Спосіб одержання правообертових похідних оксиізоіндолініла або їх фармацевтично прийнятних солей

Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолииила общей формулы (I) О 12840 CH-COORi где R - Сі 4-а л кил; R' - водород или Ci-4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезболивающей и противовос- 10 палительной активностью, а также высокой активностью подавления агрегации тромбоцитов Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. 15 Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы (II) 20 где R и Ri имеют вышеуказанные значе ния; 25 в виде рацемата на первой стадии подвер гают оптическому разделению, что позволя ет почти количественно выделить нежелательный левовращающий изомер. П р и м е р 1. Смесь ( ±) 2-(4-аминофе- 30 нил)пропионовой кислоты (4,34 г) и L(+) винной кислоты (3,94 г) в деионизированной воде (26,04 г) нагревают в течение 10 мин при перемешивании при 80°С. После полного растворения твердого материала раствор 35 оставляют до остывания до комнатной температуры при перемешивании в течение 24 ч. Температуру доводят до 20°С, выпавшую в осадок левовращающуюся тартрат-ную соль (А) отделяют центрифугированием 40 и отставляют в сторону для выделения путем рацемирования. Раствор, содержащий правовращающуюся соль тартрата, концентрируют под вакуумом при 40-45°С. После доведения до температуры 30-32°С через 10 45 мин добавляют гидроокись натрия 35 Be (1,04 г). Смесь перемешивают при 30°С в течение 30 мин и центрифугируют для того, чтобы собрать осадок, который промывают холодной водой и сушат с получением (+) 50 2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты (1,36 г), т.пл. 172-174°С, [a]W + 73,4° (С = =0,1% ЕЮН). Маточные воды после центрифугирования и промывания правовращающейся кис- ^ лоты соединяют с левовращающейся солью тартрата (А) и водой (13 г). К смеси добавляют гашеную известь (3,8 г) и суспензию нагревают до 50°С и держат при этой температуре в течение 4,5 ч. Горячую суспензию центрифугируют с целью исключения выпавшего в осадок тартрата кальция, который промывают водой при комнатной температуре. Маточные воды после центрифугирования и промывки соединяют и добавляют гидроокись натрия 35 Be (10,1 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и после исключения некоторого количества воды (24 г) путем перегонки ее поддерживают при температуре дефлегмации в течение 22 ч. После охлаждения при температуре 0°С и ±5°С добавляют 32%-ный водный раствор соляной кислоты с получением рН, равной 4,3. Суспензию доводят до 15-20°С и центрифугируют. Твердый материал промывают водой и сушат с получением 2,52 г выделенной рацемической ( ± ) 2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, т.пл. 146-148°С. Пример 2. Фталиевый ангидрид (3,56 г) и (+) 2-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (3,78 г) добавляют по порядку к ледяной уксусной кислоте (17 г) при перемешивании. После нагревания с обратным холодильником в течение 8 ч при 118°С при перемешивании реакционную смесь оставляют до достижения медленно комнатной температуры и затем перемешивают еще 2 ч при 20°С. Суспензию центрифугируют и твердое вещество тщательно промывают водой и сушат при 70°С под вакуумом с получением (+) 2-[4-(1,3-диоксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты (5,84 г), т.пл. 234-236°С, [a]W + 6Q°(C= 1%,ДМФ). П р и м е р 3. При перемешивании и в атмосфере азота добавляют по порядку 85% порошка цинка (3,25 г) и (+) 2-{4-(1,3-диоксо2-изоиндолинил)фэнил]пропионовую кислоту (2,5 г) к 99% муравьиной кислоте (37,5 г). Через 8 ч кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до 60°С и муравьиную кислоту удаляют перегонкой. Остаток захватывают серной смесью, полученный из воды (25 г) и 96%-ной серной кислоты (5,6 г), и полученную суспензию нагревают при 50°С в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере азота. После охлаждения смесь центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают водой, суспендируют в деионизированной воде (30 г) и растворяют обработкой гидроокисью натрия 35 Be при перемешивании до рН 12. После нагревания до 50°С добавляют 20% (NhUbS (1 мл) и осадок фильтруют под вакуумом. К отфильтрованному раствору добавляют при перемешивании 99%-ную муравьиную кислоту до рН 3,5-4. Полученную 12840 суспензию центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают деионизированной водой и сушат под вакуумом при 70°С с получением 2,2 г сырого продукта, который после перекристаллизации из 95%- 5 ного этанола дает чистую {+) 2-[4-(1-оксо-2изоиндолинил)фенил]пропионовую кислоту (2 г), т.пл. 207-208°С, [ aft0 + 77,41° (С = 1%, П р и м е р 4. Суспензию ( ±) 2-(4-аминофенил)масляной кислоты (100 г) и L (+) винной кислоты (83,7 г) нагревают с обратным холодильником в безводном этаноле (2000 мл) до полного растворения и полученную смесь кристаллизуют в течение дня при 15 комнатной температуре. Осадок фильтруют и многократно кристаллизуют из безводного этанола. Полученную смесь сушат под вакуумом при 50°С с получением 70 г правовращаю- *" щейся соли тартрата, [aft 0 + 57° (С = 1%, ДМФ). Для выделения оптически активной кислоты соль суспендируют в воде и затем добавляют гидроокись натрия до тех пор, 25 пока рН не будет равна « 4-5. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и сушат под вакуумом при 60°С с получением (+) 2-(4-аминофенил)масляной кислоты, (35 г), т.пл. 157-158°С, [aft0 30 + 75°(С = 0,1%,МеОН). Все маточные растворы после первоначальной фильтрации и перекристаллизации соли тартрата собирают и перегоняют досуха под вакуумом. Полученный твердый оста- 35 ток растворяют в воде (600 мл, 5 объемов) и добавляют гидроокись кальция (40 г). Суспензию нагревают при перемешивании при 50°С. Через 5 ч выпавший в осадок тартрат кальция фильтруют и выделяют L (+-) винную 40 кислоту путем подкисления и возвращают обратно в цикл. Отфильтрованный водный раствор обрабатывают 35%-ной гидроокисью натрия (200 г), упаривают при нормальном давлении до половины от 45 первоначального объема и затем нагревают с обратным холодильником. Через 24 ч раствор подкисляют и осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат под вакуумом при 60°С с получением 50 50 г выделенной рацемической ( ±) 2-{4аминофенил)масляной кислоты, т.пл. 143144°С, [aft0 0° (С - 0,1 %, МеОН). Пр и м е р 5. Смесь фталевого ангидрида (8,5 г) и (+) 2-(4-аминофенил)масл яной кислоты (9 г) в ледяной уксусной кислоте (140 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждают при примерно 20°С. Полученный осадок фильтруют, промывают водой (100 мл) и сушат под вакуумом при 50°С с получением (+) 2-[4-(1,3-диоксо-2изоиндолинил)фенил]масляной кислоты (13,4 г), т.пл. 234-237°С, [«ft0 + 71° (С = 1 %, ДМФ). Пр и м е р 6. Смесь о-фталевого ангидрида (17,9 г), 35% гидроокиси натрия (15 г) и соль тартрата (+) 2-(4-аминофенил)масляной кислоты (12,7 г), нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждают при ~50°С. Полученный осадок фильтруют, промывают водой при 50°С (100 мл) и сушат под вакуумом при 50°С с получением (+) 2-[4~(1,3диоксо-2-изоиндолинил)фенил]масляной кислоты (10 г), т.пл. 234-237°С, [aft0 + 7,1° (С=1%,ДМФ). Пример 7. Смесь (+) 2-[4-(1 -оксо-2-изоиндолинил)фенил]масляной кислоты (18 г), этанола (20 мл) и серной кислоты (1 мл) химически взаимодействует в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривается досуха и остаточный продукт выпаривания растворяется в хлороформе (200 мл). Осуществляется экстракция бикарбонатом натрия и органическая фаза промывается водой и выпаривается досуха, в результате получается сложный этиловый эфир (+) 2[4-(1-оксо-2-изоиндолинит/фенил]масляной кислоты (13 г), с т.пл. 124,5-125,5°С. П р и м е р 8. Соединение (+) 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил] пропионовая кислота (11 г) суспензируется в разбавленном растворе 35% NaOH (4,37 г) в воде (85 мл) и смесь перемешивается при 22°С в течение 1,5 ч. Суспензия фильтруется, и фильтрат выпаривается в вакууме до полного удаления воды. Остаточный продукт выпаривания растворяется в этаноле. Осуществляется нагрев до 50°С до получения полного раствора. Затем раствор медленно охлаждается до 20°С, фильтруется и осадок от фильтрации промывается этанолом и высушивается, в результате получается натриевая соль (+) 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты (11.5 г) с т.пл. 314-315°С. 12840 Упорядник Замовлення 4085 Техред М.Моргентал Коректор М. Самборська Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101