Спосіб корекції розладів профіброгенних процесів у міокарді лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

Спосіб корекції розладів профіброгенних процесів у міокарді лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу, у якому у рамках комплексної (антидіабетичної, гіполіпідемічної) терапії призначають такі антигіпертензивні лікарські засоби, як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або антагоністи рецепторів ангіотензину-II (АРА II), при цьому до їх призначення у сироватці крові визначають та 3 женості цих змін Е/А. Визначено, що у хворих на ессенціальну АГ, яка поєднана з ЦД 2-го типу, застосування моксонідину- симпатолітичного антигіпертензивного лікарського засобу центральної дії (селективного агоніста центральних імідазалінових рецепторів)протягом 4-х місяців призводить до зменшення ІММ ЛШ на 8%(р 0,05), а протягом 6міс. - на 9% (р 0,05). При цьому, через 6 місяців вірогідно підвищується співвідношення Е/А трансмітрального кровоплину. Значимих змін систолічної функції ЛШ у процесі лікування не відмічено. Якщо не досягають цільових рівнів артеріального тиску (AT) до моксонідину- додають гідрохлортіазид. Таким чином, у хворих на ессенціальну АГ, яка поєднана з ЦД 2-го типу, моксонідин є ефективним антигіпертензивним ЛЗ і добре переноситься. До недоліку відомого способу можна віднести те, що для досягнення регресу ГЛШ обраний недостатньо тривалий період (3-6міс ) лікування антигіпертензивними препаратами з огляду на те, що лікування АГ це довготривалий період. Відомий також спосіб лікування ГХ у поєднанні з ЦД 2-го типу з використанням блокаторів ренінангіотензинової системи (РАС) (А.Н. Главацкий. Редукция кардиоваскулярного ремоделирования и тромбоцитарной активации у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в процессе терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы.// Укр. мед. часопис, 6(66) - VII/VIII2008/ - стор.59-63) - обраний за прототип. Суть прототипу. Пацієнтам на ГХ з ЦД 2го типу призначають у складі комплексної (антидіабетичної, гіполіпідемічної) 12-ти недільну терапію антагоністом рецепторів до ангіотензину II (АРА II) (кандерсартаном) та /або інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) (еналаприлом). До та після лікування проводять добове мониторування артеріального тиску (AT), ехокардіоскопію, імуноферментний аналіз рівнів трансформуючого фактора росту (ТФР- 1 ) у сироватці крові (як маркеру фіброзу міокарду) і Р - селектину у плазмі крові (як маркеру тромбоцитарної активації). Визначають індекс міокардіального стресу. У процесі дослідження у 41 пацієнта у віці від 35 до 73 років (середній вік 54, 16±9,2) визначають вплив терапії з використанням блокаторів ренінангіотензинової системи (РАС) на кардіоваскулярне ремоделювання та рівень плазмового Р- селектину. Встановлено статистично значиме зниження після лікування ТФР- 1 , Р - селектину, індексу міокардіального стресу в обох групах, але більш виражене при лікуванні кандерсартаном. Індекси систолічної та діастолічної сферичності значимо знизились лише у групі терапії кандерсартаном. Результати дослідження свідчать про здатність обох препаратів мощно блокувати РАС і, як наслідок, знижувати ступінь патологічного ремоделювання лівого шлуночка і тромбоцитарну активацію. До недоліку можна віднести те, що для визначення впливу терапії з використанням блокаторів ренінангіотензинової системи (РАС) на кардіоваскулярне ремоделювання оцінюють опосередкований 46860 4 (непрямий) маркер фіброзу міокарду ЛШ (ТФР1 ), що не дає змоги більш об'єктивно судити про розлади профіброгенних процесів у міокарді ЛШ та відповідно обирати адекватну патогенетично обґрунтовану терапію. В основу корисної моделі поставлена задача: здійснити патогенетично обґрунтований вибір сучасних антигіпертензивних ЛЗ на підставі визначення таких доступних та інформативних показників, які б в найбільшій мірі відображали розлади профіброгенних процесів, а також механізмів, що обумовлюють процеси його розслаблення у фазу діастолічного наповнення у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. А це дозволить підвищити ефективність лікування цієї категорії хворих у цілому та, в свою чергу, сприятиме зниженню ризику розвитку серцевосудинних ускладнень. Задача вирішується у запропонованій корисній моделі, у якій у рамках комплексної (антидіабетичної, гіполіпідемічної) терапії, призначають такі антигіпертензивні ЛЗ як ІАПФ або АРА II, при цьому, до їх призначення у сироватці крові визначають та оцінюють, у якості маркеру профіброгенних процесів у міокарді ЛШ, рівень ТФР- 1 . Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу є такі: - додатково визначають та оцінюють такі показники діастолічної функції ЛШ як параметри трансмітрального кровоплину ЛШ з визначенням співвідношення Е/А, де Е - швидкість кровоплину у фазу раннього діастолічного наповнення, А - швидкість кровоплину у фазу пізнього діастолічного наповнення; - і якщо значення співвідношення Е/А менш, ніж 1, а сироватковий рівень ТФР- 1 , у порівнянні з встановленою нормою, підвищений у 2 рази і більше, судять про розлади профіброгенних процесів у міокарді ЛШ і додатково до ІАПФ або АРА II призначають високо селективний адреноблокатор з NО активністю у терапевтично ефективній та безпечній кількості протягом 12 місяців. Необхідність розробки нових терапевтичних підходів, спрямованих на корекцію розладів профіброгенних процесів серцевого м'яза та необхідність визначення доступних та інформативних показників, що характеризують ці процеси у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, обумовлена наступним. Відомо, що ТФР- 1 активно впливає на процеси патологічної перебудови міокарду (Lee, A.A., Dillmann, W.H., McCulloch, A.D., and Villarreal, F.J. Angiotensin II stimulates the autocrine production of transforming growth factor-beta 1 in adult rat cardiac fibroblasts. J. Моl. Cell Cardiol 1995; 27: 2347). Існує цілий ряд досліджень, в яких показана асоціація між підвищенням рівня в сироватці крові ТФР- 1 та ГЛШ (2357Diez-Marques L., OrtegaVelazquez R., Langa С, et all. Expression of endlogin in human mesangial cells : modulation of extracellular matrix synthesis. Biochim Biophys Acta 2002; 1: 3644). Продукція цього фактору регулюється безпосередньо ангіотензином -II (Jose A. Uria, Maria G., 5 Milagros Balbin. Differential Effects of Transforming Growth Factor- 1 on the Expression of Collagenase1 and Collagenase-3 in Human Fibroblasts. Biol Chem 1998; 273: 9697-9777). На клітинному рівні ангіотензин-II опосередковано через ангіотензинові рецептори викликає експресію ТФР- 1 , який сприяє проліферації стромальних клітин та їх фенотипічній перебудові в міофібробласти, хемотаксису макрофагів та фібробластів, стимулює синтез колагену (Desmouliere A, Geinoz A, Gabbiani F, et al. Transforming growth factor- 1 induces -smooth muscle actin expression in granulation tissue myoflbroblasts and in quiescent and growing cultured fibroblasts. J Biol Chem. 1993; 122: 103-111). Тому, ТФР- 1 грає величезну роль в ангіотензин-II опосредкованій кардіальній гіпертрофії (Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E. Myocardial fibrosis: role of angiotensin II and aldosterone. Basic reseach in cardiology 1993; 88: 107-124). Одержані дані підтверджують, що ТФР- 1 може використовуватися у діагностиці міокардіального фіброзу у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. Відомо, що фіброз міокарда є визначальним фактором змін його жорсткості і призводить як до розвитку систолічної так і діастолічної дисфункції ЛШ. Під порушенням діастолічної функції прийнято розуміти неможливість ЛШ приймати кров під низьким тиском і наповнюватися без компенсаторного підвищення тиску у лівому передсерді. На діастолічну функцію оказує вплив еластичність міокарду, яка знижується з віком, при гіпертрофії, фіброзі міокарда ЛШ (21). При гіпертрофії та фіброзі міокарда ЛШ потребується більша сила розтяжіння (кінцевий діастолічний тиск) для того, щоб розвинулась дилатація його полості, тобто підвищення жорсткості ЛШ перешкоджає компенсаторної його дилатації та сприяє клінічним проявам серцевої недостатності, що, у свою чергу підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Але до теперішнього часу відсутні способи оцінки стану активності цих компенсаторних механізмів. Тому у якості показників, що відображають ступінь вираженості порушень діастолічної функції ЛШ, згідно корисній моделі, обрані параметри трансмітрального кровоплину у міокарді ЛШ. Дослідження проводять в дуплекс режимі (поєднання 2х мірної ЕХОКГ та ДЕХОКГ), що дає можливість вивчати мітральний поток крові та характеризувати наповнення ЛШ. За допомогою ДЕХОКГ можна оцінювати фазову діяльність серця, причому щодо точності дана методика не уступає іншим неінвазивним способам дослідження, але вона більш проста та доступна. Окрім цього, ДЕХОКГ допомагає виявити терміновість фази прискорення потоку крові, яку неможливо оцінити за допомогою інших методів. Додаткове визначення, згідно корисної моделі, показників діастолічної функції ЛШ та сумісна їх оцінка до лікування з сироватковим рівнем ТФР1 дозволяє одержати необхідну, достатню та більш об'єктивну інформацію про розлади профіброгенних процесів у міокарді ЛШ хворих на ГХ з 46860 6 ЦД 2-го типу. На цій підставі забезпечується можливість адекватно та патогенетично обґрунтовано призначати у складі комплексної (антидіабетичної, гіполіпідемічної) терапії сучасні антигіпертензивні ЛЗ. Досягнення регресу ГЛШ є однією з основних цілей при виборі лікарських засобів сучасної антигіпертензивної терапії. ГЛШ відносять до таких станів, що модифікуються, у зв'язку зчим зворотний розвиток ГЛШ на тлі адекватної антигіпертензивної терапії призводить до зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ГХ (Moiseeva O.M., Polevaya E.V., Pinaev G.P. Pravastatin as regulator processes heart hypertrophy and fibrosis. J. Hypertension 2002; 20: 30-34. У теперішній час недостатньо вивчений вплив різних класів та комбінацій антигіпертензивних ЛЗ на регрес ГЛШ у хворих при лікуванні ГХ, що поєднана з ЦД 2-го типу. Тому ведеться пошук нових антигіпертензивних ЛЗ, додавання яких у складі комбінованої антигіпертензивної терапії при лікуванні ГХ з ЦД 2-го типу забезпечить можливість досягти додатковий антиремоделюючий ефект. До таких антигіпертензивних ЛЗ відносяться високоселективні -адреноблокатори з NO активністю, призначення яких у складі комбінованої антигіпертензивної терапії (ІАПФ або АРА), обумовлено наступним. Результати UKPDS та інших досліджень доказали ефективність та безпечність використання селективних - блокаторів у пацієнтів з метаболічними порушеннями і ЦД 2-го типу. Усі несприятливі побічні ефекти в основному пов'язані з використанням неселективних та низькоселективних -адреноблокаторів. Це положення стосується і впливу на ліпідний спектр. Відомо, що негативні ефекти -адреноблокаторів на метаболічні фактори ризику перемагаються при збільшенні ступеня 1 - селективності препаратів. Таким чином, у пацієнтів та ЦД 2-го типу доцільно використовувати високо селективні - адреноблокатори (бетаксолол, бісопролол, небіволол) у складі комбінованої антигіпертензивної терапії (у терапевтично ефективній та безпечній дозі) (Артеріальна гіпертонія при метаболічному синдромі [WWW-документ]. Http://www.Voed.ru/art_gip_metab_sindr.htm. (2008рік)). На цей час отримано ряд нових відомостей відносно механізмів дії бета-блокатору (небівололу). Антиремоделюючі властивості небівололу обумовлені здатністю модулювати синтез NO в ендотелії судин, гальмувати агрегацію тромбоцитів, підвищувати чуттєвість клітин до інсуліну і попереджувати проліферацію судинних гладком'язевих клітин. Дослідження за запропонованим способом проведені на базі відділення гіпертензій та захворювань нирок ДУ „Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України" на 36 хворих на ГХ з ЦД 2-го типу (22 жінок, 14 чоловіків), середній вік хворих склав (62±3,2) років. До контрольної групи залучено 13 практично здорових осіб (6 жінок, 7 чоловіків). 7 Базуючись на власних даних оригінальних досліджень, на підставі вибору та оцінки до лікування таких показників, що у найбільшій мірі відображають розлади профіброгенних процесів у міокарді ЛШ, а також механізми, що обумовлюють процеси ремоделювання, забезпечується адекватний патогенетично обґрунтований вибір сучасного антигіпертензивного ЛЗ (високо селективного -адреноблокатора з NO активністю - небівололу), використання якого, поряд з ІАПФ, дозволяє гальмувати розвиток фіброзу, ГЛШ при тривалій терапії (12 місяців). Крім цього, вище означені показники використовують для контролю (через 12 місяців) ефективності антифіброгенної дії медикаментозної терапії. Математичну обробку даних здійснено на персональному комп’ютері з використанням статичної програми "Statistica", 6,0. Вірогідність різниць оцінювали за критерієм t-Ст'юдента. Взаємозв'язок між показниками встановлювали за коефіцієнтом кореляції Пірсона. Запропоновану корисну модель здійснюють у такій послідовності: 1. При лікуванні хворих на ГХ, що поєднана з ЦД 2-го типу визначають симптоматику та показники основного захворювання. А саме: у разі надходженні хворого до стаціонару здійснюють оцінку його клінічного стану за скаргами, даними фізикального обстеження, уточнюють анамнез хвороби та проводять загальноприйняті клінікоінструментальне обстеження (електрокардіографію, ультразвукове дослідження серця та нирок, рентгеноскопічне обстеження органів грудної клітини). До лікування у сироватці крові визначають, у якості маркеру профіброгенних процесів, рівень ТФР- 1 . Для цього відбирають кров з периферичної вени натще. Сироватковий рівеньТФР- 1 визначають відомим методом імуноферментного аналізу за інструкцією до набору "DRG Instruments" (Germany). Визначають нормативний сироватковий рівень ТФР- 1 у здорових осіб (встановлений у межах 6,9-9,7Од/мл (нг/мл). В залежності від рівнів артеріального тиску (AT) та результатів дослідження у складі комплексної терапії, а саме у складі антидіабетичної терапії (метформін (сіофор) 500-850мг 1 раз на добу або гліклазид 30мг 1 раз на добу), гіполіпідемічної терапії (аторвастатин 10мг 1 раз на добу) призначають антигіпертензивні лікарські засоби: ІАПФ або АРА II. При цьому враховують: клінічні рекомендації ААСЕ5, 2006; ESC, EACD6, 2007 відносно необхідності досягнення цільових значень AT нижче 130/80мм.рт.ст. (чи нижче 125/75мм.рт.ст. при цукровому діабеті); тривалість цієї нозологічної комбінації і те, що дані захворювання мають загальні органи-мішені, до яких відносяться, зокрема, серце та судини. 2. Згідно корисної моделі додатково до лікування оцінюють такі показники діастолічної функції лівого шлуночка як параметри трансмітрального кровоплину з визначенням співвідношення Е/А , де 46860 8 Е - швидкість кровоплину у фазу раннього діастолічного наповнення, А - швидкість кровоплину у фазу пізнього діастолічного наповнення. Для оцінки діастолічної функції ЛШ проводять доплерехокардіографічне дослідження на апараті "ALOKA Echocamera SSD-650" (Японія). В залежності від змін показників трансмітрального кровоплину виділяють декілька його варіантів: з порушеним розслабленням (гіпертрофічний), псевдонормальний, рестриктивний. І, якщо значення співвідношення Е/А менш, ніж 1, а рівень ТФР- 1 , у порівнянні з встановленою нормою, підвищений у 2 рази і більше, судять про розлад профіброгенних процесів у міокарді ЛШ і додатково до ІАПФ (периндоприлу 10мг/добу) або АРА II (епросартан - 600мг/добу) призначають високо селективний адреноблокатор з NO активністю (небіволол) у терапевтично ефективній та безпечній кількості (510мг/добу) протягом 12 місяців. 3. Після 12-ти місячного лікування здійснюють контроль ефективності антиремоделюючої дії обраних ЛЗ антигіпертензивної терапії з використанням у якості контрольних показників зміни значень рівня ТФР- 1 та співвідношення Е/А. При вірогідному зниженні рівня ТФР- 1 не менш, ніж на 15% та підвищенні значення співвідношення Е/А трансмітрального кровоплину не менш, ніж на 10% судять про ефективність обраної терапії. Можливість використання корисної моделі у практиці підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1 Куц В.С, чоловік, 69 років, історія хвороби №4143. Хворий надійшов в клініку ДУ "Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України" з діагнозом: Гіпертонічна хвороба II стадія, ступінь 2. ІХС. Дифузний кардіосклероз, атеросклероз аорти. СН І ст. Ризик високий. Супутній діагноз: Цукровий діабет, 2 тип, середньої тяжкості, стадія компенсації. При надходженні в стаціонар хворий пред'являв скарги на головні болі, головокружіння, пов'язані з підвищенням AT, болі у грудиній клітині зліва. Анамнез захворювання: страждає на артеріальну гіпертонію 7 років. Максимальний AT до 160/110мм.рт.ст. Протягом 7 років страждає цукровим діабетом. Дані об'єктивного обстеження: загальний стан середньої тяжкості. Проводять загальноприйняті клінікоінструментальні обстеження (електрокардіографію, ультразвукове дослідження серця та нирок, рентгеноскопічне обстеження органів грудної клітини). Результати: Легені - перкуторно - легеневий звук. Аускльтативно – везикулярний подих. Серце: перкуторно границі розширені вліво (+2см), тони ритмічні, приглушені, акцент II тону над аортою. AT 160/110мм.рт.ст., ЧСС 70 ударів за хвилину. Живіт м'який, безболісний. Печінка не збільшена. Симптом Пастернацкого негативний. Враховуючи високі рівні AT та результати по 9 передніх досліджень хворому призначають 12 місячну комплексну терапію, а саме у якості антидіабетичної терапії метформін (сіофор) 500-850мг 1 раз на добу; у якості гіполіпідемічної терапії: аторвастатин 10мг 1 раз на добу; у якості антигіпертензивної терапії: ІАПФ периндоприл (престаріум) 10мг 1 раз на добу. Для патогенетично обґрунтованого додаткового призначення до ІАПФ сучасних антигіпертензивних ЛЗ, а саме високоселективних - адреноблокаторів, до лікування у сироватці крові хворого визначають, у якості маркеру профіброгенних процесів, рівень ТФР- 1 і, згідно корисній моделі, додатково визначають такі показники діастолічної функції ЛШ як параметри трансмітрального кровоплину ЛШ з визначенням співвідношення Е/А. Результати досліджень наступні: Сироватковий рівеньТФР- 1 -18,2нг/мл. Підвищений у 2 рази, у порівнянні з встановленою нормою (6,9-9,7) Од/мл (нг/мл), що свідчить про порушення профіброгенних процесів. Значення Е/А - 0,84, що менше 1 (норма 1-2) і свідчить про порушення розслаблення ЛШ (гіпертрофічний тип). Для корекції виявлених профіброгенних процесів у міокарді ЛШ хворого у рамках комплексної терапії ГХ з ЦД 2-го типу призначають комбіновану антигіпертензивну терапію, а саме додатково до ІАПФ призначають високо селективний - адреноблокатор з NO-активністю - небіволол у дозі 510мг 1 раз на добу. Після 12-ти місячного лікування здійснюють контроль ефективності антиремоделюючої дії обраних ЛЗ комбінованої антигіпертензивної терапії (периндоприл та небіволол) з використанням у якості контрольних показників зміни значень рівня ТФР- 1 та співвідношення Е/А. Результати та аналіз контрольних досліджень: Визначений рівень ТФР- 1 - 8,1 нг/мл вірогідно зменшився на 55,4% у порівнянні з вихідним (18,2нг/мл), р