Естери тієнілкарбонової кислоти і аміноспиртів, їх продукти кватернізації і кислотно-адитивні солі та фармацевтична композиція

1. Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (I) 41272 Rа - водород или метил, при условии, что если А означает 3-тропанил, R2 - гидроксил и R1 - 2- или 3-тиенил, то Rа - метил, их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли, если =NR означает вторичную или третичную аминогруппу, в терапевтически эффективном количестве. CH2 Изобретение относится к новым сложным эфирам карбоновой кислоты с ценными свойствами, в частности, к сложным эфирам тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (I) Ra CH2 C CO OA R2 , (I) где А - группа формулы CH2 CH CH2 Q' CH CH Q , где Q - группа формул -СН2-СН2, -СН2-СН2-СН2-, CH CH O -СН=СН- или Q' - группа =NR, где R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа =NRR', где R имеет указанное значение, R' означает алкил с 1-4 атомами углерода, или R и R', вместе, образуют алкилен с 4-6 атомами углерода, причем, в случае четвертичного соединения, к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона, R1 - тиенил, фенил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором, R2 - водород, гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, Ra - водород или метил, при условии, что, если А означает 3-тропанил, R2 - гидроксил и R1 - 2- или 3-тиенил, то Ra не означает водород, их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли, если =NR означает вторичную или третичную аминогруппу. Новые соединения общей формулы (I) получают за счет того, что соединение общей формулы (II) Ra S R1 C CO OR" R2 , CH Q" Q CH , (III) где Q имеет вышеуказанное значение, Q" означает группу -NR или =NH, в присутствии катализатора переэтерификации с последующей, в случае необходимости, вкатернизацией реакционно-способным монопроизводным Z-(С1-С4-алкил) соответствующего алкана, где Z - удаляемая группа, если Q" означает группу =NR, где R¹Н, или без промежуточного выделения дизамещенным на конце алканом формулы Z-(С4-С6-алкилен)-Z, где Z имеет вышеуказанное значение, если Q" означает группу =NH, и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде продукта кватернизации или кислотно-аддитивной соли, если =NR означает вторичную или третичную аминогруппу. Переэтерификацию проводят при нагревании в среде органического растворителя, как, например, толуола, ксилола, гептана, или в расплаве, причем сильные основания, как метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, металлический натрий, служат в качестве катализатора. Для удаления выделившегося низшего спирта из равновесия работают при пониженном давлении, в случае необходимости спирт отгоняют в виде азеотропа. Реакцию обычно проводят при температуре, не превышающей 95°С. Часто переэтерификация протекает более выгодно в расплаве. В случае необходимости, с использованием основных соединений кислотно-аддитивные соли третичных аминов можно, известными приемами, переводить в свободные основания. Кватернизацию проводят в среде пригодных растворителей, как, например, ацетонитриле или смеси ацетонитрила и метиленхлорида, предпочтительно, при комнатной температуре; при этом в качестве агента кватернизации, предпочтительно, используют соответствующий алкилгалогенид, например, алкилбромид. Продукты переэтерификации, у которых Q' означает группу =NН, служат в качестве исходных веществ для таких соединений, где R и R', вместе, означают алкилен с 4-6 атомами углерода. Переведение в третичное и затем в четвертичное соединение проводят при помощи пригодных 1,4-, 1,5- или 1,6-дигалогеналканов без промежуточного выделения. Исходные вещества, если они еще не описаны, можно получать известными приемами. Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов вышеприведенной формулы (I), их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли имеют фармакологическую активность, в частности, представляют собой сильно и долгодействующие антихолинергические агенты. При ингаляции соединений в микрограммовых дозах период активности составляет, по меньшей мере, S R1 H O CH (II) где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения, a R" означает алкил с 1-4 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) 2 41272 24 часа. Кроме того, их токсичность находится на том же уровне, что и торговый продукт ипратропиумбромид. Но терапевтическое действие является более сильным. Поэтому дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антихолинергической активностью, содержащая, помимо фармацевтически приемлемого носителя в качестве активного начала, соединение вышеприведенной общей формулы (I) или его продукт кватернизации, или кислотно-аддитивную соль, если =NR означает вторичную или третичную аминогруппу, в терапевтически эффективном количестве. Новые соединения пригодны, например, для лечения хронического обструктивного бронхита и (легкой до среднетяжелой) астмы, а также для лечения вагально обусловленных синусовых бракардий. В то время как при заболеваниях дыхательных путей рекомендуется ингаляция (в частности, четвертичных соединений), чем почти полностью исключаются побочные действия, то для лечения синусных брадикардий новые соединения, предпочтительно, используют внутривенно или орально. При этом оказался выгодным тот факт, что новые соединения практически не оказывают влияния на моторику желудка и кишечника. Для аппликации предлагаемые соединения перерабатывают вместе с известными носителями в обычные галенические препараты, например, в растворы для ингаляции, суспензии в разжиженных рабочих газах, в содержащие липозомы или пролипозомы препараты, растворы для инъекции, таблетки, драже, капсулы, ингаляционные порошки, предназначенные для применения в стандартных ингаляционных приборах. Примеры возможных препаратов (данные в вес.%): 1. Аэрозоль активное вещество, согласно изобретению 0,005 сорбитантриолеат 0,1 монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3 до 100. Суспензию наполняют в стандартную емкость с дозировочным клапаном, позволяющим отдачу аэрозоля в предпочтительном количестве по 50 мкл. По желанию, аэрозоль может иметь и более высокую концентрацию активного вещества (например, 0,02 вес.%). 2. Таблетки активное вещество, согласно изобретению 0,05 коллоидальная кремневая кислота 0,95 молочной сахар 65,00 картофельный крахмал 28,00 поливинилпирролидон 3,00 натриевая соль 2,00 карбоксиметилцеллюлозы стеарат магния 1,00. Компоненты перерабатывают известными приемами в таблетки весом 200 мг. Полезные свойства новых соединений проявляются, например, при торможении бронхолина у кролика (вызываемого внутривенной дачей ацетилхолина спазма). После внутривенной дачи но вых соединений (доза 3 мкг/кг внутривенно) максимальное действие достигается по истечении 1040 минут. По истечении 5 часов тормозящее действие еще не снизилось до 50%, то есть период полудействия составляет больше 5 часов, отчасти гораздо больше 5 часов, о чем свидетельствуют нижеприведенные данные по остаточному действию по истечении 5 часов: Соединение № Остаточное действие в % А 76 Б 76 В 81 Г 61 Д 68 Е 73 Ж 69 Соединения А-Ж имеют следующую формулу S HO C CO A R1 Соединение № А R1 Br А O Б O CH3 N CH3 В O CH3 N CH3 Г O Д O + O + O + O CH3 N CH3 Br Br 2-тиенил 3-тиенил фенил Br 2-тиенил + CH3 N CH3 Br 3-тиенил + CH3 N CH3 Br Е O Ж O CH3 N CH2 CH2F циклопентил CH3 N CH(CH3)2 + Br + циклопентил Примечания: 1. Соединения, где R1 не означает 2-тиенил, представляют собой рацематы. 2. Речь идет о 3α-соединениях. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых соединений общей формулы (I). Пример 1. Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты 50,87 г (0,2 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты и 31,04 г (0,2 моль) скопина растворяют в 100 мл абсолютного толуола и, добавляя 1,65 г (0,071 грамматома) натрия несколькими порциями, нагревают до температуры 90°С. При температуре 78-90°С реакционной смеси при давлении 500 мбар отгоняют образовавшийся метанол. Примерно через 5 часов реакции реакционную смесь вмешивают в смесь льда и соляной кислоты. Отделяют кислую 3 41272 фазу, подщелачивают карбонатом натрия и свободное основание экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над сульфатом натрия метиленхлорид отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила; получают бежевые кристаллы (из ацетонитрила) с точкой плавления 149-50°С. Выход: 33,79 г (44,7% теории). Пример 2 Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты 12,72 г (0,05 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты и 7,76 г (0,05 моль) скопина расплавляют на нагревательной бане с температурой 70°С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. К этому расплаву добавляют 2,70 г (0,05 моль) метилата натрия, и реакционную смесь нагревают на нагревательной бане с температурой 70°С в течение часа в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, и для завершения реакции нагревают на нагревательной бане с температурой 90°С. Затвердевший расплав поглощают в смеси 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида при контроле температуры, и метиленхлоридную фазу экстрагируют несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу экстрагируют соответствующим количеством разбавленной соляной кислоты. После добавления соответствующего количества карбоната натрия из собранных водных фаз экстрагируют метиленхлоридом сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты, который сушат над сульфатом натрия. Из высушенного метиленхлоридного раствора обычными приемами получают гидрохлорид. Кристаллы отсасывают, промывают ацетоном и сушат при температуре 35°С и пониженном давлении. Получают желтоватые кристаллы (из метанола), точка плавления: 238-41°С (разложение). Выход: 10,99 г (53,1% теории). Гидрохлорид можно переводить в основание обычными приемами. Пример 3. Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты 38,15 г (0,15 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил) гликолевой кислоты смешивают с 23,28 г (0,15 моль) скопина, добавляют 0,34 г (0,015 грамм-атома) натрия и расплавляют на нагревательной бане с температурой 90°С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Время реакции составляет 2,5 часа. Затем добавляют 100 мл абсолютного толуола и перемешивают при указанной температуре до получения раствора. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и вмешивают в охлажденную льдом смесь льда и соляной кислоты. Выкристаллизовавшийся гидрохлорид основного сложного эфира отсасывают, последовательно промывают водой, взятой в небольшом количестве, и простым диэтиловым эфиром, взятым в большом количестве. Фазы фильтрата отгоняют, и водную фазу экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Отсасываемый гидрохлорид суспендируют в (кислой) водной фазе и при контроле температуры и добавлении соответствующего количества карбоната натрия переводят в основание, которое экст рагируют метиленхлоридом. Собранные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида остается продукт кристаллизации, который очищают активным углем и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают желтоватые кристаллы (из ацетонитрила) с точкой плавления: 148-149°С. Выход: 39,71 г (70,1% теории). Аналогично получают сведенные в таблице 1 соединения. Пример 4. Метобромид сложного скопинового эфира ди(2-тиенил)гликолевой кислоты 10,0 г (0,0265 моль) сложного скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты растворяют в смеси, состоящей из 20 мл безводного метиленхлорида и 30 мл безводного ацетонитрила, и смешивают с 12,8 г (0,1325 моль) метилбромида (в виде 50%-го раствора в безводном ацетонитриле), и реакционную смесь оставляют стоять в герметично закрытом реакторе при комнатной температуре в течение 24 часов. В течение этого времени выпадают кристаллы. Их отсасывают, промывают метиленхлоридом и сушат при температуре 35°С и пониженном давлении. Получают белые кристаллы (из смеси метанола и ацетона) с точкой плавления 217-8°С (разложение) после сушки при температуре 111°С и пониженном давлении. Аналогично получают сведенные в таблице 25 соединения. Пример 5. а) Гранатан-3β-олевый эфир фенил-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде гидрохлорида 4,70 г (0,02 моль) фенил-(2-тиенил)гликолевой кислоты и 2,72 г (0,04 моль) безводного имидазола подают в 50 мл абсолютного толуола, после чего прикапывают 5,12 мл (0,04 моль) хлортриметилсилана. Перемешивают с добавлением 20 мл абсолютного хлористого метилена. Через 12 часов образовавшийся гидрохлорид имидазола отсасывают и промывают абсолютным толуолом. Реакционный раствор смешивают с 4,61 г (0,036 моль) хлорида хлорметилен-диметиламмония. Через 12 часов сгущают до 12 мл под пониженным давлением, и реакционный раствор отделяют от осадка путем декантирования. Полученный раствор прикалывают к 6,21 г (0,04 моль) гранатан-3β-ола в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Через 12 часов разбавляют 100 мл толуола, трехкратно экстрагируют водой и смешивают с соответствующим количеством разбавленной соляной кислоты. Затем подщелачивают, экстрагируют хлористым метиленом, и полученное основание переводят в гидрохлорид. После кипячения в среде ацетона кристаллы перекристаллизовывают из 100 мл ацетонитрила с добавкой активного угля, после чего перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола до постоянства точки плавления. Выход: 3,36 г Т. пл.: 111-9°C (разл.). Аналогично можно получать еще следующие соединения: тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде гидрохлорида с т. пл. 217-9°С (разл.); 4 41272 (6,7-дегидро)тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде гидрохлорида с т. пл. 233-5°С (разл.); (6β,7β-эпокси)тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде гидрохлорида с т. пл. 240-2°С (разл.). б) Гранатан-3β-олевый эфир фенил-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде метобромида 1,66 г (0,0045 моль) полученного на стадии а) гранатан-3β-олевого эфира растворяют в 20 мл абсолютного ацетонитрила, после чего подвергают взаимодействию с 2,09 г (0,022 моль) метилбромида в закрытой емкости при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшуюся суспензию сгущают до половины объема, промывают холодным ацетонитрилом и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,63 г (78,2% теории) белых кристаллов с т. пл. 253°С (разл.). Аналогично получают еще следующие соединения: тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде метобромида с т. пл. 243-4°С (разл.); (6,7-дегидро)тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде метобромида с т. пл. 211-4°С (разл.); (6β,7β-эпокси)тропан-3β-олевый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты в виде метобромида с т. пл. 218-20°С (разл.). 5 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 3α-тропанил 3α-6,7-дегидро)-тропанил 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанил 3α-(N-изопропил)-гранатанил 3α-(N-изопропил)-нортропанил 3α-(6β,7β-эпокси)-N-изопропилнортропанил 3α-(6β,7β-эпокси)-N-этилнортропанил 3α-(N-этил)-нортропанил 3α-(N-N-метил)-гранатанил 3α-(6β,7β-эпокси)-N-β-фторэтилнортропанил 3α-(6β,7β-эпокси)-N-н-пропилнортропанил 3α-(6β,7β-эпокси)-N-н-бутилнортропанил 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 3α-тропанил 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 А 1 Соединение № 6 фенил фенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил R1 104-6 164-5 167-8 149-50 Основание 243-4 246-7 255-7 188-90 241 256-7 212-3 206 250 232 236 253 238-41 Гтдрохлорид Точка плавления (°С) Таблица 1 41272 7 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 3α-(N-этил)-нортропанил 3α-(N-изопропил)-нортропанил 3α-тропанил 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанил 3α-(β,7β-эпокси)-тропанил 3α-тропанил 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанил 3α-(N-этил)-нортропанил 3α-(N-изопропил)-нортропанил 3β-(6β,7β-эпокси)-тропанил 3β-тропанил 3β-(6,7-дегидро)-тропанил 3-(6,7-дегидро)-тропанил 3-(6β,7β-эпокси)-тропанил 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Примечание: Все гидрохлориды плавятся при разложении. 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанил А 16 Соединение № 3-тиенил 3-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил фенил фенил фенил фенил R1 181-3 219-20 Основание 242-3 247-8 233-5 217-9 240-2 174-5 227-8 182-3 260 237 203-4 260 246-7 231-2 Гтдрохлорид Точка плавления (°С) Продолжение таблицы 1 41272 метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанила метобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(6,7-дегидро)-тропанила метобромид 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанила β-фторэтобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(N-изопропил)-гранатанила метобромид 3α-(N-изопропил)-нортропанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-N-изопропилнортропанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-N-этилнортропанила метобромид 3α-(N-этил)-нортропанила метобромид 3α-(N-метил)-гранатанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-N-β-фторэтилнортропанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-N-н-пропилнортропанила β-оксиэтобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанила Метобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанила метобромид 3α-(6,7-дегидро)-тропанила метобромид 3α-(N-этил)-нортропанила метобромид 3α-(N-изопропил)-нортропанила 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 А 1 Соединение № Четвертичные соединения формулы 8 фенил фенил фенил фенил фенил фенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил R1 259-60 249-50 170-71 215 273-74 217-18 231-32 209-10 182-83 246-47 260-61 215-16 223-24 245-46 229-30 214-15 242-43 191-92 263-64 217-18 Т. пл. (°С) Таблица 2 41272 метобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанила β-фторэтобромид 3α-тропанила метобромид 3α-тропанила этобромид 3α-тропанила метобромид 3α-(N-этил)-нортропанила 25 26 27 28 29 30 метобромид 3α-(N-изопропил)-нортропанила циклогексил β-триэтобромид 3α-тропанила 24 9 метобромид 3α-(N-β-фторэтил)-нортропанила мето-метансульфонат 3α-(6,7-дегидро)-тропанила метобромид 3β-(6β,7β-эпокси)-тропанила метобромид 3β-тропанила метобромид 3β-(6,7-дегидро)-тропанила метобромид 3α-(6,7-дегидро)-тропанила метобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанила 32 33 34 35 36 37 38 39 * содержит кристаллы метанола Примечание: Все соединения таблицы 2 плавятся при разложении β-фторэтобромид 3α-тропанила 31 циклогексил этобромид 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанила 23 3-тиенил 3-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил фенил фенил фенил этобромид 3α-(N-этил)-нортропанила 22 фенил R1 этобромид 3α-тропанила А 21 Соединение № 217-8 182-3* 211-4 243-4 218-20 225-6 226-27 189-90 244-45 251-52 235-36 260 233-34 198 278 241 226 244-45 248-49 Т. пл. (°С) Продолжение таблицы 2 41272 41272 Таблица 3 Соединения формулы S HO C CO CA R1 № А Т. пл. (°С) гидрохлорид Метобромид 246-7 211-2 261-2 158-60* R1 1 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 2 3α-(6,7-дегидро)-тропанил * с кристаллами метанола фенил фенил Таблица 4 Соединения формулы S R2 C CO O A S № А 1 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 2 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 3 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 4 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 5 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 6 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 7 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 8 3α-тропанил * содержит кристаллы растворителя R1 метил Н Н метил метокси метокси гидроксиметил Н Т. пл. (°С) гидрохлорид Метобромид 210-2,5 206-8 174-8 216-8 182-3 177-80 239-42 208-10 198-9 212-3 193-4 222-3 масло (основание) 161-74* 123 (основание) 232-3 Таблица 5 Соединения формулы S Ra HO C CO OA R1 № А 1 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 2 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 3 3α-(6β,7β-эпокси)-тропанил 4 3α-(6,7-дегидро)-тропанил 5 3α-(6,7-дегидро)-тропанил * содержит растворитель R1 Rа 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 5-метил 5-метил 3-метил 3-метил 5-метил Т. пл. (°С) гидрохлорид Метобромид 233-4 215-39 (разл.) 227 211-3 233 237-9 163-9* __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 10