Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі

1 Имидазопиридины формулы І NHCO R, где Ro представляет собой метил или гидроксиметил, Ri представляет собой Сі 4-алкил, R2 представляет собой Сі 4-алкил, R3 представляет собой Сі 4-алкоксигруппу и фрагмент А представляет собой О (кислород) или Н, а также их соли 2 Имидазопиридины формулы I по пункту 1, отличающиеся тем, что Ro представляет собой метал 3 Имидазопиридины формулы I по пункту 1, отличающиеся тем, что Ro представляет собой гидроке и метил 4 Имидазопиридины по пункту 1, отличающиеся тем, что их выбирают из группы, включающей 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2-метилимидазо[1, 2а]пиридин, 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензилокси)-2-метилимидазо[1, 2 а]пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)2, 3-диметилимидазо[1, 2-а] пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2а]пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2а]пиридин, 8-(2-этоксикарбониламино-6-метилбензиламино)2, 3-диметилимидазо[1, 2 а]пиридин, 8-(2-изобутилоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2, 3-диметилимидазо[1, 2а]пиридин, 8-(2-изопропилоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2, 3-диметилимидазо[ 1,2 В] пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2метилимидазо[1, 2-а] пиридин и 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6метилбензилокси)-3-гидроксиметил-2метилимидазо[1, 2-а]пиридин, или их соли 5 Имидазопиридины формулы I по пункту 1, отличающиеся тем, что их выбирают из группы, включающей 8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2, 3-диметилимидазо[1, 2-а] пиридин или его соль 6 Фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество имидазопиридина формулы I или его фармацевтически совместимую соль 7 Соединение по пункту 1 и его фармакологически совместимые соли для использования при профилактике и лечении желудочно-кишечных расстройств О 00 го 43841 Настоящее изобретение относится к новым имидазопиридинам, которые предназначены для использования в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов Известны имидазо[1, 2-а]пиридины, с арильным заместителем в положении 8 представляющий собой предпочтительно фенильный, тиенильный или пирид ильный радикалы или фенильный радикал, который замещен атомом хлора, фтора, метильной, трет-бутильной, трифторметильной группами, метокси- или цианогруппами, которые описываются в Европейской патентной заявке ЕР-А-0 033 094 Указанные выше арильные радикалы, представляют собой фенильную, оили п-фторфенильную, пхлорфенильную или 2, 4, 6-триметилфенильную группы, из которых наиболее предпочтительными являются фенильная, о- или п-трифторфенильная и 2, 4, 6-трифторфенильная группы Также известны (ЕРА-0204285, ЕР-А-0 228006, ЕР-А-0 268989 и ЕР-А-0 308917) имидазо[1, 2а]пиридины, замещенные в положении 3 ненасыщенным алифатическим радикалом, в частности, алкинильным радикалом В Европейской патентной заявке ЕР-А-0 226890 описываются имидазо[1,2-а]пиридины, замещенные в положении 8 алкенильной, алкильной или циклоалкилалкильной группой Задачей настоящего изобретения является создание новых имидазопиридинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно, способностью ингибировать желудочную секрецию, высокой селективностью, продолжительным действием, отсутствием значительных побочных эффектов и широким интервалом терапевтического действия Поставленная задача достигается данными новыми имидазо-пиридинами общей формулы 1 с заместителями в 3 или 8 положением (I) NHCO-R3 или 2,4,6-триметилфенильную группы, из которых наиболее предпочтительными являются где заместитель Ro представляет собой метил или гидроксиметил, заместитель Ri представляет собой 1-4С-алкил, заместитель R2 представляет собой 14С-алкил, заместитель R3 составляет собой 1-4Салкокси-группу, и фрагмент А представляет собой О (кислород) или Н, а также к их солям 1-4С-Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильныи радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода Примерами таких радикалов являются бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил, и особенно метил 1-4С-Алкокси-группа представляет собой атом кислорода, который связан с упомянутыми выше 1-4С-алкильными радикалами Предпочтительной является метокси-группа Приемлемыми солями соединений формулы 1 являются предпочтительно все кислотноаддитивные соли Особенно предпочтительны фармакологически совместимые соли неорганических и органических кислот, которые обычно используются в фармакологии Фармакологически несовместимые соли, которые могут быть, например, исходными продуктами в процессе получения соединений настоящего изобретения в промышленном масштабе, превращаются в фармакологически совместимые соли способами, которые известны квалифицированным специалистам Приемлемыми солями являются водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами как, например, соляная кислота, бромная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, embomc кислота, стеариновая кислота, толуол сульфокислота, метансульфоновая кислота или З-гидрокси-2-нафтойная, причем кислоты используются для приготовления солей в эквимолярь-лх количествах или в количествах, отличающихся от эквимолярных, в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной и в зависимости от соли, которую необходимо получить Примерами предпочтительных соединений являются следующие соединения 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино6-метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2а]пиридин, 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино6-метилбензилокси)-2-метилимидазо[1,2а]пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2а]пиридин и 8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин, а также их соли Указанные соединения получают следующим образом а) для получения соединений формулы І, в которых заместитель Цо представляет собой гидроксиметильную группу, проводят восстановление соединений формулы II (см прилагаемую страницу формул), где заместители R1 R2 R3 и А принимают упомянутые выше значения, или б) для получения соединений формулы I, в ко 43841 торых заместитель Ro представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы III (см прилагаемую страницу формул), где заместители Ri и А принимают упомянутые выше значения, с соединениями формул IV (см прилагаемую стр формул), где заместители R2 R3 принимают упомянутые выше значения, а заместитель X представляет собой подходящую удаляемую группу, или в) для получения соединений формулы І в которых заместитель Ro представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы V (см прилагаемую страницу формул), где заместители Ri, R2 и А принимают упомянутые выше значения, с соединениями формулы VI (см прилагаемую стр формул), где заместитель R3 принимают упомянутые выше значения, а заместитель У представляет собой подходящую удаляемую группу, и, если это необходимо, последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли, или, если это необходимо, последующее высвобождение соединений 1 из получаемых солей соединений I Восстановление соединений II проводят известными способами Его осуществляют в инертном растворителе, например, в низших алифатических спиртах, с использованием, например, подходящего гидрида, например, борогидрида натрия, с добавлением воды, если это необходимо Взаимодействие соединений III с соединениями IV проводят по известным методикам, например, по методикам, аналогичным методикам, описанным в Европейских патентных заявках ЕР-А-0 033094 или ЕР-А-0 308917 Подходящей уходящей группой является, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома) или метансульфонилокси-группа Реакцию проводят с хорошими результатами в присутствии основания (например, неорганического гидроксида, такого, как гидроксид натрия, или неорганического карбоната, например, карбоната калия, или органического азотного основания, такого, как триэтиламин, пиридин, коллидин или 4диметиламинопиридин), причем протеканию реакции можно содействовать путем добавления катализаторов, таких как иодид щелочного металла или тетра-бутиламмонийбромид Взаимодействие соединений V с соединениями VI также проводят по известным методикам, которые обычно используются для получения ароматических уретанов, предпочтительно при взаимодействии соединений V с галогенформиатами (Y = галоген), например, с хлорформиатами, в инертных растворителях Реакцию успешно осуществляют в присутствии агента, связывающего кислоту (акцептора протона) В качестве акцептора протона могут быть использованы, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия) или гидрокарбонаты (например, гидрокарбонат натрия) или третичные амины (например, триэтиламин) Соединения настоящего изобретения выделяют и очищают в соответствии с методиками, которые сами по себе известны, например, по таким методикам, в соответствии с которыми растворитель удаляется путем отгонки в вакууме, а получаемый остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают по одной из обычных методик, например, колоночной хроматографии на подходящем носителе Кислотно-аддитивные соли получают при растворении свободного основания в приемлемом растворителе, например, в хлорированном углеводороде таком, как метиленхлорид или хлороформ, или низший алифатический спирт (этанол, изопропанол) кетон (например, ацетон) или эфир (например, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир), который содержит необходимую кислоту или к которому затем добавляют кислоту Получаемые соли выделяют путем фильтрования, переосаждения, осаждения с помощью растворителя, не растворяющего кислотноаддитивную соль, или путем упаривания растворителя Получаемые соли с помощью щелочей, например, с помощью водного раствора аммиака, могут быть превращены в свободные основания, которые, в свою очередь, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли В соответствии с такой методикой возможно превращение фармацевтически несовместимых солей в фармацевтически совместимые кислотно-аддитивные соли Исходные соединения II могут быть получены по методикам, которые сами по себе известны, например, при взаимодействии соединения VII с соединениями VIII (см прилагаемую страниц формул), где заместители Ri, R2, R3 и А принимают указанные ранее значения, а заместитель X представляет собой приемлемую уходящую группу, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома), или по методикам, аналогичным методикам, описанным, например, в Европейских патентных заявках ЕР-А-0033094 или ЕРА-0308917 Исходные соединения III описаны в Европейской патентной заявке ЕР-А-0299470, а исходные соединения IV - в Европейской патентной заявке ЕР-А-0 308917 Приведенные ниже примеры служат для подробного объяснения способов получения соединений настоящего изобретения В частности, указанные примеры служат для описания реакций в соответствии с вариантами процесса а, б и в, а также для описания получение выбранных исходных соединений Аналогично другие соединения формулы 1, а также другие исходные соединения, получение которых не включено в примеры, могут быть синтезированы по аналогичной методике или по методикам, известным квалифицированным в данной области специалистам при использовании обычных технологий Сокращение ч - часы, т пл -температура плавления, разл -разложение ПРИМЕРЫ 1 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-бметилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а1 пиридин Суспензию 400мг промышленного 80%-ного гидрида натрия в 10мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют к раствору 2г 8-амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2 43841 8 а]пиридин в 40мл сухого тетрагидрофурана Неметилимидазо[1,2-а] пиридина и 400мг боргидрибольшое нагревание до 50°С сопровождается да натрия получают 2,1 г названного соединения, бурным выделением газа После окончания выдет п л 185-187°С ления газа реакционную смесь охлаждают до 0°С 5 8-(2-Метоксикарбониламино-6и по каплям добавляют раствор 3 9г 2метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1, 2^ метоксикарбонила-мино-6-метилбензилбромида в аіпиридин 40мл сухого тетрагидрофурана Смесь снова наК раствору 4,03г 8-амино-2,3гревают до 50°С и выдерживают при этой темпедиметилимидазо[1,2-а] пиридина и 6,41 г 2ратуре в течение Зч, а затем выливают в воду со метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в льдом, нейтрализуют небольшим количеством 400мл сухого ацетона добавляют 4,5г иодида наразбавленной соляной кислоты и экстрагируют трия и 6,63г сухого карбоната натрия Полученную четыре раза этилацетатом Объединенные оргасмесь кипятят в течение б ч После охлаждения до нические фазы промывают водой и сушат сульфакомнатной температуры добавляют 400мл воды и том натрия ацетон упаривают в вакууме с использованием водоструйного насоса Водный остаток затем эксРастворитель упаривают в вакууме, а полутрагируют три раза этилацетатом (по 200мл) ченный темно-коричневый вязкий остаток хромаОбъединенные органические экстракты промыватографируют на силикагеле (элюент этилацетат ют 300мл воды, сушат сульфатом магния и конпетролейный эфир, 1 1) После перекристаллизацентрируют Полученный остаток очищают хромации из изопропанола получают 2,5г названного тографией на силикагеле (элюент толуолгдиоксан, соединения, т пл 188-190°С (разл ) 9 1) Фракции, имеющие Rf = 0 2 концентрируют и 2 3-Гидроксметил-8-(2затем перекристаллизовывают из диизометоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2пропилового эфира Получают 4,71 г (выход 56%) метилимидазоП ,2-а1пиридин названного соединения, т пл 136-138°С В 30мл метанола при комнатной температуре суспендируют 2г 3-формил-8-(2метоксикарбониламино-б-метилбензила-мино)-2метилимидазо[1,2-а]пиридина и порциями добавляют 0,2г боргидрида натрия, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч Затем упаривают половину растворителя в вакууме, остаток выливают в воду со льдом, полученную смесь нейтрализуют несколькими каплями разбавленной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза этилацетатом Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия Растворитель упаривают в вакууме Полученный желтоватый остаток через некоторое время полностью кристаллизуется После перекристаллизации из этилацетата получают 1,3г названного соединения, т пл 170-172°С 3 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-6метилбензилокси)-2-метилимидазо[1,2-а1пиридин В 50мл сухого ацетонитрила при 50°С растворяют 2,6г 3-формил-8-гидрокси-2метилимидазо[1,2-а]пиридина с отделением влаги После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2,8г промышленного фторида калия (50%мас) на кизельгуре (например, Cehte) Затем по каплям добавляют раствор 3,6г 2метоксикарбониламино-6-метилбензилбромида в 50мл ацетонитрила и полученную смесь выдерживают при 70°С в течение 6ч После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом, доводят рН до 9 с помощью нескольких капель 6н раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия После отгонки в вакууме растворителя и перемешивании в небольшом количестве холодного метанола получают 3,2г названного соединения, т пл 196-198°С 4 3-Гидроксиметил-8-(2метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2метилимидазо[1,2-а1 пиридин По методике Примера 2 из Зг 3-формил-8-(2метоксикар-бониламино-6-метилбензилокси)-2 а) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с 12н соляной кислотой получают хлоргидрат названного соединения, т пл 211-212°С (разл) б) При взаимодействии названного соединения, растворенного в тетрагидрофуране, с метансульфокислотой получают метан сул ьфонат названного соединения, т пл 181-182°С (разл ) в) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с фумаровой кислотой получают полуфумарат названного соединения, т пл 191 -192°С (разл ) 6 8-(2-Метоксикарбониламино6метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2аіпиридин К суспензии 7,2г 8-гидрокси-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 130мл сухого ацетонитрила, к которой добавлено 8г промышленного фторида калия (50%мас) на кизельгуре (например, CehteR) по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 9,5г 2метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 150мл сухого ацетонитрала Полученную смесь выдерживают при 70°С в течение 9ч После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 1л воды со льдом и трижды экстрагируют этилацетатом Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой и сушат сульфатом натрия После отгонки органического растворителя в вакууме выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и эфира и сушат После перекристаллизации из изопропанола получают 2,2г названного соединения, т пл 176-177°С 7 8-(6-Метил-2-нитробензиламино)-2,3диметилимидазоП ,2-а1пиридин К раствору 14,7г 8-амино-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина и 18,6г 6-метил-2нитробензилхлорида в 100мл ацетона при комнатной температуре добавляют 15,0г иодида натрия и 31,Ог карбоната натрия Полученную смесь кипятят в течение 6ч После охлаждения до КГ 43841 растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в смеси 200мл этилацетата и 200мл воды, органический слой отделяют После трехкратной экстракции етилацетатом (по 100мл) объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют до объема 80мл, в результате чего выкристаллизовывается 12,1 г названного соединения в виде слабо-желтого твердого вещества Маточный раствор упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент толуол диоксан, 61), получают дополнительно 14г кристаллического продукта После перекристаллизации обеих порций продукта из этилацетата получают 21,5г (выход 76%) названного соединения, т пл 160-162°С 8 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2аіпиридин Названное соединение получают по методике, описанной в примере 1, с использованием 8амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (4,8г), 2-трет -бутоксикарбониламино-6метилбензилхлорида (9,2г), иодида натрия (5,5г) и карбоната натрия (8,0г) в ацетоне (250мл) Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент толуол диоксан, 20 1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,1 г (62%) названного соединения, т пл 149-152°С 9 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-6метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2аіпиридин Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 2,3диметил-8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридина (1,6г), 2-трет -бутоксикарбониламино-6метилбензилхлорида (3 1), иодида натрия (1 8г) и карбоната натрия (2 7г) в ацетоне (350мл) Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент толуол диоксан, 5 1) и кристаллизация из циклогексана дает 3 Ог (78%) названного соединения, т п л 128-131 °С 10 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-3-формил-2метилимидазо[1,2-а1 пиридин Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 8амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (4,0г), 2-трет -бутоксикарбониламино-6метилбензилхлори* да (7,0г), иодида натрия (4,1 г) и карбоната натрия (6,1 г) в ацетоне (250мл) Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент толуол диоксан, 9 1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,3г (81%) названного соединения, т пл 210-212°С 11 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-бметилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2аіпиридин а) В смеси Вильсмейера, содержащей 20мл диметилформамида и 2,3мл фосфорилхлорида, при 60°С в течение 2,5ч перемешивают 4,77г 8бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, а затем по обычной методике обрабатывают смесью лед/вода и гидрокарбонатом калия Получают 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксальдегид, т п л 105-106°С (из изопропило 10 вого эфира), который подвергают дебензилкрованию по методике, описанной в работе Kammski et al ,l Med Chem -28, 876 (1985), способ Н, получают 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2а]пиридин, т пл 251-252°С б) Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 3формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2а]пиридина (2,4г), 2-трет-бутоксикарбониламино6-метил-бензилхлорида (4,2г), иодида натрия (2,5г) и карбоната натрия (3,7г) в ацетоне (400мл) Кристаллизация из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом дает 4,4г (80%) названного соединения, т пл 189-191 °С 12 _ 8-(2-Амино-6-метилбензиламино)-2,3диметилимидазоП ,2-а1пиридин Метод А Раствор 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина (61 г) в метаноле (5,5л) обрабатывают катализатором, 15г палладия на угле (5%), и гидрируют при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 1,5ч Катализатор отфильтровывают и упаривают растворитель Остаток растворяют в кипящем этилацетате (2,7л) После охлаждения до комнатной температуры выделяют 51 г (82%) названного соединения, т пл 206-208°С Метод В К смеси трифторуксусной кислоты (30мл) и анизола (Змл) при 25-30°С по каплям добавляют 8-(2-трет -бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2а]пиридин (6,7г) После перемешивания в течение ЗОмин при комнатной температуре полученный раствор добавляют к воде со льдом (100мл) и затем обрабатывают 6 н раствором гидроксида натрия (75мл) Осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле (элюент толуол диоксан, 8 1) После кристаллизации из этилацетата получают 3,1 г (62%) названного соединения, т пл 206-208°С 13 8-(2-Амино-6-метилбензилокси)-3-формил2-метилимидазо[1,2-а1 пиридин По методике, описанной в примере 12 (метод В), при использовании 8-(2трет бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (5,0г) и трифторуксусную кислоту (40мл) получают 3,57г (96%) названного соединения, т пл 144-150°С (разл) 14 8-(2-Этоксикарбониламино-6метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2аіпиридин К раствору 8-(2-амино-6-метилбензиламино)2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (0,98г) в метиленхлориде (50мл) добавляют этилхлорформиат (0,65г), растворенный в метиленхлориде (10мл) и перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре Затем полученный раствор экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40мл), промывают водой (40мл) и упаривают Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый эфир Получают 0,32г (26%) названного соединения, т пл 208210°С (разл) 15 8-(2-Изобутоксикарбониламино-6 43841 12 11 метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2превосходят известные соединения предшестаіпиридин вующего уровня в различных моделях, по которым определяют противоязвенные и противосекреторНазванное соединение получают по методике, ные свойства Благодаря этим свойствам соедиописанной в примере 14, с использованием изобунения настоящего изобретения формулы 1 и их тилхлорформиата (0,Зг) и 8-(2-ами-но-6фармацевтически совместимые соли могут широметилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2ко использоваться при лечении человека и живота]пиридина (0,56г) в метиленхлориде (50мл) Поных В особенности их рекомендуют для лечения лучают 0,22г (29%) названного соединения, т пл и/или профилактики заболеваний желудка и/или 144-146°С кишечника 16 8-(2-Изопропоксикарбониламино-6метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2Таким образом, изобретение также относится аіпиридин к соединениям настоящего изобретения для использования при лечении и/или профилактике Названное соединение получают по методике, указанных выше заболеваний описанной в примере 14, с использованием изопропилхлорформиата (1,5г) и 8-(2-амино-бИзобретение также включает использование метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2соединений настоящего изобретения для произа]пиридина (0,98г) в метиленхлориде (50мл) Поводства лекарств, которые применяются для лелучают 0,32г (25%) названного соединения чения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний 17 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-6метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2Кроме того, изобретение также включает исметилимидазоП ,2-а1пиридин пользование соединений настоящего изобретения для лечения и/или профилактики вышеуказанных Названное соединение получают по методике, заболеваний описанной в примере 2, с использованием 8-(2трет бутоксикарбониламино-6Помимо этого, изобретение относится к фарметилбензиламино)-3-формил-2мацевтическим препаратам, которые содержат метилимидазо[1,2-а]пиридина (0,15г) и боргидрида одно или более соединений формулы 1 и/или их натрия (15мг) в метаноле (15мл) Получают 0,12г фармацевтически приемлемые соли названного соединения, т пл 102-104°С Фармацевтические препараты получают известными способами, В качестве фармацевтиче18 8-(2-трет -Бутоксикарбониламино-6ских препаратов фармакологически активные сометилбензилокси)-3-гидроксиметил-2единения (= активные вещества) настоящего метилимидазоП ,2-а1пиридин изобретения используются сами по себе или, Названное соединение получают по методике, предпочтительно, в сочетании с приемлемыми описанной в примере 2 с использованием 8-(2фармацевтическими веществами или наполнитетрет -бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)лями в форме таблеток, таблеток с покрытием, З-формил-2-метилимидазо [1,2-а]пиридина (0,20г) капсул, свечей, пластырей (например, таких как и боргидрида натрия (19мг) в метаноле Получают TTS), эмульсий, суспензий или растворов, где со0,17г названного соединения, т пл 140-142°С держание активного соединения находится в инСоединения формулы 1 и их соли обладают тервале от 0,1 до 95%, и где путем соответствуюзначительными фармакологическими свойствами, щего подбора вспомогательных веществ и которые определяют возможность их промышленносителей может быть получена фармацевтиченого применения В частности, они обладают споская рецептура (например, рецептура с длительсобностью ингибировать желудочную секрецию и ным выделением активного соединения или репрекрасным защитным действием на желудок и цептура для тонкого кишечника), которая точно кишечник теплокровных Кроме того, соединения соответствует активному соединению и/или женастоящего изобретения отличаются высокой селаемому началу действия лективностью, сравнительно продолжительным действием, хорошей эффективностью в тонком Специалистам известно, какие из вспомогакишечнике, отсутствием значительных побочных тельных веществ и наполнителей могут быть исэффектов и широким интервалом терапевтическопользованы для требуемых фармацевтических го действия рецептур Кроме растворителей, гелеобразователей, свечевых основ, вспомогательных веществ Под термином "защитное действие на желудок для таблеток и других наполнителей для активных и кишечник" понимают предупреждение и лечение соединений, возможно использование, например, желудочно-кишечных расстройств, в частности, антиоксидантов, дисперсантов, эмульгаторов, желудочно-кишечных воспалительных заболевапротивопенных агентов, вкусовых добавок, конний и повреждений (например, язва желудка, язва сервантов, солюбилизаторов, красителей или, в двенадцатиперстной кишки, гастриты, функциоособенности, промоторов проникновения и комнальная гастропатия, вызванная повышенной киплексообразующих агентов (например, циклодекслотностью или лекарствами), которые могут быть стринов) обусловлены, например, микроорганизмами (например, Hehcobacter pylori) бактериальными токАктивные соединения могут применяться синами, лекарствами (например, некоторыми проорально, парентерально или подкожно тивовоспалительными и противоревматическими В общем случае, при лечении человека полоагентами), химикатами (например, этанолом), жежительный эффект достигается при оральном лудочной кислотой или стрессовыми ситуациями применении активного вещества или веществ в дневной дозе приблизительно от 0,01 до 20, предПо этим свойствам соединения настоящего почтительно от 0,05 до 5, и, особенно предпочтиизобретения, как неожиданно оказалось, заметно 43841 14 13 тельно, от 0,1 до 1,5мг/кг веса тела, когда при пример, омепразол, пантопразол) или с так назыприеме за несколько раз, предпочтительно за 1-4 ваемыми периферическими раза, достигается желаемый результат При паантихолинергическими агентами (например, пирентеральном применении возможно использоварензепин, телензепин), а также с атагонистами ние таких же доз или, как правило (особенно при гастрина с целью усиления основного действия в внутривенном введении активных веществ), более соответствии с аддитивной или сверхаддитивной низких доз Квалифицированный специалист мосхемой и/или исключения или уменьшения побочжет легко определить оптимальную дозировку и ных эффектов, или, кроме того, сочетание с веспособ применения активных веществ, необходиществами, обладающими противобактериальной мых в каждом конкретном случае активностью (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, налидиксовая кислота, пениЕсли соединения и/или соли в соответствии с циллины или, кроме того, соли висмута) с целью настоящим изобретением могут использоваться Hehcobacter pylori для лечения вышеуказанных заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать Фармакология один или несколько фармакологически активных Прекрасное защитное действие на желудок и компонентов из другой группы лекарств, таких как ингибирующее действие на желудочную секрецию антацидные средства, например, гидроокись алюсоединений настоящего изобретения может быть миния, алюминат магния, транквилизаторы, напоказано в исследованиях на животных в качестве пример, бензодиазепины, например, диазепам, экспериментальных моделей Соединения наспазмолитические средства, такие как, например, стоящего изобретения, исследованные на модели, биетамиверин, камилофин, антихолинергические описанной ниже, имеют номера, которые соответагенты, такие как, например, оксифенциклин, фенствуют номерам примеров, по которым получали карбамид, местные обезболивающие средства, эти соединения такие как, например, тетракаин, прокаин, также в Исследование ингибирующего секрецию дейрецептуру могут входить ферменты, витамины ствия на перфузированном желудке крысы или аминокислоты Влияние соединений настоящего изобретения после введения в двенадцатиперстную кишку на Наиболее предпочтительно сочетание соедикислотную секрецию, стимулированную с помонений настоящего изобретения с лекарствами, щью пентагастрина, в перфувированном желудке которые ингибируют выделение кислоты, такие крысы in vivo представлено в табл 1 как, например, ЬЬ-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+-АТФ-азы (наТаблица 1 № Доза (внутрь двенадцатиперстной кишки) г мкмоль/кг Ингибирование кислотной секреции, % 2 6 100 4 10 100 5 3 100 6 3 100 Метод Анестезированных крыс (крысы CD, самки, 200-250г, 1,5г/кг уретана внутримышечно) подвергают трахеотомии и затем вскрывают брюшную полость путем срединного эпигастрального рассечения и фиксируют ПВХ катетер через ротовую полость в пищевод, а другой - через привратник, таким образом, чтобы концы трубок только выступали в полость желудка Катетер, выходящий из привратника, ведет наружу через скрытое отверстие в правой стенке брюшной полости После полного промывания (приблизительно 50-100мл) желудка непрерывно пропускают физиологический раствор NaCII температурой 37°С (0,5мл/мин, рН 6,8-6,9, Brun-Umto 1) Вытекающий поток собирают (в мерный цилиндр на 25мл) с интервалами по 15мин каждый и определяют величину рН (рНметр 632, стеклянный электрод ЕА 147, диаметр = 5мм, Metrohm) и путем титрования выделившейся HCI относительно свежеприготовленного 0,01 н раствора NaOH до рН 7 (Dosimat 655 Metrohm) Желудочную секрецию стимулируют путем непрерывного внутривенного вливания пентагастрина из расчета 1мкг/кг (= 1 65мл/ч) (Левая бедренная вена) приблизительно через ЗОмин после окончания операции (то есть, после определения 2 предварительных фракций) Вещества, которые должны быть проанализированы, вводятся в двенадцатиперстную кишку в объеме жидкости из расчета 1 мл/кг через бОмин после непрерывного вливания пентагастрина Температуру тела поддерживают постоянной 37,8-38°С с помощью инфракрасного облучения и нагретых подушек (автоматический ступенчатый контроль через ректальный температурный датчик) Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 100%, показана в таблице подушек (автоматический ступенчатый контроль через ректальный температурный датчик) Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 100%, показана в таблице 16 43841 15 ФОРМУЛЫ R,-CO-Y -сн2 N C R, HO (VI) N C R3 HO (IV) сно сн,—х NHCO-R3 (VIII) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90