Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

1 Производные 2,3-бензодиазепина формулы N~ FT (I), T 2 R и R означают, независимо друг от друга, водород, галоген, Сі 4 алкильную группу, Сі 4 алкоксигруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу формулы -NR8R , где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, водород, Сі 4 алкильную группу или группу формулы -COR1 , где R10 означает водород, Сі є алкильную группу, которая может быть замещена, Сє ю арильную группу, C-i 4 алкоксигруппу, Сз 5 циклоалкильную группу, Сг є алкенильную группу, Сз 5 циклоалкоксигруппу или группу формулы -NR11R12, где R11 и R12 означают, независимо друг от друга, водород, C-i 4 алкильную группу, Сз 5 циклоалкиль3 арильную группу, R3 означает ную группу или Сі 4 алкильную группу, Сз 5 циклоалкильную группу или группу формулы -CO-R13, в которой R13 имеет те же значения, что и R10, R4 и R5 означают, независимо друг от друга, водород или Сі 3 алкильную группу, R6 и R7 означают, независимо друг от друга, водород, хлор или бром, причем если один из R6 и R7 означает водород, то другой отличается от водорода, а также их изомеры и соли присоединения кислот этих соединений или изомеров 2 Производное 2,3-бензодиазепина по п 1, представляющее собой 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-8хлор-4-метил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин 3 Производное 2,3-бензодиазепина по п 1, представляющее собой 1-(4-аминофенил)-8-хлор-4метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-ЗН-2,3бензодиазепин 4 Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его изомер, где радикалы с R1 по R7 таковы, как определено в пункте 1, или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты этого соединения или его изомера вместе с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и наполнителями, использующимися в приготовлении фармацевтических композиций 5 Производные 2,3-бензодиазепина по п 1, для использования в качестве фармацевтических препаратов 6 Производные 2,3-бензодиазепина по п 1, для изготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения заболеваний, сопровождающихся спазмом мускулов 7 Производные 2,3-бензодиазепина по п 1, для изготовления фармацевтической композиции, полезной для лечения эпилепсии 8 Производные 2,3-бензодиазепина по п 1, для изготовления фармацевтической композиции, полезной для лечения острых или хронических нейродегенеративных заболеваний 9 Способ получения производных 2,3бензодиазепина формулы (I), их изомеров и солей присоединения кислот этих соединений и их изомеров, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в пункте 1, который включает введение R3 группы в позицию 3 соединения фор о 00 ю го ю 45358 мулы (II) 1 (II), где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 таковы, как указано выше, и, если необходимо, превращение соединения формулы (І) в другое соединение формулы (I), и, если необходимо, превращение соединения формулы (І) в его соль присоединения кислоты, или выделение соединения формулы (I) из соли присоединения кислоты 10 Производные 2,3-бензодиазепина формулы (II) ? R и R означают, независимо друг от друга, водород, галоген, Сі 4 алкильную группу, Сі 4 алкоксигруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу формулы -NR 8 R 9 , где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, водород, Сі 4 алкильную группу или группу формулы -COR10, где R10 означает водород, Сі є алкильную группу, которая может быть замещена, Сє ю арильную группу, C-i 4 алкоксигруппу, Сз 5 циклоалкильную группу, Сг є алкенильную группу, Сз 5 циклоалкоксигруппу или группу формулы -NR11R 2, где R11 и R12 означают, независимо друг от друга, водород, C-i 4 алкильную группу, Сз 5 циклоалкильную группу или Сб ю арильную группу, R означает водород, R4 и R5 означают, независимо друг от друга, водород или Сі 3 алкильную группу, R6 и R7 означают, независимо друг от друга, водород, хлор или бром, причем если один из R6 и R7 означает водород, то другой отличается от водорода, а также их изомеры и соли присоединения кислот этих соединений или изомеров •R4 • ^ ^ / \ NH •ы (II), Изобретение относится к новым 2,3бензодиазепинам, замененным одним или двумя атомами галогена, и к фармацевтическим составам, содержащим то же Известны различные биологически активные и использующиеся терапевтически 2,3бензодиазепины, в которых бензольное кольцо заменено двумя метокси- группами или метилендиокси- группой 7,8-диметокси- производные описаны в HU-P Nos 155 572, 179 018, 191 702 и 195 788 Эти соединения обладают, в первую очередь, транквилизаторной и/или антидепрессантной, также как позитивной инотропической, активностями Соединения, содержащие метилендиоксизаменитель в тех же позициях бензольного кольца, известны из HU-P Nos 191 698, 191 702 и 206 719, также как US-P No 5, 459, 137 В контрасте с диметокси-2,3-бензодизепинами метилендиоксисоединения характеризуются, в основном, спазмоингибирующей, расслабляющей мускулы и нейрозащитной активностями Из литературы известно, что латтерсоединения выражают свою активность через не конкурентное ингибирование АМРА рецептора (См среди прочих S D Donevan et al , Neuron, 10, 51 - 59 (1993), S D Donevan et al , J Pharmacol Exp Ther 271, 25 - 29 (1994), также I Tarnawa et al , Bioorg Med Chem Lett, 3, 99 -104 (1993) Далее, известно, что в центральной нервной системе млекопитающих L-глутаминовая кислота является наиболее важным нейротрансмиттером акта возбуждения При патологических обстоятельствах концентрация глутаминовой кислоты ненормально повышается во внешнем пространстве клетки, приводя к острому или хроническому повреждению клеток центральной нервной системы Возбуждение аминокислот, таких как глутаминовая кислота, проявляет их действие путем активирования инотропических (те ионных каналов) рецепторов, также как метаболо-тропических рецепторов, которые связываются с белком G Типы ионотропических глутаматных рецепторов определяются в соответствии с агонистами, подходящими для их селективного возбуждения Таким образом, NMDA, АМРА и каинатный (ранее назы 45358 ваемый квисквалатный) рецепторы различны и внутри каждого типа рецептора существуют дальнейшие подтипы /Ann Rev Neurosci , 17, 31 (1994)/ Было показано, что глутаматные рецепторы типа АМРА играют важную роль в различных острых и хронических заболеваниях, затрагивающих нервную систему, таких как эпилепсия, заболеваниях, сопровождающихся мышечными судорогами, и в различных нейродегенеративных заболеваниях, таким образом, путем ингибирования АМРА рецепторов могут быть достигнуты ингибирование спазм, расслабление мускулов и нейрозащитный эффект /См среди прочих Corobrovacc Brain Metab Rev, 6, 225 (1994), Neurology, 44, Suppl 8, S14 (1994), J Pharmacol Exp Ther, 260, 742(1992)/ Активирование АМРА рецепторов может быть ингибировано путем конкурентных и неконкурентных антагонистов В контрасте с конкурентными антагонистами, использование неконкурентных антагонистов может быть предпочтительно, в основном, так как происходит более высокая защита при экстремально высокой концентрации возбужденной аминокислоты /Epilepsy Res, 15, 179 (1993)/ Основываясь на вышеизложенных фактах, особо важным в изобретении является то, что 2,3бензодиазепины, замененные метилендиоксигруппой, имеют вследствие их неконкурентной антагонистической АМРА активности, спазмоингибирующий, расслабляющий мускулы, как и нейрозащитный эффект, таким образом, соединения могут быть использованы в терапии как антиспазмолитики, антиэпилептики, далее при острых и хронических нейродегенеративных заболеваниях и, потенциально, при любых заболеваниях, где желательно ингибирование возбужденной аминокислоты на уровне рецептора К удивлению, было обнаружено, что терапевтически ценная неконкурентная антагонистическая активность АМРА рецептора значительно сохраняется, если бензольное кольцо содержит вместо метилендиокси- группы один или два атома хлора или брома Далее, было обнаружено, что новые галогеновые соединения имеют более предпочтительные свойства, чем известные соединения Это наблюдение было удивительным, так как считается, что присутствие метилендиокси- группы является важным условием для получения вышеперечисленных активностей Таким образом, изобретение относится к новым 2 3-бензодиазепинам формулы І, в которой R и R2 представляют, независимо, водородную, галогеновую, алкильную Сі 4 группу, алкоксиCi 4 группу, нитро- группу, трифлюорометил- группу или группу формулы -NR R9, в которой R8 и R9 являются, независимо, водородной, алкиль ной Сі 4 группой или группой формулы COR10, в которой 10 R является водородной, алкильной Сі є группой, которая может быть заменена, Сє ю арильной групой, алкокси- Сі 4 группой, циклоалкил Сз 5 группой, алкенил- C-z є группой, циклоалкокси Сз 5 группой или группой формулы -NR 11 R 12 , в которой R 1 и R12 означают, независимо, водо родную, алкильную C-i 4 группу, циклоалкил- Сз 5 группу или Сб ю арильную группу, R представляет алкильную Сі 4 группу, циклоалкил- Сз 5 группу группы формулы -CO-R1 , в которой R13 имеет те же самые определения, данные в отношении R10, R4 и R5 означают, независимо, водородную или алкильную Сі 3 группы, R6 и R являются, независимо, водородом, хлором или бромом, с положением, что если один из R6 и R7 является водородом, другой отличается от водорода, также как изомеры и их соли, полученные после добавления кислоты В определениях, данных в связи с формулой I, алкильная и алкиленовая группы являются прямой или разветвленной цепочечной группой Если заменяется алкильная группа, заменитель является алкокси- группой или галогеном Циклоалкильная группа является циклопропильной, циклобутильной или циклопентильной группой Арильная группа является фенильной или нафтильной группой Так как соединения формулы I содержат хиральный центр, под изомерами соединений формулы I подразумеваются оба энантиомера и, в случае определенных замен, стереоизомеры Е и Z, также как и диастереомеры, таутомеры и их смеси, такие как рацематы Соли, полученные после добавления кислоты, соединений формулы I - это соли, сформированные с физиологически подходящими неорганическими или органическими кислотами Подходящей неорганической кислотой является гидрохлорноватая кислота, бромид водорода, фосфорная кислота или серная кислота Органической кислотой является муравьиная кислота, уксусная кислота, маликовая кислота, фумариковая кислота, яблочная кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или метансульфокислота Предпочтительная подгруппа соединений изобретения состоит из соединений формулы I, в которой R1 представляет аминогруппу в позиции 4, R2, R4 и R6 являются водородом, R5 означает метильную группу, R7 является галогеном и R3 представляет алифатическую ацильную группу или алкилкарбамоильную группу Внутри этой предпочтительной подгруппы, особенно предпочтительные виды состоят из соединений, в которых R3 являются ацетильной группой, пропионильной группой, циклопропилкарбонильной группой или метилкарбамоильной группой Соединения изобретения могут быть приготовлены из соответствующих стартовых компонентов формулы II, в которой R1, R2, R4, R5, R6 и R7 таковы, как определено выше, по аналогии с процессами, данными в HU-P No 206 719 или USР No 5, 459, 137 Соединения формулы I также могут быть приготовлены следующим образом подходящим образом замененное производное изохромана окисляют воздухом для получения полукеталя, который подвергают реакции с оксореагентом, подходящим для внесения ацильной группы в позицию 3