Спосіб сульфінілювання гетероциклічних сполук, спосіб отримання 4-сульфінілпіразолів і проміжні сполуки

1 Способ сульфинилирования гетероциклических соединений, отличающийся тем, что производное формулы RS(O)X, в которой R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 С-атомами, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу NR2R3, причем R2 и R3 представляют собой алкильные или галогеналкильные группы с 1-4 С-атомами, или арилокси-группу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1-4 С-атомами, вводят во взаимодействие с гетероциклическим соединением Гет, выбираемым в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изотиазолы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетероциклы Гет в случае необходимости заменены одним или несколькими атомами, или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моноили диалкиламино-, нитрильных, арильных групп, арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена и/или одной или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SF5, при условии, что R отличен от н-бутила, когда Гет обозначает пиррол, и R отличен от метила, когда Гет обозначает 2,5-диметилпиррол 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что Гет выбирают в группе, включающей пирролы, пиразолы, имидазолы, и тем, что для осуществления реакции используют соединение, выбираемое в группе, включающей тозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, СПОЛУК, СПОСІБ ОТРИМАННЯ 4 диэтиламина, изопропиламина, при необходимости, в присутствии хлороводорода или п- толуолсульфокислоты 3 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что для осуществления реакции используют реагент, выбираемый в группе, включающей фосген СОСЬ, хлорформиаты, РСІ5 или SOCI2 4 Способ по любому из пп 1-3, отличающийся тем, что гетероцикл замещен аминогруппой, которая реагирует с RS(O)X, давая сульфинамидное соединение, которое затем перегруппируют до гетероциклического соединения, содержащего аминогруппу, находящуюся у атома углерода, и сульфинильную группу RS(O) на вицинальном углероде 5 Способ по любому из пп 1-4, отличающийся тем, что R обозначает трифторметильную группу CF3 и X обозначает атом хлора 6 Способ по любому из пп 1-4, отличающийся тем, что R обозначает трифторметильную группу CF3 и X обозначает группу І\І(СНз)2 или N ^ H s h 7 Способ по любому из пп 3 или 4, отличающийся тем, что R обозначает трифторметильную группу CF3 и X обозначает гидроксильную группу ОН или ONa, и тем, что реакцию проводят в присутствии фосгена СОСЬ или SOCb 8 Способ по любому из пп 1-7, отличающийся тем, что гетероцикл Гет представляет собой соединение следующих формул А или В О (О 44226 в которых Ri обозначает атом галогена, предпочпользуют реагент, выбираемый в группе, вклютительно фтор, или алкильную, или галогеналчающей фосген СОСЬ, хлорформиаты, РСІ5 или кильную группу, предпочтительно CF3, или группу SOCI2 SF5 12 Способ по любому из пп 9-11 получения 49 Способ получения 4-сульфинилпиразолов форсульфинилпиразолов формул о мулы в которой R обозначает алкильную, линейную или разветвленную, группу с 1-4 С-атомами, замещенную одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или разными, и Ri обозначает атом галогена, предпочтительно фтор, или алкильную или галогеналкильную группу, предпочтительно CF3, или группу SF5, отличающийся тем, что соединение формулы вводят во взаимодействие с реагентом формулы RS(O)X, в которой R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 С-атомами, замещенную одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или разными, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу NR2R3, причем R2 и R3 обозначают алкильные или галогеналкильные группы с 1-4 С-атомами, или арилоксигруппу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1-4 С-атомами 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что для осуществления реакции используют соединение, выбираемое в группе, включающей тозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопропиламина, при необходимости, в присутствии хлороводорода или п- толуол сул ьфо кислоты 11 Способ по любому из пп 9 или 10, отличающийся тем, что для осуществления реакции ис Способ сульфинилирования гетероциклических соединений, способ получения 4сульфинилпиразолов и промежуточные соединения Настоящее изобретение относится к новому способу сульфинилирования гетероциклических соединений Сульфинилирование гетероциклических соединений, т е введение группы RS(O)-, путем воздействия либо CF3S(O)CI, CF3S(O)N(CH3)2 или CF3S(O)N(C2H5)2, -либо CF3S(O)OH, или CF3S(O)ONa с фосгеном, или SOCI2, или СІСО2С2ЬІ5, на 4-Н- пиразольное соединение нижеприведенных формул 13 Сульфинамидно соединение формулы RS(O)NH-feT, в которых Гет имеет указанное в п 1 значение, как промежуточное соединение 14 Соединение по п 13, отличающееся тем, что Гет обозначает пиразольный гетероцикл, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или группами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или диалкиламино-, нитрильных, арильных групп, арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена и/или несколькими алкильными, галогеналкильными группами или SFs, и тем, что сульфинамидная группа находится в положении 5 этого гетероцикла 15 Соединение по п 14, отличающееся тем, что R обозначает трифторметильную группу CF3 и Гет обозначает 1-[2,6-дихлор-(4-Зр5)-фенил]-3-циано4-Н-пиразол 16 Соединение по п 14, отличающееся тем, что R обозначает трифторметильную группу CF3 и Гет обозначает 1-[2,6-дихлор-(4-Зр5)-фенил]-3-циано4-Н-пиразол классически осуществляют путем воздействия продукта формулы RSX (где R и X имеют нижеуказанные значения) на гетероциклическое соединение, содержащее атом водорода у замещаемого углерода Эта реакция, следовательно, приводит к сульфенилгетероциклическому соединению, которое нужно окислять для получения целевого сульфинильного соединения Однако 44226 этого типа описывается в ЖОХ, 17, (9) (1981) оказывается, что эта стадия окисления часто за1800 Реакцию здесь проводят в присутствии ретруднительна Более того, соединение RSX в неактива Гриньяра, который представляет собой которых случаях найдено очень токсичным, напараметилбензолмагнийбромид, воздействуя им пример соединение CF3SCI, с которым нужно на нафтилсульфинилхлорид очень осторожно обращаться Другой классический способ состоит в прохождении через стадию Изобретение относится к новому способу получения промежуточного дисульфидного соедисульфинилирования гетероциклических соединенения, расщепляемого на уровне S-S - связи с ний, который состоит во взаимодействии помощью соединения RX, которое дает сульфе- производного формулы RS(O)X, в которой R нильное соединение, которое затем окисляют до обозначает алкильную группу с 1 - 4 С-атомами, сульфинильного соединения В этом способе излинейную или разветвленную, замещенную одним бегают применения соединения RSX, но не избеили несколькими, одинаковыми или разными, гают стадии последующего окисления атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалСледовательно, предметом настоящего изокиламино-группу NR2R3, где R2 и R3 представляют бретения является избежание двух вышеуказансобой алкильные или галогеналкильные группы с ных недостатков (затруднительное окисление и 1 - 4 С-атомами, или арилокси-группу, в которой токсичность реагента) за счет предложения пряарильная часть предпочтительно соответствует мого способа сульфинилирования путем воздейфенильной группе, в случае необходимости заствия RS(O)X на гетероциклические соединения мещенной одним или несколькими атомами галобез ухудшения общего выхода реакции и путем гена или алкильными или галогеналкильными уменьшения числа реакционных стадий В нагруппами с 1 - 4 С-атомами, стоящее время найден, и это составляет предмет настоящего изобретения, способ, который полно- с гетероциклическим соединением Гет, выстью или частично отвечает достижению этих цебираемым в группе, включающей пирролы, пиралей, легкости осуществления, рентабельности и золы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изотиабезопасности золы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетероциклы Гет в случае необходимости замеВ европейских заявках на патенты ЕР щены одним или несколькими атомами или груп0295117, 0460940, 0484165 приводятся многочиспами, выбираемыми среди галогенов, амино-, моленные примеры получения гетероциклических но- или диалкил-амино-, нитрильных, арильных сульфинилированных соединений В таком случае групп, замещенных одним или несколькими атоимеют место два типа способов мами галогенов и/или одной или несколькими алПервая группа способов состоит в получении кильными, галогеналкильными группами или SFs сульфенильного соединения, которое впоследстарильных групп, при условии, что R отличен от нвии нужно окислять для получения целевого собутила, когда Гет обозначает пиррол, и R отличен единения Получение сульфенилированных соот метила, когда Гет обозначает 2,5единений осуществляют либо путем прямого диметилпиррол воздействия реагента RSX на гетероциклическое соединение, содержащее атом водорода в сульПредпочтительный способ заключается в выфенилируемом положении, либо путем воздейстборе гетероцикла Гет в группе, включающей пирвия магнийорганических соединений или соединеролы, пиразолы, имидазолы, и в этом случае соний R'l, R'Br (где R' обозначает алкильную или единение С, выбираемое в группе, включало галогеналкильную группу) на тиоцианатогетеротозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, циклическое соединение, либо, наконец, путем пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопровосстановления дисульфидов в присутствии сопиламина, при необходимости, в присутствии хлоединения R'l Эти различные способы описываютроводорода или п-толуолсульфокислоты ся в европейской заявке ЕР А-0295117 (см способ Реагент, выбираемый в группе, включающей (b),(dl),(d2) и (d3) на с 11 - 12) Другой способ, где фосген СОСЬ, хлорформиаты, РСІ5 или SOCb, в используют дисульфидные соединения, описываслучае необходимости может быть использован ется в европейском патенте ЕР В-1 374061 для осуществления вышеуказанных реакций Вторая группа способов заключается во ввеПредпочтительно выбирают гетероцикл, задении во взаимодействие сульфинилированного мещенный аминогруппой Эта группа тогда реагисоединения с особым соединением такого рода, рует с RS(O)X, давая сульфинамидное соединечто продукт этой реакции образуется за счет цикние, которое затем подвергают перегруппировке лизации гетероциклического сульфинилированнодля получения гетероциклического соединения, го соединения В отношении подробностей этих содержащего амино-группу, которая находится у способов снова нужно сослаться на европейскую атома углерода, и сульфинильную группу RS(O) заявку ЕР А-0295117 (см способы "а" и "с" на на вицинальном углероде с 11) Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соКроме того, в ароматическом и негетероцикединение CF3S(O)X, в котором X обозначает атом лическом ряду известны рекомендации осуществхлора Известно, что в этом случае соединение ления прямого сульфинилирования ароматичеCF3S(O)CI менее токсично, чем соединение ских углеводородов (фенильный цикл) Например, CF3SCI, которое использовали ранее, что составв Bull , Chem Soc Jpn , 46 (1973) 3615, описываляет одно из преимуществ настоящего изобретеется реакция сульфинилирования метоксибензола ния Кроме этого, также избегают, и об этом уже с помощью п-метилфенилсульфинилхлорида в говорилось, стадии последующего окисления Боприсутствии катализатора АІСІз Другая реакция лее того, CF3SCI представляет собой газообразное при комнатной температуре соединение, тогда как CF3S(O)CI является жидкостью, что облегчает работу с этим соединением Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соединение CF3S(O)X, в котором X обозначает группу N(CH3)2 или N(C2H5)2 Согласно третьему предпочтительному варианту осуществления изобретения, используют соединение CF3S(O)X, в котором X обозначает гидроксильную группу ОН или ONa, и в этом случае реакцию проводят в присутствии фосгена СОСЬ или SOCI2 Способ, со всеми его предпочтительными вариантами осуществления, особенно хорошо пригоден, если гетероцикл Гет представляет собой соединение следующих формул А или В 8 44226 NR2R3, где R2 и R3 обозначают алкильные или галогеналкильные группы с 1 - 4 С-атомами, или арилокси-группу, в которой арильная часть предпочтительно соответствует фенильной группе, в случае необходимости замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными или галогеналкильными группами с 1 - 4 Сатомами Работают с молярным избытком реагента RS(O)X по отношению к вышеуказанному 4-Нпиразольному соединению Этот избыток составляет величину порядка 10 - 50%, предпочтительно 20 - 30% в которых Ri обозначает атом галогена, предпочтительно фтор, или алкильную или галогеналкильную группу, предпочтительно CF3, или группу SF3 Кроме того, изобретение относится к способу получения 4-сульфинилпиразолов формул Для завершения вышеуказанной реакции предпочтительно используют соединение С, выбираемое в группе, включающей тозилаты, хлоргидраты, мезилаты диметиламина, пиридина, триметиламина, диэтиламина, изопропиламина или любого другого первичного, вторичного или третичного амина Это соединение С также может представлять собой газообразный хлороводород, в случае необходимости в присутствии примерно эквимолярного количества паратолуолсульфокислоты Молярное соотношение между соединением С и гетероциклическим соединением предпочтительно составляет 0,5 2 и особенно 1 2 Кроме того, реакцию проводят в органической среде в растворителе, выбираемом в группе, включающей толуол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан Температура реакции составляет 0 - 100°С, предпочтительно 3 - 60°С, еще более предпочтительно 30 - 55°С Реагент, выбираемый в группе, включает фосген СОСЬ, хлорформиаты, РСІ5 или SOCb, в случае необходимости может быть использован для осуществления вышеуказанных реакций Способ сульфинилирования вышеуказанных пиразолов еще более предпочтительно пригоден для получения 4-сульфинилпиразолов формул і CF 3 S в которых R обозначает алкильную группу с 1 4 С-атомами, линейную или разветвленную, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена, и Ri обозначает этом галогена, предпочтительно фтор, или алкильную или галогеналкильную группу, предпочтительно CF3, или группу SF5, из соединения формул путем воздействия реагента формулы RS(O)X, в которой R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1 - 4 Сатомами, замещенную одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами галогена, и X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или одну из ее солей, диалкиламино-группу Тогда либо CF3S(O)CI, CF3S(O)N(CH3)2 или CF3S(O)N(C2H5)2, либо CF3S(O)OH или CF3S(O)ONa с фосгеном или SOCI2 или CICO2C2H5 согласно способу и его предпочтительным описанным вариантам, вводят во взаимодействие с 4Н-пиразольным соединением одной из нижеприведенных формул И) "'5 О) Кроме того, изобретение относится к промежуточным сульфинамидным соединениям, получаемым тогда, когда гетероциклическое соединение содержит группу NH2, формул RS(O)NH-FeT, в 44226 10 которых Гет обозначает гетероциклический радиС5 152,3м д , C(CN) 111,7м д , C(CF3) 126,3м д кал, выбираемый в группе, включающей пирролы, Масс-анализ EI + М = 436 (35С1) пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, изоПример 2 тиазолы, тиазолы, триазолы, причем все эти гетеСульфинилирование с помощью CF3S(O)CI роциклы Гет в случае необходимости замещены синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4одним или несколькими атомами или группами, трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилвыбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или пиразола диалкиламино-, нитрильных, арильных групп, за0,81г (2,5ммоль) 5-амино-3-циано-1-(2,6мещенных одним или несколькими атомами галодихлор-4-трифторметилфенил)-пиразола и 0,29г гена и/или одной или несколькими алкильными, (2,5ммоль) пиридин-хлоргидрата растворяют в галогеналкильными группами или SFs арильных 5мл 1,2-дихлорэтана групп К этой смеси добавляют трифторметилсульфинилхлорид (0,5г, или 3,2ммоля) Реакционную Более предпочтительно, соединения смесь затем нагревают при 50°С в течение 10 чаRS(O)NH-feT, где Гет обозначает пиразольный сов Поступают затем как описало в предыдущем гетероцикл, в случае необходимости замещенный примере Выход, определенный в расчете на 5одним или несколькими атомами или группами, амино-З-циано-1 -(2,6-дихлор-4выбираемыми среди галогенов, амино-, моно- или трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилдиалкиламино-, нитрильных, арильных групп, пиразол, составляет 74% арильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогенов и/или одной или нескольПример 3 кими алкильными, галогеналкильными группами Сульфинилирование с помощью или SF5, и где сульфинамидная группа находится CF3S(O)NMe2 синтез 5-амино-3-циано-1 -(2,6в положении 5 этого гетероцикла, составляет дихлор-4-трифторметилфенил)-4часть настоящего изобретения трифторметилсульфинил-пиразола Еще более предпочтительно, изобретение от0,81г (2,5ммоль) 5-амино-3-циано-1-(2,6носится к соединениям 5-(Nдихлор-4-трифторметилфенил)-пиразола и 0,55г трифторметилсульфинил)амино-3-циано-1-[2,6(2,5ммоль) сухой (безводной) пдихлор-(4-СРз)фенил]-4-Н-пиразолу и 5-(Nтолуолсульфокислоты суспендируют в 5мл толуотрифторметилсульфинил)амино-3-циано-1-[2,6ла В среду добавляют N,NflHxnop-(4-SFs) фенил]-4-Н-пиразолу диметилтрифторметилсульфиниламин (0,53г, или 3,2моля), затем раствор HCI в толуоле (или Примеры 2,5ммоль) Смесь нагревают в течение 8 часов Следующие примеры, данные в качестве не при 50°С Далее поступают как в примере 1 ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение и показывают его Выход, определенный в расчете на 5-амино-Зосуществление на практике циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4Пример 1 трифторметилсульфинил-пиразол, составляет Сульфинилирование с помощью CF3S(O)CI 72% синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4Пример 4 трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилСинтез 5-(І\І-трифторметилсульфинил)аминопиразола З-циано-1 -(2,6-дихлор-48,06г (25ммоль) 5-амино-3-циано-1-(2,6трифторметилфенил)пиразола дихлор-4-трифторметилфенил)-пиразола и 8,15г Пиразолсульфинамид, включаемый в настоя(38ммоль) диметиламинтозилата суспендируют в щее изобретение, может быть получен и выделен 50мл толуола К этой смеси быстро добавляют согласно следующим условиям трифторметилсульфинилхлорид (5г, или 3,23г (1 Оммоль) 5-амино-3-циано-1 -(2,632ммоля) Реакционную смесь затем нагревают до дихлор-4-трифторметилфенил)-пиразола и 3,25г 50°С После протекания реакции в течение 8 ча(15ммоль) диметиламинтозилата суспендируют в сов при этой температуре реакционную смесь 20мл толуола Температуру доводят до 5°С Быпродувают током аргона Затем реакционную срестро добавляют трифторметилсульфинилхлорид ду охлаждают до 20°С Добавляют в нее 20мл (2г, или 13ммоль) Затем добавляют толуольный воды, после чего осадок отфильтровывают, прораствор диметиламина (5ммоль) мывают водой, затем толуолом Реакционную смесь выдерживают в течение Полученный продукт сушат при нагревании в 30 минут при перемешивании при 5°С После этовакууме Таким образом получают 9,77г (или выго добавляют 50мл простого метилтретбутилового ход = 88 %) 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4эфира Образовавшийся осадок удаляют путем трифторметилсульфинил-пиразола с чистотой отфильтровывания, затем промывают его Фильтвыше 95% (определено с помощью ВЭЖХ) Физират рекуперируют и промывают путем экстракции ческие и спектральные характеристики полученно2 раза по 10 мл ледяной водой Органическую го соединения следующие фазу концентрируют Полученный остаток кристаллизуют из толуола Таким образом получают Т пл = 196-198°С 1,75г 5-(І\І-трифторметилсульфинил)амино-3ЯМР = анализ 1Н-ЯМР - спектр (CDCI3, TMC) 5,1мд (С, 2Н), 7,8м д (с, 2HJ циано-1 -(2,6-дихлор-4С-ЯМР-спектр(ацетон-Ь, ТМС) фенильная трифторметилфенил)пиразола группа Сі 135,4м д , С2 137,5м д , С3 127,6м д , Физические и спектральные характеристики С4 135,5м д , С CF3) 123м д полученного соединения следующие Т пл = 1 2 3 124°С, пиразольная группа Сз 126,7м д , С4 94,6м д , 11 44226 12 1 6 ЯМР-анализ Н-ЯМР-спектр(ацетон^ , трифторметилсульфинилпиразол, составляет ТМДС) 7,06м д , (С ,1Н), 8,06м д (с , 2Н), 80% 6 С-ЯМР-спектр(ацетон^ , ТМС) фенильная Пример 6 группа Сі 136,2м д , С 2 1 3 7 м д , С3 127,4м д , Сульфинилирование с помощью CF3S(O)ONa, С4 135,2м д , C(CF3) 123,3м д синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4пиразольная группа Сз 128,5м д , трифторметилфенил)-4С4 105,7м д , С5 140,7м д , C(CN) 113,5м д , С трифторметилсульфинилпиразола (CF3) 124,5м д 0,81г (2,5ммоль) 5-амино-3-циано-1-(2,6Пример 5 дихлор-4-трифторметилфенил)пиразола, 0,815г Синтез 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4(3,8ммоль) диметиламинтозилата и 0,51 г трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил(3,25ммоль) натриевой соли тр и фтор метан сул ьпиразола путем перегруппировки пиразолсульфифиновой кислоты суспендируют в 5мл толуола К намида примера 4 этой, охлажденной до 5°С смеси добавляют 0,109г (0,25ммоль) пиразолсульфинамида, SOCb, затем перемешивают около 1 часа при полученного в примере 4, и 0,075г (О.ЗЗммоль) комнатной температуре Реакционную среду подиметиламинтозилата суспендируют в толуоле сле этого нагревают при 50°С в течение 8 часов Добавляют раствор хлороводорода в толуоле (или Затем поступают как в примере 1 Выход, в расче0,25ммоль HCI) Реакционную смесь нагревают в те на 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4течение 10 часов при 50°С Выход, в расчете на 5трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфиниламино-З-циано-1 -(2,6-дихлор-4пиразол, составляет 66% трифторметилфенил)-4 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90