Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення

1 Способ гормональной заместительной терапии, включающий введение женщине, нуждающейся в такой терапии, эстрогена в эффективном с точки зрения гормональной заместительной терапии количестве и антипрогестина в количестве, эффективном для подавления вызываемого эстрогеном разрастания эндометрия и осуществления состояния существенной аменореи, в отсутствие применения прогестина 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что антипрогестин вводят ежедневно 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что эстроген и антипрогестин вводят ежедневно 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально 6 Способ по п 1, отличающийся тем, что с каждым приемом вводится приблизительно от 0,5 до 10 мг антипрогестина ежедневно 7 Способ по п 6, отличающийся тем, что вводи мое количество составляет приблизительно от 1 до 5мг 8 Способ по п 1, отличающийся тем, что введение осуществляется в режиме депо 9 Способ по п 1, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой RU 486 11 Способ по п 1, отличающийся тем, что количество введенного антипрогестина сохраняет костно-консервирующее действие введенного эстрогена 12 Способ по п 1, отличающийся тем, что введение продолжается в течение минимального интервала в 20 дней 13 Набор, содержащий определенное количество таблеток, часть которых содержит эффективное с точки зрения гормональной заместительной терапии количество эстрогена и часть которых содержит количество антипрогестина, которое подавляет вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия и которое позволяет осуществить состояние существенной аменореи 14 Набор по п 13, отличающийся тем, что каждая таблетка содержит как эстроген, так и антипрогестин 15 Набор по п 14, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 10мг 16 Набор по п 15, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мг 17 Набор по п 16, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой RU 486 18 Набор по п 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 10мг 19 Набор по п 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мг 20 Набор по п 13, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора О 00 го 43842 В одних только Соединенных Штатах более чем 40 миллионов женщин вступили в их постклимактерические годы Ожидаемый срок жизни женщины, достигшей ее последнего менструального периода, составляет около 28 лет, и исследование, проведенное в 1982 году, показало, что приблизительно у 75-85% этих женщин разовьются симптомы эстрогенного дефицита (Hammond et al , Fertil Stenl 37(1) 5-25, 1982) Одной из наиболее частых жалоб женщин как следствие угасания деятельности яичников является "приливы" или вазомоторный симптомный комплекс Он характеризуется внезапным приступом теплоты, как правило, длящимся несколько минут, часто заметным по видимому покраснению и часто сопровождаемым головокружением, тошнотой, головной болью, учащенным сердцебиением и потоотделением Показано, что адекватная добавка эстрогена приносит облегчение более чем 90% этих женщин Существует много других постклимактерических симптомов хронического гипоэстрогенизма, к наиболее серьезным относится остеопороз и ишемическая болезнь сердца Документально подтверждено, что 25% женщин старше 60 лет имели компрессионный перелом позвоночника как результат остеопороза, связанного с дефицитом эстрогена, и 50% женщин к 75 годам имеют переломы позвонков Очень большой процент переломов костей тазобедренного сустава у престарелых может быть приписано как причине остеопорозу В 1980 году исследование проведенное в клинике Майо (Mayo Clinic), показало, что стоимость пребывания в больнице вследствие переломов превышает один миллиард долларов в год (Gallagher etal , d m Ortho.150 163, 1980) Длительная эстроген-заместительная терапия является обычной для женщин в постклимактерическом возрасте, а также для женщин, имеющих по другим причинам дефицит эстрогена Однако эта терапия представляет собой более сложное дело для женщин, имеющих матку Эстрогенная терапия связана с повышенной заболеваемостью раком эндометрия вследствие непрерывного "непрепятствуемого" разрастания эндометрия, обусловленного эстрогеном Регулярное введение прогестина тормозит непрерывную эстрогеновую стимуляцию эндометрия благодаря антипролиферативному действию и, видимо, в несколько раз уменьшает частоту заболевания женщин в постоклимактерическом возрасте, принимающих эстроген, эндометриальной карциномой (Barbien et al , Menopause Menagement, July/August, 1992, 12-24) Однако, комбинация эстрогена и прогестина часто вызывает нежелательное маточное кровотечение, что уменьшает долю пациентов, соблюдающих режим и схему лечения Также существует озабоченность относительно того, что кардиоваскулярные выгоды от эстрогена могли бы быть сведены к минимуму прогестинами (Speroff, Current Frends in Estrogen Replacement Therapy, 1986) Тем не менее, в настоящее время в гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе, имеющих матку, в основном применя ются как последовательный, так и одновременный режим введения эстрогена плюс прстестина Независимо от вышесказанного, для лечения женщины без матки адекватно применяется один эстроген Несмотря на вполне установленные общие преимущества эстроген плюс прогестинзаместительной терапии для женщин, имеющих матку, такая терапия заметно сказывается на доле пациентов, соблюдающих режим и схему лечения, из-за того, что это лечение часто вызывает страдания женщин от побочных действий, таких как непредсказуемое кровотечение и циклотерапевтическое абстинентное менструальное кровотечение в течение некоторого времени в их жизни, когда многие женщины желали бы прекращения менструального кровотечения как нормального явления в менопаузе Эти побочные действия, возможно придется испытать в течение всего периода лечения, которое может продолжаться весь остаток жизни Удовлетворение пациента и соблюдение им режима и схемы лечения сильно возросло бы, если бы удалось сохранить главные преимущества эстроген-заместительной терапии и одновременно подавить вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия без маточного кровотечения Природа изобретения, описываемого здесь, проистекает из антипролиферативного действия антипрогестина, т е его способности подавлять разрастание эндометрия во время гормональной заместительной терапии Это антипролиферативное действие антипрогестинов как таковое - известно (Gravams et al ,і Clm Endocrmol Metab , 60 156, 1986, Wolf et al , Fertil Stenl, 52, 1055, 1989, Chuahsg et al , Endocrinology, 129 312, 1992), но терапевтическая ценность этого действия /которое продолжается в течение минимального интервала в 20 дней/ для гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе до сих пор не признана Отсутствие утолщающегося /пролиферирующего/ эндометрия, достигаемое введением антипрогестинов во время расширенной эстроген-заместительной терапии, уменьшило бы риск эндометриальной карциномы /который также уменьшается с помощью прогестинов/, но в отличие от уменьшения риска, достигаемого с помощью прогестинов, устранило бы нежелательное вагинальное кровотечение, которое заметно уменьшает популярность этого вида лечения среди постклимактерических женщин Более того, добавка эстрогена в комбинации с антипрогестином дает это преимущество без сведения к нулю костноконвервирующай эффективности, вытекающей из эстроген-заместительной терапии Эти терапевтические преимущества достигаются без каких-либо осложнений, сопровождающих введение прогестина, которое в настоящем изобретении целиком и полностью исключено В соответствии с этим целью настоящего изобретения является создание способа подавления вызываемого эстрогеном разрастания эндометрия без нежелательного маточного кровотечения и без принесения в жертву преимуществ эстроген 43842 заместительной терапии Эта и другие цели изобретения будут понятны специалисту из следующего подробного описания Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится в общем к способу гормональной заместительной терапии Более конкретно, оно относится к способу гормональной заместительной терапии, в котором количество эстрогена, эффективное с точки зрения эстроген-заместительной терапии, вводят женщинам, нуждающимся в такой терапии, и, кроме того, также вводят антипрогестин в количестве, подавляющем вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия, предупреждая, таким образом, маточное кровотечение Краткое описание чертежа Фигура показывает зависимость маточного соотношения кальций/креатинин от эстрогена Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением, предлагается гормональная заместительная терапия, включающая использование эстрогена совместно с введением количества антипрогестина, подавляющего вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия Эстрогенный аспект изобретения аналогичен обычной эстроген-заместительной терапии В соответствии с этим, при осуществлении настоящего изобретения может быть использован любой известный эстрогенный материал, любая дозировка и любой способ, применявшийся до сих пор в обычной эстроген-заместительной терапии Примеры эстрогенов, которые могут быть использованы, включают этинилэстрадиол и эстрадиол и их сложные эфиры, такие как ацетат, валерат или бензоат, местранол и сопряженные конские эстрогены Эстроген вводят обычным способом любым путем, где он активен, например, перрорально или трансдермально Большинство эстрогенов орально-активны, и этот путь введения поэтому предпочтителен В соответствии с этим, формами введения могут быть таблетки, драже, капсулы или пилюли, содержащие эстроген и подходящий фармацевтически приемлемый носитель мальной биологической активности прогестерона Предпочтительным антипрогестином является антагонист прогестероневого рецептора Например, особенно подходящим для осуществления настоящего изобретения является RU 486 Примеры антипрогестинов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают RU 486 /"миферпристон", Roussel Uclaf, Париж, Патент США 4386085/, и "онапристон" /Schenng AG, Берлин, Патент США 4780461/ и стероиды, описанные в следующих патентных заявках Патент США 4609651, особенно соединение липопристон 11 р-(4-диметиламинофенил)17р-гидрокси-17а-(3-гидрокси-проп-1 -( Z )-ензил4,9(10) эстрадиен-3-он), заявка на патент США порядковый № 06/827050, особенно соединения 11 р-(4-ацетилфенил)-17р-гидрокси-17a-(lпропинил)-4,9-эстрадиен-3-он и 11 р-(4ацетилфенил)-17р-гидрокси-17а-(3-гидрокси-1 (2)пропенил)-4,9-эстрадиен-3-он, заявка на патент США порядковый № 07/283632, опубликованная заявка на Европейский патент ЕР-А 04042831, и другие антипрогестины, например патент США 4891368 Например, количество вводимого сопряженного конского эстрогена аналогично количеству, применяемому в обычной эстрогензаместительной терапии и в общем находится в пределах от 0,3 до 1,2мг, предпочтительно от прибл 0,625 до 0,9мг ежедневно Определение эффективной дозы является рутинным занятием в фармацевтическом деле, принимая во внимание такие физические параметры, как вес, возраст и тому подобное, и лучше всего производится лечащим врачом-клиницистом Применение лекарства может быть периодическим, как например на недельной основе, или непрерывным, как например на ежедневной основе Последнее, т е ежедневный прием, предпочтительно, так как в этом случае пациенты с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство как, возможно, при периодической схеме приема Антипрогестин может вводиться любыми средствами, признанными и практикуемыми в фармацевтике Например, подходящий антипрогестин может быть приготовлен так, что он может вводиться перрорально, через кожную бляшку для трансдермального всасывания, содержаться внутри инертной матрицы, которая имплантируется в тело и находится в состоянии пролонгированного действия или интравагинально в матрице, которая медленно выделяет антипрогестин /такой имплантат раскрыт в патентах США №№ 4957119 и 5088505 и т п Фармацевтические составы, содержащие антипрогестин и подходящий носитель, могут быть твердыми лекарственными формами, включающими таблетки, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки или гранулы, лекарственными формами местного применения, включающими растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые составы, мази, пасты, кремы, гели или желе и пены, лекарственными формами парентерального применения, включающими растворы, суспензии, эмульсии или сухой порошок, содержащие эффективное количество антипрогестина, как заявлено в настоящем изобретении Из уровня техники известно, что активный ингредиент, антипрогестин, может содержаться в таких составах в дополнение к фармацевтически приемлемым разбавителям, наполнителям, дезинтеграторам, связующим, смазывающим веществам, поверхностноактивным веществам, гидрофобным носителям, водорастворимым носителям, эмульгаторам, буферам, увлажнителям, смачивателям, солюбилизаторам, консервантам и т п Средства и способы введения известны в фармацевтической практике, и специалист может обратиться к различным фармакологическим справочникам за информацией Например, могут быть рекомендованы Антипрогестин может быть антагонистом прогестероневого рецептора или фармацевтически подходящим агентом, противодействующим нор "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhoden, Marcel Dekker, Juc ,1979, "Gooduar & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutecs", 6 th Edition, 43842 McMillen Publishing Co , New York, 1980 Эстрогенный и антипрогестиновый компоненты в способах гормональной заместительной терапии согласно изобретению могут вводиться совместно, используя одни и те же или различные лекарственные формы или средства, например одну и ту же таблетку, или можно обеспечивать непрерывное поступление эстрогенового компонента с помощью имплантата или депо, а дополнительные количества антипрогестина вводить орально на периодической основе Применение компонентов, составов и способов согласно настоящему изобретению для медицинских или фармацевтических целей, описываемых здесь, может таким образом быть осуществлено любыми клиническими, медицинскими или фармацевтическими способами и методами, известными специалисту в настоящее время или возможными в будущем Фармацевтические составы могут быть предложены в форме набора, содержащего определенное количество таблеток, как правило не менее приблизительно 20, предпочтительно кратное 7, например 28 таблеток, предназначенных для глотания каждый день подряд Когда антипрогестин предназначен для периодического приема, то определенное количество, как правило не менее трех, не соседних таблеток содержат антипрогестин, в то время как остальные таблетки являются плацебо Там, где это удобно, набор может предоставлять эстроген и антипрогестин в одной и той же таблетке Антипрогестин вводится в количестве, которое подавляет эстрогенную пролиферацию эццометрия Это количество составляет, как правило, прибл от 0,005 до 1 мг/кг и предпочтительно прибл от 0,05 до 0,5мг/кг, ежедневно в случае RU 496 Другие количества в миллиграммах могут оказаться подходящими в случае других антипрогестинов Режим приема эстрогена и антипрогестина, отличные от ежедневных и/или такие, в которых дозировка эстрогена и антипрогестина периодически меняется, также находятся в пределах изобретения Следует также понимать, что могут иметь место небольшие периодические кровотечения или пачканье на месячной или годовой основе Другими словами, состояние аменореи /отсутствие кровотечения наподобие менструации/, устанавливаемое в настоящем изобретении, является существенно, но не обязательно абсолютно, полным Соответствующее количество антипрогестина в практике настоящего изобретения, как и количество эстрогена, может быть определено с использованием методов, признанных в фармацевтике, например, получая кривые дозаответ на приматах в качестве подходящих моделей и экстраполируя результаты на человека, экстраполируя от подходящих систем ин-витро или определяя эффективность в клинических испытаниях Лечащий врач-клиницист, так же как в случае эстрогена, примет во внимание вес, возраст и другие, физические и медицинские параметры, при определении соответствующей дозировки Прием антипрогестина может быть или периодическим, например, на недельной основе, или непрерывным, т е на ежедневной основе Еже 8 дневный прием предпочтителен, так как пациенты с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство, как, возможно, при периодической схеме приема В случае антипрогестина RU 486 подходящая доза для человека при пероральном приеме будет прибл порядка от 0,5 до 10мг на дозу, предпочтительно прибл от 1 до 5мг на дозу ежедневно Это количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от режима приема лекарства и в зависимости от индивидуальных особенностей человека, получающего лечение Дозировка меняется в зависимости от пути приема лекарства, и такие изменения могут быть определены при использовании известных методов Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены конкретные примеры Следует, однако, понимать, что эти примеры являются только иллюстрацией и не ограничивают объем изобретения Пример 1 Для целей этого исследования в качестве антипрогестина применяли RU 486, который вводили самкам обезьян, признаваемых в качестве подходящей модели для изучения человека Тридцать взрослых самок обезьян cynomolgus (Масаса fasciculans), весящих от 3,1 до 5,2кг и имеющих предположительно яичниковые, регулярные менструальные циклы, были помещены в отдельные клетки, и им давали пить и есть по потребности, за исключением периодов, когда собирали мочу Мочу собирали после ночного голодания, при котором обезьянам давали дистиллированную питьевую воду, чтобы избежать загрязнения пищей и/или фекальными массами Определение крови во влагалище проводилось путем ежедневного отбора мазков из влагалища между 6 и 9 часами утра, с использованием аппликатора с хлопчатобумажным наконечником, смоченным физиологическим раствором Образцы крови и мочи получали в начале исследования, 10 дней спустя после хирургической двухсторонней овариэктомии, 30 дней после начала лечения, 60 дней после начала лечения и 90 дней после начала лечения Обезьян случайным образом распределили по четырем группам Пять обезьян были в группе I и они составили контрольную группу обезьян с удаленными яичниками Группа II состояла из пятнадцати обезьян, которых лечили, вводя перорально по 0,15 мг сопряженных конских эстрогенов в день Группа II была подразделена на три подгруппы по пять животных в каждой, и подгруппы лечили соответственно 30, 60 и 90 дней Группу III составляли пять обезьян, которых лечили, вводя 0,15мг сопряженных конских эстрогенов перорально в день и также давали по 0,5мг антипрогестина RU 486 перорально в день в течение 90 дней Группа IV состояла из пяти обезьян, которых лечили также как группу III, за исключением того, что дозировка RU 486 была 10мг Все лекарства вводились через желудочный зонд между 6 и 9 часами утра В таблице 1 ниже сведены случаи кровотечения, либо абстинентной менструации, либо вне 43842 запного кровотечения, среди групп, получавших лечение Введение одного эстрогена однообразно приводило к абстинентному кровотечению, независимо от продолжительности лечения, и продолжительность кровотечения была сильно индивидуализирована, составляя в среднем от 5 до 6 дней, хотя начало и прекращение кровотечения простилались на период почти в две недели после окончания дачи сопряженного конского эстрогена Внезапное кровотечение было пренебре 10 жимо мало и непоследовательно во всех группах Дополнительное введение антипрогестина в обоих дозировках заметно уменьшало кровотечение любого вида и, за исключением немногих случаев пачканья, состояние, приближающееся к аменореи, поддерживалось в течение двух недель после окончания лечения Это особенно заметно при повышенных дозах Отсутствие абстинентного кровотечения статистически представляло собой особый случай Таблица 1 Эндометриальныи статус во время лечения сопряженными конскими эстрогенами, с антипрогестновой терапией или без таковой, у приматов с удаленными яичниками17 абстинентная менструация и внезапное кровотечение как показатель пролиферативного или атрофического состояния ткани 1 Нелеченая контрольная группа II Только СЕЕ Л 0,15мг III СЕЕ" 5,0мг IV СЕЕ" 10,0мг Количество Интервал лечения, дни 5 Случаи внезапного ртечения4/, дни ел ел ел Группы обезьян 30 60 90 0 0 3 2 5 90 0 5 90 кров 2 0,15мг+АР" 0,15мг+АР" Таблица 1 /продолжение/ Группы обезьян I Нелеченая контрольная группа II Только СЕЕ Л 0,15мг Абстинентная менструация Число особей Пределы, выявленные дни Продолжительносить абстинентного кровотечения, дни x+SEM 0/5 IV СЕЕ" 10,0мг 1/5 -только день 95