Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти)

1 Способ получения 10-дезацетилбаккатина III из различных частей тиса (Taxus sp), отличающийся тем, что 1) обрабатывают измельченные части тиса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 2) разбавляют спиртовой экстракт, при необходимости концентрированный, водой, 3) нерастворимые продукты, присутствующие в полученном водно-спиртовом растворе, отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием, 4) почти полностью удаляют спирт из полученного водно-спиртового раствора, 5) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III, содержащийся в полученной таким образом водной фазе, подходящим органическим растворителем, 6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта, 7) селективно кристаллизуют 10дезацетилбаккатин III из полученного таким образом остатка, потом 8) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин III 2 Способ получения 10-дезацетилбаккатина III из различных частей тиса (Taxus sp), отличающийся тем, что 1) обрабатывают измельченные части тиса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 2) экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем, 3) отделяют декантацией полученную водноспиртовую фазу, 4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5) отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием нерастворимые продукты, содержащиеся в полученном водно-спиртовом растворе, 6) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III из отфильтрованной водно-органической фазы органическим растворителем, 7) полностью или частично удаляют растворитель из органического экстракта, содержащего 10дезацетилбаккатин III, 8) селективно кристаллизуют 10дезацетилбаккатин III из раствора или полученного остатка в органическом растворителе, и 9) выделяют 10-дезацетилбаккатин III 3 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что получают спиртовой экстракт при перемешивании измельченных при необходимости высушенных частей тиса в алифатическом спирте, выбранном среди метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что алифатическим спиртом является метанол 5 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что измельченные при необходимости высушенные части тиса получают при операциях измельчения при необходимости сушки, которые могут предшествовать или следовать за операциями замораживания и размораживания свежих частей растения или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растения 6 Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что разбавляют водой метанольный экстракт, при необходимости концентрированный таким образом, чтобы соотношение между массами разбавленной смеси и сухого материала, содержащегося в спиртовом экстракте, составляло между 4 и 8, и чтобы разбавленная смесь вода-спирт содержала 10-30 % спирта, чтобы получить водно-спиртовой раствор 7 Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты выделяют из водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием 8 Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что удаляют спирт из водноспиртового раствора отгонкой, при необходимости при пониженном давлении 9 Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, от О личающийся тем, что экстрагируют 10дезацетилбаккатин III из водной фазы, полученной после удаления спирта, органическим растворителем 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что органический растворитель выбран среди простых эфиров и алифатических сложных эфиров 11 Способ по п 10, отличающийся тем, что простые эфиры выбирают среди метил-третбутилового эфира, этил-трет-бутилового эфира, метил-н-бутилового эфира, метил-н-амилового эфира, этил-трет-амилового эфира, третбутилизопропилового эфира, этилизобутилового эфира, трет-бутил-н-пропилового эфира и этил-нгексилового эфира 12 Способ по п 9, отличающийся тем, что сложные алифатические эфиры выбирают среди этилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, нбутилацетата, трет-бутил ацетата, метил-третбутилацетата, трет-бутилпропионата и третамилацетата 13 Способ по п 9, отличающийся тем, что органическим растворителем является этилацетат или н-бутил ацетат 14 Способ по одному из пп 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что спиртовую фазу экстрагируют органическим растворителем, выбранным среди ароматических углеводородов 15 Способ по п 11, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбран среди толуола и ксилола 16 Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что разбавляют водноспиртовую фазу, отделенную декантацией, при добавлении воды таким образом, чтобы содержание спирта в растворе составляло 20-40% масс 17 Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты выделяют из разбавленного водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием 18 Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что экстрагируют 10дезацетилбаккатин III из водно-спиртовой фазы органическим растворителем 19 Способ по п 18, отличающийся тем, что растворитель выбран среди простых эфиров и алифатических сложных эфиров 20 Способ по п 19, отличающийся тем, что простые эфиры выбирают среди метил-третбутилового эфира, этил-трет-бутилового эфира, метил-н-бутилового эфира, метил-н-амилового эфира, этил-трет-амилового эфира, трет Изобретение относится к способам селективного получения промежуточных продуктов, используемых для полусинтетических способов получения таксола, таксотера или их аналогов из различных частей растений, содержащих эти промежуточные продукты Более конкретно, изобретение относится к получению 10-дезацетилбаккатина III из коры, ство 44227 бутилизопропилового эфира, этилизобутилового эфира, трет-бутил-н-пропилового эфира и этил-нгексилового эфира 21 Способ по п 20, отличающийся тем, что сложные алифатические эфиры выбирают среди этилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутил ацетата, м етил -трет-б ути л ацетата, третбутилпропионата и трет-амилацетата 22 Способ по п 20, отличающийся тем, что органический растворитель является этилацетатом или н-бутилацетатом 23 Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что полностью или частично концентрируют органический экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, путем отгонки при необходимости при пониженном давлении 24 Способ по одному из пунктов 1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из органического растворителя, выбранного среди алифатических нитрилов, при необходимости, смешанных с алифатическим спиртом, или алифатическим сложным эфиром, или алифатическим кетоном 25 Способ по п 24, отличающийся тем, что алифатические нитрилы выбраны среди ацетонитрила и пропионитрила 26 Способ по п 24, отличающийся тем, что алифатический спирт выбран среди метанола, этанола, пропанола, изопропанола и н-бутанола 27 Способ по п 24, отличающийся тем, что сложный алифатический эфир выбран среди этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и трет-б ути л ацетата 28 Способ по п 24, отличающийся тем, что кетон выбран среди ацетона, метилэтилкетона, метилпропилкетона, метил-н-бутилкетона и метилизобутилкетона 29 Способ по п 24, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию проводят из ацетонитрила, при необходимости ассоциированного с этанолом, и/или этилацетатом, или нбутилацетатом, и/или ацетоном 30 Способ по одному из пунктов 1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что очищенный 10дезацетилбаккатин III выделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием 31 Способ по любому из пп 1-30, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатин III экстрагируют из листьев тиса 32 Способ по пункту 31, отличающийся тем, что тис принадлежит к разновидности Taxus baccata, Taxus breviflona, Taxus Canadensis, Taxus cupidata, Taxus frondana, Taxus media или Taxus walhchiana ла, корней или листьев различных видов тисса Таксол и таксотер, а также их аналоги общей формулы от обработанной части растения Таксотер, который не существует в природном виде, может быть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатина III формулы 44227 Rl -CO-NH OH OCOCH, ococ. которые проявляют ценные противоопухолевые и противолейкемические свойства, представляют собой прекрасные химиотерапевтические агенты для лечения ряда раковых заболеваний, таких как, например, рак груди, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул и, более конкретно, рака яичников Так, в общей формуле (1) Аг может означать возможно замещенный фенильный радикал, R может быть атомом водорода или ацетильным радикалом, или N-замещенным карбамоильным радикалом, R' является атомом водорода или Nзамещенным карбамоильным радикалом и Ri является фенильным радикалом или R2-Oрадикалом, в котором R2 является алкильным, алкенильным, алкинильным, циклоалкильным, циклоалкенильным, бициклоалкильным, фенильным или гетероциклильным радикалом Таксол соответствует продукту общей формулы (I), в которой Аг и R являются фенильным радикалом и R является ацетильным радикалом и R' является атомом водорода, а таксотер соответствует продукту общей формулы (І), в которой Аг является фенильным радикалом R и R' являются атомом водорода и Ri является третбуто кс и рад и кал о м Таксол, который существует в природном состоянии в различных видах тисса, в которых он находится в незначительных количествах, трудно выделить без проведения полной разрушающей обработки растения Например, таксол может быть выделен по методике С Н О HUANG et coll , J Natl Prod , 49, 665 (1986), который заключается в обработке измельченной коры Taxus brevifoha метанолом, концентрировании экстракта, экстракции концентрата дихлорметаном, повторном концентрировании, диспергировании остатка в смеси гексан-ацетон (1 - 1 по объему), очистке растворимой части хроматографией на колонке с флорисилом для получения сырого таксола, который очищают последовательными перекристаллизациями из смесей метанол-вода и гексан-ацетон, потом хроматографией и снова кристаллизацией Количества экстрагированного таким образом таксола могут составлять от 0,005 до 0,017% от отработанной части растения Таксотер, который не существует в природном виде, может быть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатина III формулы но. 9 он (її) но осос 6 н 5 по методикам, которые описаны, например, в патентах США № 4814470 или № 4924012 или в международной заявке PCTWO 92/09589 Таксол также может быть получен по способам, которые включают применение 10дезацетилбаккатина III, или проходя через промежуточное получение таксотера в условиях, описанных в патенте США № 4857653, или через этерификацию баккатина III в условиях, описанных в европейских патентах ЕР 400971 или ЕР 428376, или путем этерификации 10-дезацетилбаакатина баккатина III и ацетилирования в условиях, описанных в патенте США № 4924011 Различные виды тисса (Taxus baccata, Taxus brevifoha, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus flondana, Taxus medoa, Taxus walhchiana) содержат производные таксана, основная часть которых по существу является таксолом и 10дезацетилбаккатином III, другие производные, более конкретно, являются цефаломаннином, 10дезацетилцефаломаннином или баккатином III, необязательно связанными с сахарами Тогда как таксол находится главным образом в стволе и в коре, 10-дезацетилбаккатин III находится главным образом в листьях Кроме того, содержание 10-дезацетилбаккатина III в листьях обычно превышает концентрацию в них таксола, который находится в коре, стволе или в листьях Результатом этого является то, что особенно важно иметь возможность располагать 10дезацетилбаккатином III, что является существенным при получении намного более значительных количеств таксола, чем при прямой экстракции из тисса, а также при получении таксотера При экстракции 10-дезацетилбеккатина III из листьев тисса не проводят полного разрушения растения, листья которого могут быть использованы снова после каждого цикла роста Обычно известные способы экстракции производных таксана, содержащихся в различны частях тисса (кора, ствол, корни, листья ) требуют применения длительных и дорогостоящих хроматографических методик, которые позволяют полностью и количественно разделить производные таксана, исходно присутствующие в растении Согласно способу, описанному в патенте США № 4814470, в котором применяют мацерацию хвои в этаноле, экстракцию таким органическим растворителем, как метиленхлорид, и последовательные хроматографии, можно выделить примерно 40% 10-дезацетилбаккатина, содержащегося в листьях Различные компоненты производных таксана, присутствующие в различных частях тисса, также могут быть выделены по способам с применением "обратной" жидкофазной хроматографии, которые описаны, в частности в международной заявке РСТ WO 92/07842 Эти способы по существу заключаются в обработке сырых экстрактов тисса "обратной" жидкофазной хроматографией на адсорбенте, на котором фиксируются производные таксана, элюировании производных таксана и их выделении Согласно этому способу можно выделить примерно 25% 10-дезацетилбаккатина III, содержащегося в листьях Теперь обнаружено, что и это является объек 44227 8 том изобретения, что 10-дезацетилбаккатин III (Taxus baccata, Taxus brevifoha которые обычно может быть селеісгивно экстрагирован из различболее обогащены 10-дезацтилбаккатионом III Для ных частей тисса и, более конкретно, из листьев лучшего осуществления способа предпочтительно простым способом, не требующим хром ато графииспользовать различные части тисса в измельческих методик Например, можно экстрагировать ченной форме и необязательно высушенными примерно 75% 10-дезацетилбаккатина III, имеюИспользуемые фрагменты могут иметь размеры щегося в листьях от 0,5мм до нескольких миллиметров Из соображений удобства может быть выгодно использоБолее конкретно, способ согласно изобретевать фрагменты, средние размеры которых менее нию заключается втом, что 1мм Измельченные при необходимости высушен1 обрабатывают измельченные части тисса ные части тисса могут быть получены путем про(Taxus Sp) алифатическим спиртом, чтобы полуведения операций измельчения и при необходичить спиртовой экстракт, содержащий 10мости сушки, которые при необходимости дезацетилбаккатин III, предшествуют или следуют за операциями замо2 разбавляют водой спиртовой экстракт, нераживания и размораживания свежих частей расобязательно концентрированный, тений или включаются в операции замораживания 3 отделяют нерастворимые продукты, имеюи размораживания свежих частей растений щиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 4 почти полностью удаляют спирт из водноспиртового раствора, 5 экстрагируют 10-дезецетилбаккатин III из полученной таким образом водной фазы с помощью подходящего органического растворителя, 6 удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 7 селективно кристаллизуют 10дезацетилбаккатин III из полученного таким образом остатка в органическом растворителе, 8 выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин или же втом, что 1 обрабатывают измельченные части тисса (Taxus Sp) алифатическим спиртом, чтобы получить спиртовой экстракт, содержащий 10дезацетилбаккатин III, 2 экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем, 3 отделяют декантацией полученную водноспиртовую фазу, 4 разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5 отделяют нерастворимые продукты, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 6 экстрагируют 10-дезапетилбаккатин III из отфильтрованной водно-спиртовой фазы органическим растворителем, 7 удаляют полностью или частично растворитель из органического экстракта, содержащего 10дезацтилбаккатин III, 8 селективно кристаллизуют 10дезацетилбаккатин III из раствора или полученного остатка в органическом растворителе, 9 выделяют очищенный 10дезацетилбаккатин III Способ согласно изобретению может быть осуществлен с любой подходящей частью тисса, такой как кора, ствол, корни или листья Тисе, используемый для осуществления способа согласно изобретению, предпочтительно относится к видам Taxus baccata, Taxus brevifoha, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus flondana, Taxus medoa, Taxus walhchiana Особенно выгодно использовать листья тисса Спиртовой экстракт получают при перемешивании смеси, которая может быть нагретой, измельченных и при необходимости высушенных частей тисса со спиртом, обычно выбранным из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола Особенно выгодно использовать метанол Спиртовой экстракт, содержащий 10дезацетилбаккатин III, может быть обработан по одной из следующих методик 1)Спиртовой экстракт, содержащий 10дезацетилбаккатин III, разбавляют при добавлении воды, чтобы получить водно-спиртовой раствор Для осуществления способа выгодно работать в определенных условиях разбавления и содержания спирта в водной фазе, чтобы избежать потерь 10-дезацетилбаккатина III и устранить по возможности большое количество нерастворимых продуктов В этих условиях может быть необходимо концентрировать спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, до разбавления водой Более конкретно, разбавление при добавлении воды в спиртовой экстракт, при необходимости сконцентрированной отгонкой, предпочтительно при пониженном давлении должно быть выполнено таким образом, чтобы массовое отношение между разбавленной смесью и сухим материалом, содержащимся в спиртовом экстракте, было между 4 и 8, разбавленная смесь вода-спирт содержит 10 - ЗОмас % спирта Продукты, нерастворимы в полученном таким образом водно-спиртовом растворе, удаляют по обычным методикам, предпочтительно фильтрованием, декантацией или центрифугированием Когда удаление проводят фильтрованием, может быть выгодным работать в присутствии фильтрующего агента, такого как инфузорная земля (цеолит), и флокулянта Предпочтительно удаление спирта из полученного таким образом водно-спиртового раствора осуществляют при отгонке, предпочтительно при пониженном давлении, при необходимости в присутствии противовспенивающего агента, чтобы избежать или ограничить термическое разложение компонентов в среде Обычно 10-дезацетилбаккатин III, содержащийся в полученном таким образом водном рас 44227 10 творе, содержание спирта в котором обычно ниже нол, пропанол, изопропанол или н-бутанол, или со 1%, экстрагируют один или несколько раз органисложным алифатическим эфиром, таким как этилческим растворителем, выбранным среди простых ацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или трет, эфиров, таких как метил-трет-бутиловый эфир, бутилацетат, или кетоном, таким как ацетон, меэтил-трет-бутиловый эфир, метил-н-бутиловый тилэтил кетон, метил пропил кетон, метил-нэфир, метил-н-амиловый эфир, этил-трет бутилкетон или метилизобутилкетон Особенно амиловый эфир, трет-бутил-изопропиловый эфир, выгодно проводить селективную кристаллизацию этил-изобутиловый эфир, трет -бутил-низ ацетонитрила, при необходимости в присутствии этанола и/или ацетона, и/или этилацетата, пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир, и и/или н-бутил ацетата сложных алифатических эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, нВыпавший в осадок 10-дезацетилбаккатин III бутилацетат, трет -бутилацетат, метил-трет может быть выделен фильтрованием, декантацибутилацетат, трет -бутилпропионат, или третей или центрифугированием амилацетат Особенно интересными являются 10-Дезацетилбаккатин III, полученный согласметил-трет -бутиловый эфир, этил-трет но способу экстракции настоящего изобретения, может быть использован для получения таксола бутиловый эфир, этилацетат или н-бутилацетат или таксотера, или их производных в условиях, Еще более специально, выгодно использовать описанных более конкретно в патентах ЕР этилацетат, н-бутил ацетат 0253738, ЕР 0253739, ЕР 0336840, ЕР 0336841, 2)Спиртовой экстракт, который содержит воду, WO 92/09589, ЕР 0400971 и ЕР 0423376 происходящую из использованных листьев тисса, экстрагируют подходящим органическим раствоПример 1 В перколятор помещают 200л мерителем, выбранным среди ароматических углетанола, 1,4кг стекловаты и 250кг измельченных водородов, таких как толуол или ксилол листьев тисса (Taxus bassata), средний размер частиц которых составляет примерно 0,8мм ПриВодно-спиртовой экстракт разбавляют добавбавляют 400л чистого метанола Проводят перколением воды таким образом, чтобы экстракт соляцию, подавая в перколятор сверху свежий расдержал 20-40% спирта, потом фильтруют или детворитель с расходом 870л/ч и собирая кантируют, или центрифугируют, чтобы отделить метанольный экстракт внизу перколятора Длиимеющиеся нерастворимые вещества Получентельность перколяции составляет 5ч при 20°С ный водно-спиртовой раствор, который содержит Собранный метанольный раствор упаривают при 10-дезацетилбаккатин III, экстрагируют один или пониженном давлении (70-80кПа) при 40°С в иснесколько раз органическим растворителем, выпарителе, чтобы получить концентрат, в котором бранным среди простых эфиров, таких как метилсодержание сухого материала составляет 40 трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, 80мае % метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-трет -амиловый эфир, трет-бутилИспользуют метанольный экстракт, (полученизопропиловый эфир, этил-изобутиловый эфир, ный в описанных выше условиях), содержащий трет- бутил-н-пропиловый эфир или этил-н353г сухого экстракта, 420г метанола и 40г воды, гексиловый эфир, и алифатических сложных эфиколичество имеющегося 10-дезацетилбаккатина III ров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопросоставляет 1130мг пилацетат, н-бутил-ацетат, трет-б ути л ацетат, меВ реактор емкостью 2л вводят метанольный тилтрет -бутилацетат, трет-бутилпропионат или экстракт, потом при перемешивании 1590см воды трет-амилацетат Особенно интересными являютсмесь перемешивают в течение часа, потом прися метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет бутибавляют последовательно 35г цеолита при переловый эфир этилацетат или н-бутилацетат Осомешивании в течение часа и 25см флокулянта бенно предпочтительно использовать этилацетат "ZETAG 87" Полученную в результате суспензию или н-бутилацетат фильтруют через фильтр из спеченного стекла N Органические экстракты, полученные тем или другим путем, при необходимости промывают водным раствором слабого основания (например, водным раствором карбоната натрия) и/или водой После необязательной сушки из экстракта удаляют органический растворитель, полностью или частично, по обычным методикам и, в частности, отгонкой, возможно при пониженном давлении, чтобы получить раствор или остаток, обычно твердый, из которого выделяют 10дезацетилбаккатин III Селективную кристаллизацию 10дезацетилбаккатина III проводят из раствора в органическом растворителе или из смеси органических растворителей В качестве растворителей, обеспечивающих селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина III, могут быть выгодно использованы нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, при необходимости в смеси с алифатическим спиртом, таким как метанол, эта 4 диаметром 130мм Нерастворимые продукты и цеолит промывают ЮОг смеси вода - метанол (8 2 по массе) Фильтрат помещают в реактор емкостью 2л, потом прибавляют 2см 3 SILICONE 426R Смесь разгоняют при пониженном давлении (7,3 - 11кПа) при температуре 35- 42°С, температура наружной бани 45 - 50°С Получают 909г дистиллята и 1432г концентрата, содержащего 0,5% метанола Концентрат экстрагируют 1 раз 700см3 этилацетата, потом 2 раза 350см3 этилацетата Объединенные органические фазы промывают 2 раза 700см3 0,1 М раствора карбоната натрия, потом 1 раз 350см3 воды Значение рН равно 8 Концентрируют досуха 1049г органической фазы при пониженном давлении (1,33 - 21,ЗкПа) Таким образом получают 16,2 г сухого вещества Пример 2 В емкость объемом 500см3 вводят 45,5 г сухого экстракта, содержащего 9,3% 10дезацетилбаккатина III, полученного в условиях, 11 44227 12 3 описанных в примере 1, потом прибавляют 18см дезацетилбаккатина III этилацетата Гомогенную смесь перемешивают и Пример 4 Используют метанольный экстракт, 3 нагревают до 50°С, Затем прибавляют 136см полученный в условиях, описанных в примере 1, ацетонитрила в течение 15мин при 50°С Суспенсостоящий из 1840г сухого экстракта, 1117г метазию перемешивают в течение примерно 1ч, затем нола и 329г воды, и содержащий 7,17г 10охлаждают до температуры около 20°С в течение дезацетилбаккатина III примерно Зч Отфильтровывают осадок на В реактор емкостью Юл вводят метанольный фильтре из спеченного стекла № 3 (диаметр экстракт, потом 3 раза экстрагируют 1,5л толуола 3 35мм), потом промывают 20см ацетонитрила, при сильном перемешивании Отделяют водно3 затем 2 раза 20см диизопропилового эфира метанольную фазу (3020г) декантацией, разбавПродукт сушат при пониженном давлении ляют добавлением 3800г воды, потом фильтруют (1,ЗЗкПа) при 40°С в течение 20ч Таким образом При этом отделяют 42г остатка получают 5,2г белого продукта, содержащего Отфильтрованный водно-метанольный рас3 75,8% 10-дезацетилбаккатина III твор 3 раза экстрагируют 1540см н-бутилацетата Объединенные органические фазы концентрируют Выход кристаллизации составляет 93,6% при пониженном давлении (1,ЗЗкПа) при 40°С, Пример З В емкость объемом 1л вводят чтобы получить раствор, содержащий 30% сухого 275,2г этил ацетатно го раствора 39,6г сухого матеэкстракта, потом фильтруют Промывают 4г полуриала, содержащего 3,48г 10-дезацетилбаккатина ченного остатка 50см3 н-бутилацетата ОбъедиIII Этот раствор концентрируют при пониженном няют органические фильтраты и снова концентридавлении (6,0кПа) Собирают 164г этилацетата В руют их при пониженном давлении (1,ЗЗкПа) при концентрат добавляют 36см3 этанола, потом ох40°С, чтобы получить раствор, содержащий 65% лаждают до 10°С Затем медленно, в течение 0,5ч сухого остатка (или 95 г) при перемешивании (30 об/мин) прибавляют 60см3 ацетонитрила Суспензию перемешивают в течеПолученный таким образом концентрат вводят ние 1ч при 10°С, потом быстро прибавляют 84см3 в емкость объемом 500см3 ацетонитрила Перемешивают 15ч при 10°С ОсаПрибавляют 45см3 этанола Гомогенную смесь док отфильтровывают на фильтре из спеченного перемешивают и нагревают до 40°С Затем в тестекла № 3 (диаметр 35мм), потом промывают 2 чение 1ч прибавляют при 40°С 270см3 ацетонит3 3 раза 20см ацетонитрила, потом 2 раза 20см диирила Суспензию охлаждают до -10°С при постезопропилового эфира Продукт сушат в течение 12 пенном перемешивании в течение 2ч, потом ч при пониженном давлении (0,27кПа) при 40°С выдерживают при -10°С в течение ночи ОтфильтТаким образом получают 2,85г белого кристаллировывают осадок на фильтре из спеченного стекческого порошка, содержащего 93,8% 10ла, промывают 2 раза 35см3 ацетонитрила, потом дезацетилбаккатина III 2 раза 35см3 диизопропилового эфира, потом сушат в течение ночи при пониженном давлении Маточные воды от кристаллизации и промыв(1,ЗЗкПа) при 40°С ки (247г) концентрируют при пониженном давлении (2,7кПа) при 40°С Затем медленно прибавТаким образом получают 5,92г белого продукляют 72см3 ацетонитрила Смесь перемешивают в та, содержащего 84,2% 10-дезацетилбеккатина III течение 15ч при температуре около 20°С Осадок Выход по отношению к 10-дезацетилбеккатину отфильтровывают и промывают 2 раза 5см3 дииIII, содержащемуся в исходном метанольном эксзопропилового эфира После сушки получают тракте, составляет 69,5% 0,662 г тонкого порошка, содержащего 62,7% 10 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90