О СН, или их стереоизомеры, причем в 1,2-положении присутствует одинарная или двойная углеродуглеродная связь, Ri - водород, прямой или разветвленный С1-С4 ал кил, F 2 - водород или прямой, или разветвленный d ? Сб алкил, F 3 - С4-С20 ацил, имеющий прямую или разветв? ленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, по меньшей мере, один из радикалов Xi и Хг - фтор, а второй - водород или фтор при условии, что Ri и F 2 одновременно не являются водородом ? или, когда 1,2-положение — двойная связь, то Ri и R2 одновременно не являются метильными группами, или когда 1,2-положение представляет собой двойную связь, то Ri атом водорода, a R2 - С-і-Сє алкил и Rs-ацил Сц-Сго 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что в 1,2-положении присутствует одинарная связь 3 Соединение по п 1 или 2, отличающееся тем, что R3-C11-C20 ацил 4 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что R3 - пальмитоил 5 Соединение по п 3, отличающееся тем, что R3 - С-і-С-іо ацил 6 Соединение по любому из пп 1-5, отличающееся тем, что Хі - водород или фтор, а Хг - фтор 7 Соединение по любому из пп 1-6, отличающееся тем, что Хі и Хг - фтор 8 Соединение по любому из пп 1-7, отличающееся тем,что Ri - водород 9 Соединение по п 3, отличающееся тем, что в 1,2-положениях присутствует одинарная связь, Ri - атом водорода, R2 - пропильная группа, Хі - фтор и Хг - фтор 10 Соединение по п 1, отличающееся тем, что в 1,2-положении присутствует двойная связь, Ri атом водорода, R2-пpoпильнaя группа, R3пальмитоильная группа, Хгфтор и Хг-фтор 11 Соединение по п 1, отличающееся тем, что представляет собой 16а, 17а-бутилидендиокси-6а, 9а-дифтор-11 /? -гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион 12 Соединение по п 1, отличающееся тем, что представляет (223)-16а,17а-бутилидендиокси6а,9а-дифтор-11 /? -гидрокси-21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, (22R)-16a,17aбутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 /? -гидрокси21-миристоилоксипрегн-4-ен-3,20-д ион, (22R) 16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 /? гидрокси-21-лауроилоксипрегн-4-ен-3,20-д ион, (22R)-16a,17a-бyтилидeндиoкcи-6a,9a-дифтop11/? -гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегна-1,4диен-3,20-дион, (223)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор11/? -гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегна-1,4диен-3,20-дион, (22R)-16a,17a-бyтилидeндиoкcи-6a,9a-дифтop11 /? -гидрокси-21-валероилоксипрегн-4-ен-3,20дион, (22R)-16a,17a-бyтилидeндиoкcи-6a,9a-дифтop О ю 00 го 43825 4 щееся тем, что обладает терапевтическими свой11 (3 -гидрокси-21 -каприлоксипрегна-1,4-диенствами 3,20-дион, 6а, 9а-дифтор-11 (3 -гидрокси-16а,17а15 Соединение по любому из пп 1-13, отличающееся тем, что обладает противовоспалительны[(1 -метилэтилиден)-бис(окси)]-21 ми и противоаллергическими свойствами пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, 16 Способ получения соединений по п 1. отли(22РЗ)-16а,17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 (3 чающийся тем, что соединение формулы гидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-д ион, сн,он (22R) -16а, 17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 ргидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, (223)-16а,17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 (3 НО гидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-д ион, (22РЗ)-16а,17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 (3 гидрокси-21-лауроилоксипрегн-4-ен-3,20-д ион, (22Р)-16а,17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 (3 гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегна-1,4-диен-3,20дион, (22S) -16а, 17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 (3 гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегна-1, 4-диен-3,20дион, 6а-фтор-11 (3 -гидрокси-16а, 17а[(1метилэтилиден) -бис (окси) -21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, 9а-фтор-11 (3 гидрокси-16а,17а-[(1метилэтилиден)-бис(окси)]-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-З, 20-дион, (22РЗ)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3 гидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, (22Р)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3 гидро—кси-21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион, (223)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3 гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4-ен-З, 20-дион или (22Р)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3 гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегна-1, 4-диен-3,20дион 13 Соединение по п 1, отличающееся тем, что имеет формулу где R-i, F?2, Xi и Хг имеют значения, указанные в п 1, подвергают взаимодействию с соединением формулы R4COX, где R4 - прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С3-С19 алкил, а X - атом галогена или фрагмент -OOCR4 и затем при необходимости полученную смесь эпимеров разделяют на составляющие ее стереоизомеры 17 Способ по п 16, отличающийся тем, что получают соединение по любому из пп 2-12 18 Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая стероидные эфиры в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве стероидных эфиров используют соединения формулы 1 по любому из пп 1-13 в количестве от 10 до ЮООмкг 19 Фармацевтическая композиция по п 18, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит липосомы, а в качестве активного начала - соединение по п 3 20 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что представляет собой форму разовой дозы 21 Фармацевтическая композиция по п 18, отличающаяся тем, что содержит от 20 до 250мкг активного начала 14 Соединение по любому из пп 1-13, отличаю Изобретение относится к новым противовоспалительным и противоаллергическим активным соединениям и способам их получения Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим это соединение, и к методам фармакологического их использования Целью настоящего изобретения является предоставление противовоспалительных, иммуноподавляющих и противоаллергических глюкокортикостероидов или их фармацевтических составов с высокой активностью в месте применения, например, в дыхательных путях, на 43825 коже, в кишечном тракте, в суставах или в глазах, действие лекарства направлено на неограниченную область мишеней благодаря индукции слабых глюкокортикостероидных системных эффектов Более отдаленной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических составов, содержащих липосомы, которые включают фармакологически активные эфиры стероидов и жирных кислот настоящего изобретения Для того, чтобы улучшить доставку лекарства и максимально снизить побочные эффекты такого лечения Предшествующий уровень техники Глюкокортикостероиды (ГКС) являются ценными лекарствами при астме и ринитах Общепринято, что ГКС осуществляют свое лечебное действие путем проявления противовоспалительных и противоанафилактических свойств внутри дыхательных путей и легочной ткани Долгосрочное использование ГКС через рот в значительной степени противопоказано из-за сильных побочных эффектов за пределами легочной области Соответственно, только незначительная часть пациентов с астмой или ринитом в настоящее время подвергаются лечению ГКС через рот Большей безопасности можно достигнуть путем доставки ГКС при помощи ингаляций Однако сильнодействующие ингаляционные ГКС, которые в настоящее время широко применяются в клинике, - беклометазон-17а, 21-дипропионат и будезонид - также имеют довольно узкие границы безопасности Сущность изобретения Одной из целей настоящего изобретения является предоставление новых соединений ГКС Новые соединения отличаются противовоспалительной, иммуноподавляющей и противоанафилактической активностью в месте применения и, в частности, они обладают заметно улучшенным отношением между их эффективностью и способностью вызывать действие ГКС за пределами обработанного участка Предпочтительным способ назначения новых соединений являются ингаляции, если место применения находится внутри дыхательных путей Другой целью настоящего изобретения является предоставление противовоспалительных и противоаллергических составов, содержащих липосомы с заключенными в них стероидными эфирами, для местного назначения, например, введения в дыхательные пути Эти составы разработаны для улучшения лечебных свойств стероидного эфира путем продления местного удержания в дыхательных путях и направления лекарства к специфическим клеткам мишеней Соединения настоящего изобретения характеризуются формулой CH2OR3 С=0 или являются их пространственными изомерами В приведенной формуле 1,2-е положения является насыщенными или представляют собой двойную связь, Ri - водород или же прямая или разветвленная углеводородная цепь, имеющая 1 - 4 атома углерода, F 2 - водород или же прямая или разветвлен? ная углеводородная цепь, имеющая 1-10 атомов углерода, R3 - ацил, имеющий прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь из 4 - 20 атомов углерода, по крайней мере один из Хг и Хг является фтором, а другой является водородом при условии, что 1) Ri и R2 одновременно не являются водородом, 2) если 1,2-е положение представлено двойной связью, Ri и R2 одновременно не являются метильной группой, 3) если 1,2-е положение представлено двойной связью, Ri - водород и R2 - прямая или разветвленная углеводородная цепь, имеющая 1-10 атомов углерода, R3 - ацил, имеющий 1 1 - 2 0 атомов углерода Ацил может происходить из С3Н7СООН масляной кислоты, С4Н9СООН валериановой кислоты, С5Н11СООН капроновой кислоты, Сб НізСООН энантовой кислоты, С7Н15СООН октановой кислоты, СвН^СООН нонановой кислоты, С9Н19СООН декановой кислоты, С10Н21СООН ундекановой кислоты, С11Н23СООН лауриновой кислоты, С12Н25СООН тридекановой кислоты, С13Н27СООН миристиновой кислоты, С14Н29СООН пентадекановой кислоты, С15Н31СООН пальмитиновой кислоты, СієНззСООН гептадекановой кислоты, С17Н35СООН стеариновой кислоты, С17Н33СООН олеиновой кислоты, С17Н31СООН ЛИНОЛЄВОЙ КИСЛОТЫ, С17Н29СООН ЛИНОЛЄНОВОЙ КИСЛОТЫ, от С18Н37СООН нонадекановой кислоты, С19Н39СООН икозановой кислоты, Предпочтительные ацил-группы происходят С11Н23СООН лауриновой кислоты, С13Н27СООН миристиновой кислоты, 43825 8 без липосом, активным соединением этих составов должно быть соединение по формуле I где R3 ацил, имеющий 1 - 1 0 атомов углерода, предпочтительно 5 -10 атомов углерода С17Н31СООН ЛИНОЛЄВОЙ КИСЛОТЫ, Индивидуальность стереоизомерных компоС17Н29СООН ЛИНОЛЄНОВОЙ КИСЛОТЫ, нентов, присутствующих в смеси стероидов, и, в частности, пальмитиновой кислоты имеющих вышеприведенную формулу I можно Прямая или разветвленная углеводородная установить следующим образом - по хиральности цепь, имеющая 1 - 4 атома углерода, предпочтиатома углерода в положении 22 и по отношению тельно является алкильной группой, имеющей 1 заместителя F 2 ? 4 атома углерода, в особенности метильной группой Прямая или разветвленная углеводородная (22) цепь, имеющая 1 - 1 0 атомов углерода, предпочС=0 тительно является алкильной группой, имеющей 1 (эпимер 22S) - 10 атомов углерода, а наиболее предпочтительR,C но 1 - 4 атома углерода, в особенности метильной или пропильной группой Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, у которых в формуле I 1,2-е положение является насыщенным ChUOR, Наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения являются те соединения (эпимер 22R) С=0 у которых в формуле I 1,3-е положение является насыщенным, R i - водород, F 2 - пропиловая группа, ? F 3 - ацил, имеющий 11-20 атомов углерода, ? Хі -фтор, Хг -фтор Следующим по предпочтению соединением настоящего изобретения является соединение, у которого в формуле I 1,2-е положение является Предпочтительное стереоизомерное соединедвойной связью, ние имеет конфигурацию 22 R Ri -водород, Методы приготовления F 2 - пропиловая группа, ? Староидный эфир, F 3 - пальмитоиловая группа, ? О Хі -фтор, Хг -фтор CT-OCR, Наиболее предпочтительное соединение настоящего изобретения имеет формулу где Ст является о C15H31COOH пальмитиновой кислоты, С17Н35СООН стеариновой кислоты, С17Н33СООН олеиновой кислоты, СН2ОС(СН2)14СН3 сн. с=о С=0 О о Предпочтительным примером осуществления настоящего изобретения является состав, содержащий предпочтительное соединение настоящего изобретения в сочетании с липосомами В тех случаях, когда целью изобретения является предоставлению фармацевтических составов, содержащих липосомы, активным соединением этих составом должно быть соединение по формуле I, где R3 ацил, имеющий 1 1 - 2 0 атомов углерода В тех случаях, когда целью изобретения является предоставление фармацевтических составов a X-i, X.2, R-і, R2 имеют значения, данные выше, R4 - прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа с 3 - 19 атомами углерода и 1,2-е положение является насыщенными или представляет собой двойную связь, готовится любым из следующим альтернативных методов А Реакция соединения с формулой Ст-ОН, где Ст имеет определение, данное выше, с соединением по формуле 43825 О R4COH где F 4 имеет определение, данное выше ? Этерификацию 21-гидрокси-соединения можно проводить известным способом, например, реакцией исходного 21-гидрокси-стероида с подходящей карбоновой кислотой, лучше в присутствии трифторуксусного ангидрида, и, предпочтительно, в присутствии кислотного катализатора, например, п-толуолсульфоновой кислоты Реакцию лучше проводить в органическом растворителе, таком как бензол или хлористый метилен, обычно реакцию проводят при температуре 20- 100°С В Реакция соединения с формулой Ст-ОН, где Ст имеет определение, данное выше, с соединением по формуле о R4CX где F 4 имеет определение, данное выше, ? X -галоген, такой как хлор, бром, йод и фтор или группа О -O-C-R4 где F 4 имеет определение, данное выше ? Исходное 21-гидрокси-соединение можно обработать подходящим галоидным соединением карбоновой кислоты или ангидридом, предпочтительно, в таких растворителях какими являются галоид-замещенный углеводород, например, хлористый метилен, или эфир, например, диоксан, в присутствии щелочи, такой как триэтиламин ил пиридин, предпочтительно при низкой температуре, например, от -5 до + 30° С С Реакция соединения с формулой Ст-Y, где Ст имеет определение данное выше, a Y выбирается из атомов галогенов, например, CI, Вг и I или мезилата и п-толуолсульфоната, с соединением по формуле О ч в © R ССГА , 4 где R4 имеет определение, данное выше а А® является катионом Соль подходящей карбоновой кислоты и щелочного металла, например, лития, натрия или калия, или соль триэтил-аммония или трибутиламмония может реагировать с подходящим алкилированным агентом по формуле Ст-Y Реакцию проводят, предпочтительно, в полярном растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, обычно при температуре в диапазоне от 25 до 100°С При использовании любого из методов А-С, в том случае, если желательно получить истый эпимер, может понадобиться конечный этап для разделения смеси эпимеров на ее компоненты Фармацевтические препараты Соединения настоящего изобретения могут 10 быть использованы для различных способов местного назначения в зависимости от места воспаления, например, подкожно, парэнтерально или для местного назначения в дыхательные пути при помощи ингаляций Главной целью рецепта назначения является достижение оптимальной биологической пригодности активного стероидного ингредиента В подкожных рецептах этого можно выгодно достигнуть, если стероид растворен в носителе с высокой термодинамической активностью Для этого могут быть использованы подходящие системы растворителей, включающие подходящие гликоли, такие как пропилен-гликоль или 1-3-бутадиоловый эфир и им подобные, или же их сочетания с водой Также возможно растворение стероида, либо полностью либо частично, в липофильной фазе с помощью поверхностного вещества в качестве растворителя Кожные составы могут быть мазями, масляными растворами в кремах на масляной основе или примочками При использовании эмульсионного носителя система, включающая растворенный активный компонент, может составлять дисперсную фазу или непрерывную фазу Стероид может также присутствовать в вышеперечисленных составах в виде очень тонко измельченного твердого вещества Стероидные аэрозоли под повышенным давлением предназначаются для ротовых или носовых ингаляций Аэрозольные системы спланированы таким образом, чтобы дозе на один прием содержала 10 - ЮООмкг, предпочтительно, 20 250мкг, активного стероида Наиболее активные стероиды назначаются в дозах из нижней части диапазона доз Очень измельченные стероиды состоят из частичек, в основном, меньших.чем 5мкм, которые суспендированы в диспергаторной смеси с помощью дисперганта, такого как сорбитантриолеат, олеиновая кислота, лецитин или натриевая соль диок-тилсульфоянтарной кислоты Стероид может также быть назначен посредством ингаляций сухой пудры Одной возможностью является смешивание очень тонко измельченного стероида с веществом-носителем, таким как лактоза или глюкоза Пудрообразная смесь распределяется по твердым желатиновым капсулам, каждая из которых содержит желаемую дозу стероида Капсулы затем помещаются в ингалятор для пудры, и доза лекарства при вдыхании попадает в дыхательные пути пациента Другой возможностью является формирование очень тонко измельченной пудры в шарики, которые разрушаются в процессе использования дозы Этими шариками из пудры наполняется лекарственная емкость ингалятора, рассчитанного намного доз, например, Turbuhaler Дозирующее устройство отмеряет желаемую дозу на один прием, которая затем вдыхается пациентом По этой системе стероид с веществом-носителем или без него доставляется к пациенту Стероид также может быть включен в рецепты, предназначенные для лечения кишечных воспалительных заболеваний, либо через рот, либо через прямую кишку Рецепты для введения через рот должны быть составлены таким образом, что 12 11 43825 бы стероид доставлялся к воспаленным участкам содержат липосомы с (22 R)-16a, 17a кишечника Этого можно достичь путем различных бутилидендиокси-6а, 9а-дифтор-11 р-гидрокси-21 сочетаний принципов контроля за освобождением лальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-д ионом Способы активного вещества в кишечнике и/или замедленназначения включают пудрообразные аэрозоли, ным освобождением активного вещества Для назакрывание капель, лечение распыленным лекарзначения лекарства через прямую кишку подхоством и аэрозоли под повышенным давлением дящим является назначение в виде клизмы Рабочие примеры Приготовление липосомных составов Настоящее изобретение будет в дальнейшем проиллюстрировано следующими не ограничиЛецитины, использованные в этом изобретевающими примерами В этих примерах для рабонии, имеют жирно-кислотные цепи разной длины ты, связанной с препаративной хроматографией, и, следовательно, имеют различные температуры использовалась объемная скорость потока фазового перехода Примерами использованных 2 1 2,5мл/см ч Молекулярные веса во всех примелецитиновявляются те, которые получают из яиц рах определялись с помощью масс спектрометрии и соевых бобов, а также синтетические лецитины, с химической ионизацией (СН4 в качестве газатакие как димиристоил-фосфатидилхолин реагента), точки плавления определялись на мик(ДМФХ), дипальмитоил-фосфатидилхолин (ДПФХ) роскопе Лейтца-Ветцлара с горячим столиком и дистеароилфосфатидилхолин (ДСФК) Путем Анализы ВЭЖХ (высоко эффективная жидкостная манипулирования структурой лецитинов можно хроматография ) были выполнены на колонке [J сформировать стабильные носители с различныBondapak С-is (30° 3,9мм в д ) с объемной скороми возможностями биологического разрушения стью потока 1,0мл/см2 мин 1 и со смесью этаЭто дает возможность продлевать освобождение нол/вода в соотношениях между 40 60 и 60 40 в заключенного (в липосомы) стероидного эфира качестве подвижной фазы, если не заявлен другой Протяженность взаимодействия стероидного способ эфира, с, например, пузырьками дипальмитоилфосфатилилходина (ДПФХ) зависит от длины эфирной цепи, причем установлено, что взаимодействие увеличивается при удлинении цепи Включение холестерина или производных холестерина в рецепты липосом стало весьма распространенным благодаря их способности увеличивать стабильность липосом На начальных этапах приготовления липосом в соответствии с настоящим изобретением можно следовать традиционным методикам, описанным в литературе, а именно, компоненты растворяют в растворителе, например, эталоне или хлороформе, который затем выпаривают После этого полученный липидный слой диспергируют в выбранной водной среде, а затем эту смесь либо встряхивают, либо озвучивают с помощью ультразвука Липосомы настоящего изобретения предпочтительно имеют диаметр между 0,1 и Юмкм В добавление к основному липосомообразующему липиду (ам), который обычно является фосфолипидом, другие липиды (например, холестерин или холестерин-стеарат) в количестве 0 - 40% в/в от общего количества липидов могут быть включены для изменения структуры липосомной мембраны Для оптимизации поглотительной способности липисом может быть включен и третий компонент, который обеспечивает отрицательный заряд (например, дипальмитоилфосфатидил-глицерин) или положительный заряд (например, стеариламин-ацетат или хлорид цетилпиридиния) Может быть использован широкий диапазон соотношений стероидного эфира и липидов в зависимости от того, какие условия и липиды используются Может быть использовано высушивание (высушивание из замороженного состояния или высушивания при распылении) лицесом в присутствии лактозы, содержание которой находится в диапазоне от 0 до 95% от конечного состава Составы, в соответствии с настоящим изобретением, которые в особенности предпочтительны, Пример 1 (22 R)-16а, 17а-бутилидендиокси-6а, 9адифтор-11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4ен-3,20-дион Раствор пальмитоил-хлорида (1,2г) в 10мл диоксана был добавлен капля за каплей к раствору (22 R)-16а, 17а-бутилидендиокси-6а, 9адифтор-11р,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (200мг) в 25мл пиридина Реакционная смесь перемешивалась в течение 16ч при комнатной температуре Затем добавляли хлористый метилен (150мл), раствор промывали IM соляной кислотой, 5%-ным водным раствором карбоната калия, водой и высушивали Неочищенный продукт после упаривания очищали хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (78 • 7,5см), используя хлороформ в качестве подвижной фазы Фракции 210 - 255мл собирали и упаривали с образованием 203мг (22 R)-16a,17a бутилидендиокси-6а,9адифтор-11 р-гидрокси-21-пальмитоил-оксипрегн-4ен-3,20-диона Точка плавления 87 - 90°С Молекулярный вес 706 (рассч 707,0) Чистота 96% (анализ ВЭЖХ) Пример 2 (22 R)-16a,17a-6yrHnHfleHflHOKCH-6a,9aдифтор-11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4ен-320-дион К раствору (22 R)-16a,17a бутилидендиокси6а,9а-дифтор 11 (3,21 -дигидроксипрегн-4-ен-320диона (50мг) и пальмитоилхлорида (35мг) в 10мл хлористого метилена добавляли капля за каплей раствор триэтиламина (13мг) в 2мл хлористого метилена Реакционную смесь перемешивали в течение 2ч при комнатной температуре Затем добавляли еще 50мл хлористого метилена Далее Реакционную смесь обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке Сефадекс LH-20 (85% 2,5см), используя хлороформ в качестве подвижной фазы Фракции 210 - 250мл собирали и упаривали с образованием 34мг (22 R)-16a, 17a- бутил идендиокси-6а,9а-дифтор-11 ргидрокси-21-пальнитоилоксипрегн-4-ен-3,20 14 13 43825 диона Молекулярный вес 706 (рассч далее был очищен на втором хроматографиче707 0) Чистота 95% (ВЭЖХ-анализ) ском этапе, используя смесь петролейный эфир этилацетат в соотношении 3 2 в качестве подвижПример 3 ной фазы, с образованием 33мг (22 R)-16a,17a(223}-16а,17а-бутилидендиокси-6а, 9абутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 р-гидрокси-21 дифтор- 11(3 -гидрокси^і-пальмитоилоксипрегн-Ф дауроилоксипрегн-4-ен-3,20-диона Молекулярный ен-3,20-дион вес 650 (рассч 650,8) Чистота 96,9% (анализ Раствор пальмитоил-хлорида (0,4мл) в 10мл ВЭЖХ) диоксана был добавлен капля за каплей к раствору (22 3)-16а,17а-бутилдиендиокси-6а,9а-дифторПример 6 11 [3,21 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (70мг) в (22R)-16a-17а-бутилидендиокси-6а,9а25мл пиридина Реакционная смесь перемешивадифтор-11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегнлась в течение 16ч при комнатной температуре и 4,4-диен-3,20-дион далее обрабатывалась как в примере 1 НеочиРаствор пальмитоил-хлорида (2,3мл) в 15мл щенный продукт очищали на колонке Сефадекс диоксана был добавлен капля за каплей к раствоLH-20 (87 2,5см), используя хлороформ в качестве РУ подвижной фазы Фракции 225 - 265мл собирали и (22R)16а,17а-бутилидендиокси-6а,9аупаривали с образованием 92мг (22 S)-16a,17aдифтор-11 (3,21 -дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20бутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 р-гидрокси-21 диона (700мг) в 30мл пиридина Реакционную пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде массмесь перемешивали при комнатной температуре ла Молекулярный вес 706 (рассч 707 0) Чистота в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 97% (анализ ВЭЖХ) Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (76 6,3см) с использованием смеПример 4 си гептан хлороформ этанол в соотношении (22 Р)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 1020 дифтор-11 р-гидрокси-21 -мириаоилоксипрегн-4-ен- 1350мл собирали и упаривали с образованием 3,20-дион 752мг (22 R)-16a,17a-6yrHnHfleHflHOKCH-6a,9aМиристоил-хлорид синтезировали нагреванидифтор-11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегнем с обратным холодильником миристиновой ки1,4-диен-3,20-диона Точка плавления 141-145°С, слоты (7,0) и тионил-хлорида (9мл) вы трихлорэ[a] D = +71,6° (с = 0,204, CH2CI2) Молекулярный тилене (100мл) в течение Зч Затем растворитель вес 704 (рассч 704,9) Чистота 97,7% (анализ упаривали ВЭЖХ) К раствору (22 Р)-16а,17а-бутилидендиокси6а,9а-дифтор-11 (3,21 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20Пример 7 диона (51мг) в 10мл хлористого метилена добав(223)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифторляли миристоил-хлорид (32мг), сопровождавший11 ргидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-1,4-диенся триэтиламином (13мг), растворенным в хлори3,20-дион стом метилене (5мл) Реакционную смесь Раствор пальмитоил-хлорида (0,5мл) в 5мл перемешивали в течение 4 часов при комнатной диоксана добавляли капля за каплей к раствору температуре Далее добавляли хлористый мети(223)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифторлен и смесь последовательно промывали 0,1 М 11р,21-дигидроксипрегн-1,4-диен-2,20-диона (150) соляной кислотой и водой (3 50мл) После высув 10мл пиридина Реакционную смесь перемешишивания и упаривания остаток очищали хроматовали при комнатной температуре в течение ночи и графией на Кизельгеле-60 (Merck), используя обрабатывали как в примере 1 Неочищенный смесь гептан ацетон в соотношении 6 4 в качестпродукт очищали в колонке с Сефадексом LH-20 ве подвижной фазы, с образованием 27мг (22 R)(89 2,5см) с использованием смеси гептан хлоро16а, 17а-бутилдендиокси-6а,9а-дифтор-11 рформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве гидрокси-21-миристоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона подвижной фазы Фракции 215-315мл собирали и Молекулярный вес 678 (рассч 678,9) Чистота упаривали с образованием 132мг (22 S)-16a,17a96,8% (анализ ВЭЖХ) бутилдендиокси-6а,9а-дифтор-11 р-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-1,4-диен-3,20-диона Точка Пример 5 плавления 176 -180° С, [а] 0 2 5 = + 47,5° (с = 0,198, (22 R)- 16а,17а-бутилидендиокси- 6а,9аCH2CI2) Молекулярный вес 704 (рассч 704,9) дифтор-11 р-гидрокси-21 -лауроилоксипрегн-4-енЧистота 99% (анализ ВЭЖХ) 3,20-дион К раствору (22 Р)-16а,17а-бутилидендиоксиПример 8 6а,9а-дифтор 11 (3,21 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20(22Р)-21 -ацетокси-16а, 17а-бутилденд иоксидиона (51мг) в 5мл хлористого метилена добавля6а,9а-дифтор-11 ргидрок-сипрегн-4-ен-3,20-дион ли лауроил-хлорид (28мг), сопровождающийся Раствор ацетил-хлорида (38мл) в 5мл диоксатриэтиламином (13мг), растворенным в 2мл хлона добавляли капля за каплей к раствору (22 S)ристого метилена Реакционную смесь перемеши16а, 17а -бутил идендиокси-6а,9а-дифтор-11 (3,21 вали при комнатной температуре в течение Зч, дитдроксипрегн-4-ен-3,20-диона (75мг) в 5мл пидалее добавляли хлористый метилен и органичеридина Реакционную смесь перемешивали в тескую фазу промывали последовательно 0,1 М сочение 16ч при комнатной температуре После ляной кислотой и водой (3 30мл) После высушиупаривания добавляли хлористый метилен (75мл), вания и упаривания остаток очищали а затем раствор промывали холодным 5% водным хроматографией на Кизельгеле-60 (Merck), исраствором карбоната калия и насыщенным распользуя смесь гексан ацетон в соотношении 6 4 в твором хлорида натрия После упаривания некачестве подвижной фазы Полученный продукт очищенный продукт очищали хроматографией на 15 16 фазы для удаления основной части катализатора Элюат упаривали, остаток далее очищали хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (72,5 6,3см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 3555 - 4125мл собирали и упаривали с образованием 0,61 г6а,9адифтор-11р,24-дигидрокси-16а,17а-[/1метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-диона Точка плавления 146-151 С [a] D 2 5 = +124,5° (с = 0220, CH2CI2) Молекулярный вес 454 (рассч 454 6) Чистота 98,5% (анализ ВЭЖХ) Пример 12 6а,9а-дифтор-16а, 17а-гидрокси-6а,9а[/1 метоксиэтилиден/бис/окси/]-21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион Раствор пальмитоил-хлорида (2,1мл) в 15мл диоксана добавляли каплю за каплей к раствору 11 р-дифтор16а, 17а,21 -дигидрокси-6а,9а-[/1 метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-диона (310мг) в 30мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Софадексом LH-20 (76 6,3см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 1035 - 1260мл собирали и упаривали с образованием 158мг 11 р-дифтор-16а,17а-гидрокси-[а]о25[/1 метилэтилиден/бис/окси/]-21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20 диона Точкатплавления 82 - 86°С 16а,17а = +85,3° С (с = 0232, CH2CI2) Молекулярный вес 692 (рассч 692,9) Чистота 98,6% (анализ ВЭЖХ) 43825 колонке с Сефадексом LH-20 (85 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 365 - 420мл собирали и упаривали с образованием 57мг (22 Р)-21-ацетокси-16а, 17абутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 ргидроксипрегн-4-ен-3,20диона Точка плавления 182 - 189°С, [a] D 2 5 = +112,0° (с = 0,225, CH2CI2) Молекулярный вес 510 (рассч 510 6) Чистота 99,0% (анализ ВЭЖХ) Пример 9 (22Р)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор11 р-гидрокси-21 -валероилоксипрегн-4-ен-3,20дион Раствор валероил-хлорида (60мг) в 5мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22 R)16а, 17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 (3-21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (75мг) в 5мл пиридина Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре После упаривания добавляли хлористый метилен (75мл), затем раствор промывали холодным водным 5% раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия После упаривания неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (85 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 265 - 325мл собирали и упаривали с образованием 50мг (22RJ-21 -ацетокси-16а, 17абутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 р-гидрокси-21 валероилоксипрег-4-ен-3,20-диона Точка плавления 181 - 185°С, [a] D 2 5 = +109 4° (с = 0,212, CH2CI2) Молекулярный вес 552 (рассч 552,7) Чистота 99,8% (анализ ВЭЖХ) Пример 10 (22Р)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор11 р-гидрокси-21 -каприлоксипрегн-1,4-диен-3,20дион Раствор деканоил-хлорида (0,2мл) в Змл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22 R)-16а, 17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 р21-дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона (100мг) в 6мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (71 6,3см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 1470 - 1725мл собирали и упаривали с образованием 113мг (22 R)16а, 17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор-11 ргидрокси-21 -каприлоксипрегн-1,4-диен-3,20-диона Точка плавления 182 -184° С [a] D 2 5 = +71,5° (с = 0,186, CH2CI2) Молекулярный вес 620 (рассч 620,9) Чистота 97,7% (анализ ВЭЖХ) Пример 11 6а,9а-Дифтор-11 (3,21 -дигидрокси-16а, 17а [/Iметилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-дион Суспензию 0,9г хлорида трис^рифенилфосфин/родия в 250мл дегазированного толуолагидрогенизовали в течение 45мин при комнатной температуре и атмосферном давлении Затем добавляли раствор 1,0г фторцинолон-16а,17аацетонида в 100мл абсолютного этанола и гидрогенизацию продолжали еще 40ч Продукт реакции упаривали, остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси ацетон/петролейный эфир в качестве подвижной Пример 13 (22R) и (223)-21-ацетокси-6абутилидеидиокси-11 р-фтор-16а,17а-гидроксипрет4-ен-3,20-дион (22 RS)-6a-6y™iHfleHflHOKCH-11 р-фтор-16а-21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (68мг) растворяли в 1мл пиридина Добавляли уксусный ангидрид (1мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч Затем ее вливали в ледяную воду и экстрагировали 3 раза по 25мл хлористым метиленом Экстракт высушивали и упаривали Оставшуюся смесь 22 RS разделяли хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 380 - 400мл (А) и 420 - 440мл (В) собирали и упаривали После осаждения из смеси хлористый метилен (петролейный эфир фракция А образовала 14мг (22 3)-21 -ацетокси-17а,6а -бутилидендиокси11 р-фтор-[а]-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Точка плавление 179 - 186°С 16а, 17а = + 86,2° (с = 0,188, CH2CI2) Молекулярный вес 492 (рассч 492,6) Чистота 97,5% (анализ ВЭЖХ) Фракция В после осаждения образована 20мг (22 Р)-21-ацетокси-6а-бутилидендиокси-11р-фтор[а]о25-гидроксипрегн-4-ен-320-диона Точка плавления 169 - 172° С 16а, 17а = +139,0° (с = 0,200, CH2CI2) Молекулярный вес 492 (рассч 492,6) Чистота 97,9% (анализ ВЭЖХ) Пример 14 (22RS)-6a-6yrHnHfleHflHOKCH-11 р-фтор-6агидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-320-дион 17 43825 К суспензии 1,4г хлорида трис(трифенилфосфин)родия в 300мл толуола добавляли раствор 1170мг 11 [3,16а, 17а,-фтор-6а-21 тетрагидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона в 250мл абсолютного этанола смесь гидрогенизировали 22ч при комнатной температуре и атмосферном давлении и упаривали Остаток осаждали из смеси ацетона с хлороформом с образованием 661мг 11 [3, 16а, 17а-фтор-6а,21 -тетрагидроксипрегн-4он-3,20-диона Молекулярный вес 396 (рассч 396.5) Чистота 96 6% (анализ ВЭЖХ) 11р,16а,17а-фтор-16а,17а,21тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (308мг) добавляли порциями к раствору бутанола (115мг) и 70% хлорной кислоты (0,2мл) в 50мл диоксана Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6ч Затем добавляли хлористый метилен (200мл), раствор промывали 10%ным водным раствором карбоната калия, водой и высушивали Остаток после упаривания очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (87 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 420 - 500мл собирали и упаривали образованием 248мг (22 Р3)-6а-бутилидендиокси11 [3-фтор-[а]о25,21 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20диона Точка плавления 85 - 96° 16а,17а = +119,8° (с = 0,192, CH2CI2) Молекулярный вес 450 (рассч 450.6) Чистота 96,1% (анализ ВЭЖХ) Распределение между 22 R и 22 S-эпимерами было 59/41 (анализ ВЭЖХ) Раствор пальмитоил-хлорида (0,21мл) в Змл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22РЗ)-6а-бутилдендиокси-11 р-фтор-16а, 17а,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (50мг) в 6мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 185 - 230мл собирали и упаривали с образованием 42мг (22RS)-6aбутилидендиокси-11 р-фтор-16а, 17а-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде масла Молекулярный вес 688 (рассч 688,97) Чистота 99,0% Распределение между 22 R-и 22 Sэпимерами было 15/85 (анализ ВЭЖХ) Пример 15 (22R)-6a-6yrHnHreHflHOKCH-11 р-сртор-16а, 17а гидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,2-дион (22RS)-6a-6y™-mfleHflHOKCH-11 р-фтор-ц,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (225мг) разделяли на порции препаративной ВЭЖХ на колонке 16a,17a Bondapak С-із (150 19мм) с использованием смеси этанол вода в соотношении 40 60 в качестве подвижной фазы Фракции, сосредоточенные около 265мл (А) и 310мл (В) были собраны и упарены После осаждения из смеси хлористый метилен/петролейный эфир фракция А образована 68мг (22R)-6a-6yrHnHfleHflHOKCH-11 р-фтор[а]о25,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Точка плавления 188 - 192°С 16a,17a = +138,9° (с = 0,144, CH2CI2) Молекулярный вес 450 (рассч 450,6) Чистота 99,4% (анализ ВЭЖХ) Фракция В после осаждения образована 62мг (223)-6а-бутилидендиокси-11 р-фтор--[а]о2521 18 дигидроксипрегн-4-ен-320-диона Точка плавления 168 - 175° С 16a,17a -103,7° (С = 0,216, CH2CI2) Молекулярный вес 450 (рассч 450,6) Чистота 99,5% (анализ ВЭЖХ) Раствор пальмитоил-хпорида (0,22мл) в 5мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22Р)-6а-бутилидендиокси-11 р-фтор-16а, 17а,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (32мг) в 10мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (87 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 215 - 250мл собирали и упаривали с образованием 38мг (22 R)-6aбутилидендиокси-11 р-фтор-16а, 17а-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде масла Молекулярный вес 688,97 Чистота 96,0% (анализ ВЭЖХ) Пример 16 (223)-6а-бутилидендиокси-11 р-фтор-16а, 17а,гидрокси-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион (22RS)-6a-6yrHnHfleHflHOKCH-11 р-фтор16а, 17а,21 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (68мг) растворяли в 1мл пиридина Добавляли уксусный ангидрид (1мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч, затем ее вливали в ледяную воду и экстрагировали 3 раза по 25мл хлористым метиленом Экстракт высушивали и упаривали Оставшуюся смесь эпимерон 22RS разделяли хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 380-400мл (А) и 420-440мл (В) собирали и упаривали После осаждения из смеси хлористый метилен/петролейный эфир фракция F образовала 14мг (22SJ-21 -ацетокси-ба-бутилидендиокси-11 рфтор-[а]р25 -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Точка плавления 179 - 186°С 16a,17a = + 86,2° (с = 0,188, CH2CI2) Молекулярный вес 492 (рассч 492,6) Чистота 97,5% (анализ ВЭЖХ) Фракция В после осаждения образовала 20мг (22 Р)-21 -ацетоки-6а-бутилидендиокси-11 р-фтор[а]о25-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Точка плавления 169 - 172°С 16a,17a = +139,0° (с = 0,200, CH2CI2) Молекулярный вес 492 (рассч 492,6) Чистота 97,9% (анализ ВЭЖХ) К раствору 14мг (22 R)-21 -ацетокси-бабутилидендиокси-1 1 р-фтор-16а, 17агидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2мл этанола добавляли 2мл 2М соляной кислоты После перемешивания при 60°С в течение 5ч реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали 3 раза по 25мл хлористого метилена Объединенные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали Остаток очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (87 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы, фракции 455 510мл собирали и упаривали с образованием 7кг (22S)-6a бутил идендиокси-11 р-сртор-16а, 17а,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Молекулярный вес 450 (рассч 450,6) Чистота 96,6% Раствор пальмитоил-хлорида (195мг) в 5мл 19 43825 20 диоксана добавляли капля из каплей к раствору (12мг) методами 1Н ЯМР и масс-спектрометрии (223)-6а-бутилидендиокси-11 В-фтор-16а, 17а,21 был идентифицирован с (22 S)-16a, 17aдигидроксипрегн-4-ен-320-диона (32мг) в 10мл бутилидендиокси-6а-фтор-11 В,21 пиридина Реакционную смесь перемешивали при дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-дионом, а продукт комнатной температуре в течение ночи и обрабаиз фракции В (10мг) - с его 22 R - эпимером тывали как в примере 1 Неочищенный продукт Эпимеры имеют следующие свойства Эпимер очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 22 S точка плавления 172 - 180°С, [a] D 2 5 = + 2,5см) с использованием смеси гептан хлоро62,3°С (с= 0,132, CH2CI2), молекулярный вес 448 форм этанол в соотношении 20 20 1 в качестве (рассч 448,5) Эпимер 22 R точка плавления 95 подвижной фазы Фракции 205 - 245мл собирали и 106°С, [a] D 2 5 = +105,9° (с= 0,152, CH2CI2) Молекуупаривали с образованием 37мг (22S)-6aлярный вес 448 (рассч 448,5) Хистота жпимеров бутил идендиокси-11 В-фтор-16а, 17а-гидрокси-21 определялась анализом ВЭЖХ и составила 98,9% пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде масдля 22 S-эпимера и 97,7% для 22 R - эпимера ла Молекулярный вес 688 (рассч 688,97) Чистота Раствор пальмитоил-хлорида (172мг) в 5мл 96,4% (анализ ВЭЖХ) диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22R)-16a, 17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 В,21 Пример 17 дигидроксипрегн-1,4-диен-З 20-диона (56мг) в (22РЗ)-6а-бутилидендиокси-11 В-фтор10мл пиридина Реакционную смесь перемешива16а,17а-гидрокси-лауролоксипрегн-4-ен-3,20-дион ли при комнатной температуре в течение ночи и Раствор лауроил-хлорида (0,4мл) в Змл диокобрабатывали как в примере 1 Неочищенный сана добавляли капля за каплей к раствору (22 продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 RS)-6a-6y™ifleHflHOKCH-11 В-фтор-16а, 17а,21 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлородигидроксипрегн-4-ен-320-диона (50мл) в 6мл пиформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве ридина Реакционную смесь перемешивали при подвижной фазы Фракции 225 - 285мл собирали и комнатной температуре в течение ночи и обрабаупаривали с образованием 31мг (22 R)-16a,17aтывали как в примере 1 Неочищенный продукт бутилидендиокси-6а-фтор-11 В-гидрокси-21 очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 пальмитоилоксипрепн-1,4-диен-3,20-диона Точка 2,5см) с использованием смеси гептан хлороплавления 95 - 100°С [a] D = +68,0°С (с = 0,200, форм этанол в соотношении 20 10 1 в качестве CH2CI2) Молекулярный вес 686 (рассч 686,95) подвижной фазы, фракции 215 - 250мл собирали и Чистота 97,7% (анализ ВЭЖХ) упаривали с образованием 15мг (22 RS)-6aбутилидендиокси-11 В-фтор-[а]о25-гидрокси-21 Пример 19 лауроилокси-прегн-4-он-3,20-диона Точка плав(22S)-16a, 17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11Вления 125 - 143° С 16a,17a = +92,8° (с= 0,208, гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-1,4-3,20-дион CH2CI2) Молекулярный вес 632 (рассч 632,9) Раствор пальмитоил-хлорида (110мг) в 5мл Чистота 96,2% (анализ ВЭЖХ) Распределение диоксана добавляли капля за каплей к раствору между 22 R- и 22 S-эпимерами было 58/42 (анализ (22S)-16a, 17а-бутилидендиокси-6а-фтор-11 В,21 ВЭЖХ) дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона (46мг) в 10мл пиридина Реакционную смесь перемешиваПример 18 ли при комнатной температуре в течение ночи и (22Р)-6а-бутилидендиокси-11В-тдрокси-21обрабатывали как в примере 1 Неочищенный пальмитоилоксипрегн-1,4-диен-3,20-дион продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 6а-фтор-11В,16а,17а,21-тетрагидроксипрегн(89 2,5см) с использованием смеси гептан хлоро1,4-диен-3,20-дион (400мг) порциями добавляли к форм в соотношении 20 20 1 в качестве подвижраствору бутаналя (0,18мл) и 70% хлорной кислоной фазы Фракции 185 -225мл собирали и упариты (02мл) в 50мл диоксана Реакционная смесь вали с образованием 37мг (22 S)- 16а, 17аперемешивали при комнатной температуре в тебутилидендиокси-6а-фтор-11 В-гидрокси-21 чение 16ч Добавляли хлористый метилен (200мл) пальмитоилоксипрегн-1,4-диен-3,20-диона Точка и раствор промывали 10% водным раствором плавления 65 - 68°С [a] D 2 5 = +53,0 (с = 0,200, карбоната калия, водой и высушивали Остаток CH2CI2) Молекулярный вес 686 (рассч 686,95) после упаривания очищали на колонке с СефаЧистота 95,5% (анализ ВЭЖХ) дексом LH-20 (75 6,3см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 2880 Пример 20 - 3300мл собирали и упаривали с образованием 6а-фтор-11 В,21 -дигидрокси-16а, 17а[/1 -метил1209мг (22R)-16a, 17а-бутилидендиокси-а-фторэтил иден/-бис/окси/] прегн-4-ен-3,20-дион/ 11 (3,21 -дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона МоСуспензию 2,1 г хлорида трис^рифенилфослекулярный вес 448 (рассч 448,5) Чистота софин/родия в 500мл толуола гидрогенизировали ставляла 957% Распределение между 22 R и 22 S при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 45 мин при наличии катализатора - эпимерами было 55/45 (анализ ВЭЖХ) в растворе Затем добавляли раствор 2,0г 6афтор-11 В,21 -дигидрокси-16а, 17а-[/1 -метил этил и 11В,21-дигидрокси-прегн-1,4-3,20-дион (36мг) хроден/бис/окси/]прегн-1,4-диен-3,20-диона в 1000мл матографировали на колонке с Сефадексом LH-20 абсолютного этанола и гидрогенизацию продол(89 2,5см) с использованием смеси гептан хлорожали в течение еще 65ч Реакционную смесь упаформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве ривали, остаток очищали на колонке с Сефадекподвижной фазы Фракции 1720 - 1800мл (А) и сом LH-20 (71 6,3см) с использованием 1960 - 20258мл (В) собирали и упаривали Две хлороформа в качестве подвижной фазы, фракпродукта осаждали из смеси хлористый метиции 2010 - 2445мл собирали и упаривали с обрален/петролейный эфир Продукт из фракции А 21 43825 зованием 1,51 г 6а-фтор11 [321 -дигидрокси-16а, 17а[/1-метилэтил иден/бис/окси/іпрегн^-ен-3,20диона Точка плавления 209-219°С [а]р25 = +133,5° (с- 0,230, CH2CI2) Молекулярный вес 436 (рассч 436,5) Чистота 99,6% (анализ ВЭЖХ) Пример 21 6а-фтор-11 р-гид рокси-16а, 17а-[/1 метилетилиден/бис/окси/]-21пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион Раствор пальмитоил-хлорида (0,21мл) в Змл диоксана добавляли капля за каплей к раствору 6а-фтор-11 [3,21 -дигидрокси-16а, 17а[/1 метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-диона в 6мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт на колонке с Сефадексом LH-20 (76 6,3см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 1035 - 1230мл собирали и упаривали с образованием 63мг 6а-фтор-11 р-гидрокси16а, 17а[/1 -метилэтил иден/бис/окси/]-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-З 20-диона Точка плавления 99 - 101 °С [a] D = + 89,8° (с = 0,206, CH2CI2) Молекулярный вес 674 (рассч 674,94) Чистота 97,9% (анализ ВЭЖХ) Пример 22 9а-фтор-11 [3,21 -дирид рокси-16а, 17а[/1 метилэтил индон/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-д ион Раствор 675мг хлорида Трис^рифенилфосфин/родия в 250мл толуола гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 45мин Добавляли раствор 1г триамцинолон- 16а,17а-ацетонида в 100мл абсолютного этанола и гидрогенизацию продолжали в течение еще 40ч Реакционную смесь упаривали, основную часть катализатора удаляли тонкослойной хроматографией с использованием смеси ацетон/петролейный эфир (т кип 40 - 60°С) в соотношении 40 60 в качестве подвижной фазы Неочищенный продукт далее очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (725 6,3см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 2746 - 3195мл собирали и упаривали с образованием 404мг 9а-фтор-11(3,21-дигидрокси16а, 17а4/1 -метилэвилиден/бис/окси/]прегн-4-ен3,20-диона Точка плавления 238 - 41 °С [a] D 2 5 = +1452°С (с= 288, CH2CI2) Молекулярный вес 436 (рассч 436,5) Чистота 99% (анализ ВЭЖХ) Пример 23 9а-фтор-11 р-гид рокси-16а, 17[/1 метилэтил иден/бис/окси/]-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион Раствор пальмитоил-хлорида (0,69мл) в 10мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору 9а-фтор-11 р-гид рокси-16а, 17[/1 метилэтил иден/бис/окси/]-21-пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион в 20мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 240 - 305мл собирали и упаривали с образованием 102мг 6а-фтор-11 р-гидрокси 22 16а, 17[/1 -метилэтил иден/бис/окси/]-21 -пальмитоилокстпрегн-4-ен-3,20-диона в виде масла Молекулярный вес 674 (рассч 674,94) Чистота 98% (анализ ВЭЖХ) Пример 24 (22РЗ)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4-ен-З,20дион К раствору свеже-перегнанного бутаноля (100мг) и 0,2мл хлорной кислоты (70%) в 50мл очищенного высушенного диоксана добавляли 9афтор-11р,16а,17а,21-тетрагидроксипрегн-4-он3,20-дион (340мг) маленькими порциями с перемешиванием в течение 20 мин Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5ч Добавляли хлористый метилен (200мл), раствор промывали водным раствором карбоната калия, водой и высушивали над без водным сульфатом магния Неочищенный продукт, полученный продукт, полученный после упаривания, очищали на колонке с Сефадексом LH20 (72,5 6,3см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 2760 - 3195мл собирали и упаривали с образованием 215мг (22 RS)-16a, 17а-бутилденд иокси-9а-фтор-11 (3-21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона Молекулярный вес 450 (рассч 450,6) Чистота 97,4% (анализ ВЭЖХ) Раствор пальмитоил-хлорида (0,13мл) в 25мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22 RS)-16a, 17а-бутилидеудиокси-9а-фтор11 (3,21 -дигидроксипрегн-4-ен-320-диона (40мг) в 5мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (87 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 220 - 300мл собирали и упаривали с образованием 42мг (22RS)-16a,17aбутилидендиокси-9а-фтор-11 р-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-З,20-диона в виде масла Молекулярный вес 688 (рассч 688,97) Распределение между 22 R- и 22 S -эпимерами было 61/39 (анализ ВЭЖХ) Пример 25 (22R)-16a, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 ргидрокси-21-пальмотоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион (22S)-16a, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 р21-дитдрокси-прет-4-ен-3,20-дион (200мг) разделяли хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (76 6,3см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 7560 - 8835мл (А) и 8836 - 9360мл (В) собирали упаривали Продукт из фракции А (128мг) был идентифицирован методами IH ЯМР и масс-спектрометрии с (22 S}16а, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3-21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дионом, а продукт из фракции В (50мг) - с его 22 R-эпимером Эпимеры имели следующие свойства Эпимер 22 S точка плавления 180 - 190°С [a] D 2 5 = +105,6° (с = 0,214, CH2CI2), молекулярный вес 450 (рассч 450 6) Эпимер 22 R, точка плавления 147 - 151 °С [a] D = 133,7° (с-0,196,СН2С12),молекулярный вес 450 (рассч 450,6) Чистота эпимеров определялась анализом ВЭЖХ и составляла 95,6% для 22 23 43825 S - эпимера и 98,2% для 22 R - эпимера Раствор пальмитоил-хлорида (0,34мл) в 5мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22R)-16а, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 [3,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (50мг) и 10мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол в соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 180 - 205мл собирали и упаривали с образованием 36мг (22 R)-16a,17aбутилидендиокси-9а-фтор-11 р-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде масла Чистота 96,3% (анализ ВЭЖХ) Молекулярный вес 688 (рассч 688,97) Пример 26 (2233)-16а,17а-бутилидендиокси-9а-фтор11 р-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20дион Раствор пальмитоид-хлорида (0,14мл) в 15мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22S)-16a, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3,21 дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (41мг) в Змл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (89 2,5см) с использованием смеси гептан хлороформ этанол и соотношении 20 20 1 в качестве подвижной фазы Фракции 215 - 260мл собирали и упаривали с образованием 26мг (22 S)-16a,17aбутилидендиокси-9а-фтор-11 р-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-диона в виде масла Чистота 91,4 (анализ ВЭЖХ) Молекулярный вес 688 (рассч 688 97) Пример 27 (22R)-16a, 17а-бутилидениокси-9а-сртор-11 ргидрокси-21 -пальмитолоксипрег-1,4-диен-3,20дион Раствор пальмитоил-хлорида (75мг) в 2,5мл диоксана добавляли капля за каплей к раствору (22R)-16a, 17а-бутилидендиокси-9а-фтор-11 (3,21 дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона (25мг) в 5мл пиридина Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывали как в примере 1 Неочищенный продукт очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (85 2,5см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы Фракции 235 - 285мл собирали и упаривали с образованием 27мг (22 R)-16a,17aбутилидендиокси-9а-фтор-11 р-гидрокси-21 пальмитоилоксипрегн-1,4-диен-320-диона Точка плавления 116 - 121 °С [a] D = +67,4° (с = ОД72,СН2СІ2) Молекулярный вес 686 (рассч 687,0) Чистота 96,5% (анализ ВЭЖХ) Пример 28 Фармацевтические препараты Следующие примеры, не ограничивающие изобретение, иллюстрируют рецепты, предназначенные для различных место действующих форм назначения Количество активного стероида в кожных рецептах обычно составляет 0,001 - 0,2% (вес/вес), предпочтительно 0,01-0,2% (вес/вес) Рецепт 1 Мазь 24 Стероид, очень мелко измельченный - 0,025г Жидкий парафин -10,Ог Мягкий белый парафин - до 100,0г Рецепт 2 Мазь Стероид - 0,025г Пропилен-гликоль - 5,0г Сорбитан-сесквиолеат - 5,0г Жидкий парафин -10,1 г Мягкий белый парафин - до 100,0г Рецепт 3 Масляный раствор в креме на водной основе Стероид - 0,025г Цетанол - 5,0г Глицерин-моностеарат - 5,0г Жидкий парафин -10,Ог Цетомакрогель 1000 - 2,0г Лимонная кислота-0,1 г Цитрат натрия - 0,2г Пропилен-гликоль - 35,Ог Вода-до 100,0г Рецепт 4 Масляный раствор в креме на водной основе Стероид, очень мелко измельченный - 0,025г Белый мягкий парафин -15,0г Жидкий парафин - 5,0г Цетанол - 5,0г Сарбимакреголь-стеарат - 2,0г Сорбитан-моностеарат - 0,5г Сорбиновая кислота - 0,2г Лимонная кислота-0,1 г Цитрат натрия - 0,2г Вода-до 100,0г Рецепт 5 Водный раствор в креме на масляной основе Стероид - 0,025г Белый мягкий парафин - 35,Ог Жидкий парафин - 5,0г Сорбитан-сесквиолеат - 5,0г Сорбиновая кислота - 0,2г Лимонная-кислота - 0,1 г Цитрат натрия - 02г Вода-до 100,0г Рецепт 6 Примочка Стероид - 0,25мг Изопропиловый спирт - 0,5мл Карбоксивинилполимер - Змг NaOH-сн Вода-до 1,0г Рецепт 7 Суспензия для вливания Стероид, очень тонко измельченный - 0,05 10мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 7мг NaCI - 7мг Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат 0,5мг Фенил-карбинол - 8мг Стерильная вода - до 1,0мл Рецепт 8 Аэрозоль для ингаляций через рот и через нос Стероид, очень мелко измельченный - 0,1%в/в Сорбитан-триолеат - 0,7%в/в Трихлорформетан - 24,8%в/в Дихлортетрафторэтан - 24,8%в/в Дихлордифторметан - 49,6%в/в Рецепт 9 Раствор для распыления Стероид - 7,0мг 25 26 да липидоа Липосомы формируют путем встряхивания или озвучивания раствора с подбором условий озвучивания на ультразвуковом приборе Получаемая суспензия содержит липосомы, размер которых находится в диапазоне от очень маленьких пузырьков до 2мкм В Приготовление рецептов для ингаляций Приготовление липосом выполняется в соответствии с примером А, причем водный раствор содержит 10% лактозы Соотношение между лактозой и липидами составляет 7 3 Суспензия липосом замораживается на сухом льду и лиофилизируется Сухой продукт очень тонко измельчают с образованием частиц, у которых массовое значение аэродинамического диаметра (МЗАД) составляет 2мкм Фармакология Избирательность местного противовоспалительного действия можно продемонстрировать на следующих моделях дыхательных путей Значительная часть вдыхаемого ГКС откладывается в глотке, а впоследствии при заглатывании оказывается в кишечнике Эта часть содействует нежелательным побочным эффектам стероида, поскольку она действует за пределами области, предназначенной для лечения (легкие) Следовательно, выгодно использовать ГКС с высокой местной противовоспалительной активностью в легких, чтобы при этом они вызывали слабое действие ГКС после приема через рот Поэтому исследования были направлены на то, чтобы определить действие, вызываемое ГКС после местного применения в легких, а также после назначения через рот, различие между действием глюкокор-тикостероида в обработанном участке легких и за пределами этого участка было проверено следующим образом 43825 Пропилен-гликоль - 5,0мг Вода - до 10,0мг Рецепт 10 Пудра для ингаляций Желатиновые капсулы, заполненные смесью Стероид, очень тонко измельченный -0,1мг Лактоза - 20мг Пудра вдыхается при помощи аппарата для ингаляций Рецепт 11 Пудра для ингаляций Пудрой, сформированной в шарики, выполняется многоразовый ингалятор для пудры Каждая доза содержит Стероид, очень тонко измельченный -0,1мг Рецепт 12 Пудра для ингаляций Пудрой, сформированной в шарики, заполняется многоразовый ингалятор для пудры Каждая доза содержит Стероид, очень тонко измельченный -0,1мг Лактоза, очень тонко измельченная - 1мг Рецепт 13 Капсулы для лечения тонкой кишки Стероид - 1,0мг Сахарные шарики - 321 мг Аквакоат EOD 30 - 6,6мг Ацетилтрибутил-цитрат - 0,5мг Полисорбат 80 - 0,1мг Еудрагит L100 - 55 - 17,5мг Триэтил цитрат -1,8мг Тальк - 8,8мг Пеногаситель MMS - 0,01 мг Рецепт 14 Капсулы для лечения толстой кишки Стероид - 2,0мг Сахарные шарики - 305мг Аквакоат ECD 30 - 5,0мг Ацетилтрибутилцитрат - 0,4мг Полисорбат 80 - 0,14мг Еудрагит NE30D-12,6мг Еудрагит S100- 12,6мг Тальк-12,6мг Рецепт 15 Клизма через прямую кишку Стероид - 0,02мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 25мг Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,5мг Метил-парагидроксибензоат - 0,8мг Пропил-парагидроксибензоат - 0,2мг Хлорид натрия - 7,0мг Безводная лимонная кислота -1,8мг Полисорбат 80 - 0,01 мг Очищенная вода - до 1,0мл Рецепт, содержащий стероид связанный с липосомами А Приготовление дипальмитоилфосфатидилхлолин (45мг), димиристоилфосфатидилхолин (7мг), дипальмитоилфосфатидилглицерин (1мг) и (22 Р)-16а,17а-бутилидендиокси-6а,9а-дифтор11 [З-гидрокси-21 -пальмитоилоксипрегн-4-ен-3,20дион (5мг) смешивают в стеклянной пробирке Все компоненты растворяют в хлороформе Большую часть растворителя упаривают с использованием N2, а затем под пониженным давлением, в результате чего образуется тонкая пленка липидных соединений на поверхности стеклянной пробирки К липидам добавляют водный раствор NaCI (0,9%) Образование липосом проводится при температуре, которая выше температуры фазового перехо Модели для проверки А Модель для проверки желательного местного противовоспалительного действия на слизистой оболочке дыхательных путей (левая доля легких) Крыс Spraque Dawley (250г) слегка анестезировали с использованием эфрана, и пробный глюкокорткостероидный препарат (в липосомах, суспендированных в растворе соли) в количестве 0,5мл/кг вливали прямо в левую долю легких через 2 суспензию Сефадекса (5мг/кг в объеме 1 мл/кг) вливали в прокол трахеи, сделанный над бифуркацией так что суспензия достигала обеих правой и левой - долей легких через 20ч крыс забивали, левые доли легких вырезали и взвешивали Контрольные группы получали носитель вместо препарата глкюкокортикостероида и раствор соли вместо суспензии Сефадекса для того, чтобы определить вес отека от Сефадекса, необработанного лекарством, и вес нормального легкого В Модель для проверки нежелательного системного действия глюкокориткостероида, принятого через рот Крыс Spraque Dawley (250г) слегка анестезировали с использованием эфрана и им давали (через рот) пробный ГКС-препарат в объеме 1,0мл/кг) вливали в прокол трахеи над бифуркацией, так что суспензия достегала обеих левой и правой - долей легких Через двадцать часов 27 43825 крыс забивали и взвешивали доли легких Контрольные группы получали носитель вместо препарат глюкокортикостероида и раствор соли вместо суспензии Сефадекса для того, чтобы определить вес отека от Сефадекса, необработанного лекарством, и нормальный вес Результаты сравнительного исследования приведены в таблице Фармакологический профиль проверяемых соединений настоящего изобретения сравнивался с таковым будезонид-21пальмитата и флуметазон-21-пальмитата в липосомах Все (проверенные) стероиды настоящего изобретения показали более высокую противовоспалительную эффективность в легких после местного применения по сравнению с будезонид21-пальмитатом в липосомах Более того, результаты также демонстрируют более высокую изо 28 бретательность в отношении легких проверяемых соединений настоящего изобретения в сравнении с выбранными соединениями предшествующего уровня, поскольку доза, требуемая для подавления отека легкого [EDso] при назначении через рот вышеназванных соединений в 158 раз (пример 3), в 247 раз (пример 7) и в 559 раз (пример 1) выше, а доза будезонид-21-пальмитата в 66 раз выше и доза флуметазон-21-пальмитата в 8 раз выше, чем дозы, необходимые для подавления отека легкого при местном применении в легком этих лекарств Таким образом, можно заключить, что соединения настоящего изобретения хорошо подходят для местного лечения воспалительных повреждений кожи и различных полостей тела (например, легких, носа, кишок и суставов) "ел Таблица 1 Действие проверяемых глюкокортикостероидов в липосомах на модели отека легкого у крыс, вызванного Сефадексом Результаты даны в отношении соответствующей контрольной группы, которой давали Сефадекс ЕД (назначение в левое Соотношение назнаСоединение в соответЕД (назначение через легкое, нмоль/кг/левая ченного через рот и ствии с примером рот, нмоль/кг/легкие*) доля легких*) местного Буденозид-2123 1520 66 пальмитат (RS) Флуматазон-212,2 18 8 пальмитат 7 2,3 568 247 6 1,8 3 3,5 554 158 1 839 559 *ЕДбо = доза глюкокортикостероида, требуемая для уменьшения отека на 50% ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90