Спосіб одержання фосфорвмісного комплексону 2-фосфонометиламінобурштинової кислоти
Номер патенту: 57321
Опубліковано: 25.02.2011
Автори: Трунова Олена Констянтинівна, Шовкова Ганна Василівна, Гудима Андрій Олегович
Формула / Реферат
Спосіб одержання фосфорвмісного комплексону 2-фосфонометиламінобурштинової кислоти, при якому проводять реакцію між йодметилфосфоновою кислотою та аспарагіновою кислотою в присутності гідроксиду натрію.
Текст
Спосіб одержання фосфорвмісного комплексону 2-фосфонометиламінобурштинової кислоти, при якому проводять реакцію між йодметилфосфоновою кислотою та аспарагіновою кислотою в присутності гідроксиду натрію. (19) (21) u201008249 (22) 01.07.2010 (24) 25.02.2011 (46) 25.02.2011, Бюл.№ 4, 2011 р. (72) ГУДИМА АНДРІЙ ОЛЕГОВИЧ, ШОВКОВА ГАННА ВАСИЛІВНА, ТРУНОВА ОЛЕНА КОНСТЯНТИНІВНА 3 На першій стадії синтезу одержували фосфорилюючий агент - йодметилфосфонову кислоту, синтез якої проходить в 3 стадії: 1) синтез триізопропілфосфіту проводили шляхом взаємодії ізопропілового спирту (3моль, 180.3г, 230мл) з свіжеперегнаним РСl3 (1моль, 137.3г, 87мл) в 400мл сухого гексану, підтримуючи температуру реакціонної суміші 0 - +5°С. Під час додавання реагенту виділяється значна кількість осаду солянокислого триетиламіну. Потім реакційну суміш кип'ятили протягом 1 години і охолоджували. Сіль, що виділялася під час реакції, відфільтровували, промивали 3 порціями гексану (3200мл). Розчинник відганяли у вакуумі водоструйого насосу, а залишок переганяли у вакуумі, збираючи фракцію з tкип=58-61°С / 12мм. рт. ст. Для очищення від кислих домішок (діізопропілфосфіт) речовину нагрівали з металічним натрієм при 60-70°С до припинення виділення водню і ще раз переганяли в вакуумі. Вихід: 162.4г (78%). Спектр ЯМР 31Р (гексан) р =138.3м.ч. 2) діізопропiловий ефір йодметилфосфонової кислоти синтезували в тоці Аr з еквімолярної суміші триізопропілфосфіта (RO)3P (154.71г; 0.743моль) і очищеного (вакуумною перегонкою над мідним порошком, tкип=55°С / 10мм. рт. ст.) йодистого метилена СН2І2 (210.67г; 0.786моль), яку нагрівали при 140-160°С в тоці Аr в трьохгорлому реакторі, який забезпечений коротким дефлегматором i нисхідним холодильником для відгонки йодистого iзопропілу, що утворюються у ході реакції. Після ~ 4 годин нагрівання в приймачі збирається близько 80% і-С3Н7І, що виділяється. Реакційну суміш охолоджували, витримували у вакуумі для видалення летких речовин і переганяли, збираючи фракцію з tкип.=68-70°С / 0,03мм. рт. ст. Вихід: 202.4г; 0.786 моль - 89%. 3) Одержаний діізопропіловий ефір йодметилфосфонової кислоти ІСН2Р(О)(ОС3Н7-і)2 (49.10г; 0.160моль) гідролізували кип'ятінням з 4-х кратним надлишком НСІ (1:1, 35мл в 25мл Н2О) протягом 16 годин. Після упарювання розчинника у вакуумі водоструйного насосу в залишку йодметилфосфонова кислота у вигляді в'язкого жовтуватого масла, яке при стоянні повністю закристалізовується. 57321 4 Вихід: 35.2г - кількісний. Одержання 2фосфонометиламінобурштинової кислоти До суміші DL-аспарагінової (5.27г, 0.039моль) і йодметилфосфонової кислот (8.67г, 0.039моль) в 70мл Н2О обережно по порціям додавали 4-х кратну мольну кількість NaOH. Одержаний прозорий розчин нагрівали при 100-120°С із зворотнім холодильником, час від часу додаючи твердий луг, щоб підтримувати рН реакційної суміші 11-12. Хід реакції контролювали по ЯМР 31Р до зникнення сигналу натрієвої солі йодметилфосфонової кислоти ( p =12.7м.ч., t,2JPH=7.6Гц) - близько 60 годин. Суміш обережно підкисляли 3н. HNO3 до рН=1. Воду частково упарювали у вакуумі до сироподібної маси. Очищення phmas проводили шляхом обробки відфільтрованого розчину надлишком насиченого розчину Рb(МО3)2 з одержанням дрібнокристалічної свинцової солі комплексону білого кольору, яку відділяли фільтруванням промивали водою і висушували на повітрі. Суспензію свинцової солі насичували струмом газуватого сірководню до кількісного утворення чорного осаду сульфіду свинцю. Прозорий водний розчин після фільтрування упарювали в вакуумі при 60-70°С до утворення поруватої склоподібної маси. Одержану сполуку phmas ідентифікували за даними хімічного аналізу (табл.1) та ЯМР 13С (Фіг.1) та 1Н (Фіг.2). Вихід продукту: 93%. ЯМР: 1Н (D2O) (м. ч.): 3.07 (dd, 3JHH = 5.0 Гц, 3 JHH = 5.8 Гц); 3.27 (dd, 2HP = 12.4 Гц, 2JHP =13.0 Гц); 4.18 (ps-t = dd, 3JHH = 5.0Гц,3JHH = 5.8Гц). 31 P (D2O) (м. ч.): 10.36 (t, 2JHP = 12.4 Гц). 13 C (D2O) (м. ч.): 33.13 (s) CH2COO; 42.98 (d, 1 JCP = 137.9 Гц) CH2P; 58.36 (d, 3JCP = 7.3 Гц) CH, 171.21 (s) CH2COO; 173.72 (s)CHCOO. 2-фосфонометиламінобурштинова кислота речовина білого кольору, добре розчинна у воді, не розчинна у спирті, ацетоні та інших полярних та неполярних розчинниках. Температура плавлення: 210°С. 5 PCl3 + i-C3H7OH 57321 6 Схема синтезу 2-фосфонометиламінобурштинової кислоти: OR OR CH2J2 OR P J OR P t =140 - 150C t=0- +5C OR O 4 год. 2 год. HOOCCH(NH2)CH2COOH, NaOH Pb(H2L2)2 H2S HCl t = 100 - 105c 16 год. Pb(NO3)2 ONa O OH OH H N O HO OH OH P O OH P J O O OH NH2 OR P J OH NaOH, H2O O O t = 100 - 120C 60 год. Будова та властивості phmas підтверджуються елементним аналізом, рН-потенціометричним титруванням та спектроскопією ЯМР (1Н, 1ЗС, З1Р), доповнені квантово-хімічними розрахунками. Вміст Н, С, N встановлено на CHN-аналiзаторi за стандартними методиками. Вміст фосфору визначали методом гравіметрії. Таблиця 1 Дані елементного аналізу 2-(фосфонометиламіно)бурштинової кислоти Елемент (%) Сполука C5H10NO7P N знайд. 6,10 C розр. 6,17 знайд. 26,32 Робочі розчини phmas готували по точно взятій наважці. Вимірювання рН проводили на рНметрі "150-МА", точність визначення ±0.05. Потенціометричне титрування проводили розчином NaОН (СNaOH=0.1моль/дм3) при 20°С та постійній іонній силі 0,1 (NaNO3). ЯМР дослідження на ядрах З1 Р, 13С, 1Н проводили на приладі "AVANCE 400" фірми "Bruker". В спектрах ЯМР 13С (Фіг.1) в області сильних полей розташовані сигнали аліфатичних атомів вуглецю. В слабому полі зафіксовано 2 сигнали нерівноцінних СООН-груп: (СООН і ацетатна СН2СООН). За даними ЯМР 1Н (Фіг.2) спектральна картина показує нееквівалентність всіх протонів у молекулі phmas і проявляється у вигляді двох спінових систем АВХ для СН2Р-групи і АВМ - для системи СНСН2-фрагменту аспарагінової кислоти. В спектрах ЯМР 1Н phmas спостерігається псевдотриплет -СН- (4.18м.ч.) і мультиплети: -СН2Р (3.243.30м.ч.); - СН2СООН (3.06-3.08м.ч.). Нерівноцінність всіх протонів в молекулі можна пояснити утворенням внутрішньо- і міжмолекулярних водневих зв'язків з реалізацією міцних 5-ти Р H розр. 26,44 знайд. 4,48 розр. 4,41 знайд. 13,60 розр. 13,64 і 6-ти членних хелатних циклів, в яких нееквівалентні протони по-різному розташовані відносно циклу - в аксіальних і екваторіальних положеннях: H HOOC H H H N OH HO P H O O HO Нерівноцінність водневих атомів була підтверджена квантово-хімічними розрахунками. За допомогою спеціалізованої програми Hyper Chem у наближенні РМ3 була проведена оптимізація геометрії молекули phmas і розраховані деякі квантово-хімічні параметри молекули. За результатами квантово-хімічних розрахунків молекула має звернуту конформацію, рухливу по осі N-CH2-COOH і СН2СН-СООН. Таким чином, в результаті повороту вздовж цих осей може замикатися ненапружений 6-ти членний цикл -карбоксильної групи молекули за участю лабільного NH-протону. 7 57321 Дослідження кислотних властивостей phmas проводилося методом рН-потенціометрії. При розчиненні phmas у воді вихідне значення рН=3.42, тому кислотні властивості в сильно кислій області досліджували окремо шляхом ацидиметричного титрування (СHCl=0.100н). На кривій титрування phmas розчином NaОН (Фіг.3) спостерігається два стрибки рН при додaванні 1 і 2 екв. NaOH і три буферні області дисоціації протонів. Перший стрибок рН має розмитий вигляд і відповідає дисоціації двох кислотних груп, які мають близькі значення констант ди 8 соціації. Другий більш виражений стрибок рН відповідає дисоціації останньої протонованої групи, а саме бетаїнового протону аміно-групи. Визначення констант дисоціації phmas за даними потенціометричного титрування прямим методом розрахунку неможливо, оскільки рК кислих протонів фосфонової і карбоксильних груп відрізняється меньше, ніж на 2,8 порядки. Тому, рКдис були розраховані двома незалежними методами методом Нойєса [9] і графічним методом Шварценбаха [10] (табл.2). Таблиця 2 Від'ємні логарифми констант дисоціації phmas Метод Нойєса 10-3М 10-2м 1.49±0.03 1.50±0.03 2.82±0.05 2.86±0.04 3.99±0.07 3.85±0.05 5.58±0.04 5.49± 0.03 10.24±0.06 10.29±0.07 рК рК1(О1Р) рК2(СОО) рК3(СОО) рК4(О2Р) pK5(N) На основі одержаних даних констант дисоціації була розрахована діаграма процентного розподілу дисоційованих форм phmas в залежності від рН розчину. У сильнокислому середовищі (рН=0-3) молекула phmas існує у катіонній формі H5L+, яка містить протоновану аміно-групу. В області рН=04.5 молекула комплексона має цвіттер-іонну будову з позитивним зарядом на амонійному вузлі і негативним на фосфоновій групі. Подібна будова характерна для всіх аміноалкілкарбонових і амінофосфонових кислот [1]. Підвищення рН призводить до подальшої ступінчастої дисоціації phmas з утворенням форм H3L- (рН=1-6) і H2L2- (рН=2.57.5). Слід зазначити, що у розчині домінує HLформа ліганду, яка, ймовірно, має звернуту конформацію і здатна утворювати стійкі 5-ти і 6-ти членні цикли за рахунок лабільного протону і найбільш придатна для комплексоутворення: O O N H O O O P O CH2 CH H2C H -O Утворення повністю депротонованої форми phmas відбувається при рН>8. За допомогою методу мас-спектроскопії встановлена молекулярна маса phmas за піком депротонованого молекулярного іону (M(phmas)=227г/моль). Мас-спектри phmas характеризуються набором піків різної інтенсивності, які відповідають осколкам різного складу - органічним радикалам та продуктам їх полімеризації. На термограмі даної сполуки зафіксовані ендоефекти при 142, 183, 208°С (зумовлені відщепленням координаційно зв'язанної води та початком процесу розкладу сполуки) та екзоефекти при 208, 320, 420°С (пов'язані з розкладом молекули Графічний метод Шварценбаха 10-3М 10-2М 1.56±0.04 1.47±0.04 2.93±0.04 2.87±0.05 3.74±0.05 3.94±0.04 5.38±0.04 5.15±0.06 10.56±0.05 10.18±0.05 phmas). Вимірювання проводились на дериватографі "Е. Paulik, J. Paulik, L. Erdey, Q-1500". Похибка TG не більше 0,5%, кількісна похибка DTG не більше 10%. Початкова температура (t) складала 20°С, кінцева 650°С. Швидкість нагрівання складала 5град/хв. Таким чином, дані хімічного, ІЧспектроскопічного, термогравіметричного аналізів та дослідження методами ЯМР- та масспектроскопії підтверджують індивідуальність отриманого фосфорвмісного комплексону, перевагою синтезу якого є: - одержання нової біологічно активної сполуки - 2-фосфонометиласпарагінової кислоти; - більш м'які умови проведення синтезу внаслідок заміни хлорметилфосфонової кислоти на йодметилфосфонову; - зменшення проходження побічних реакцій; - більший вихід реакції. Перелік фігур креслень 13 Фіг.1. Спектр С ЯМР 2(фосфонометиламіно)бурштинової кислоти. 1 Фіг.2. Спектр Н ЯМР 2(фосфонометиламіно)бурштинової кислоти. Фіг.3. Крива потенціометричного титрування 2фосфонометиламінобурштинової кислоти, Сphmas=10-3моль/дм3. Джерела інформації 1. Н.М. Дятлова, В.Я. Темкина, К.И. Попов. Комплексоны и комплексонаты. - М.: Химия. 1988. - 544с. 2. Биологические аспекты координационной химии / Под ред. К.Б. Яцимирского. - К.:Наукова думка. - 1979. - 268с. 3. Ю.Е. Велыпищев, Э.А. Юрьева, А.Н. Кудрин, А.М. Корытной, О.Г. Архипова, Н.В. Алексеева, Л.В. Криницкая, В.К. Щербаков, Е.А. Варсанович. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные // Хим. - фарм. журн. - 1983. – 17. - №3. - С. 282-290. 9 4. Архипова О.Г., Зорина И.А., Соркин Н.Е. Комплексоны в клинике проф. болезней. - М.: Медицина, 1975. - 276с. 5. В. Nowack. Environmental chemistry of phosphonates // Water Reseach. - 2003. – 37. - Issue 11. - P. 2533-2546. 6. Т.А. Зябликова, И.М. Магдеев, И.М. Шермергорн. О взаимодействии бис(хлорметил)фосфиновой кислоты с аминоуксусной кислотой // С.694-696. 57321 10 7. Belgian Pat. №774,349. 8. S. Westerback, K.S. Rajan and A.E. Martell. New Multidentate Ligands. III. Amino Acids Containing Methylenephosphonate Groups // J. Amer. Chem. Soc. 1965. - 87. - 12. - P.2567-2572. 9. А.Альберт, Е.Сержент. Константы ионизации кислот и оснований. Л.:Химия. - 180с. 10. Я.Инцеди Применение комплексов в аналитической химии. - М.: Мир. - 1979. - 376с. 11 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 57321 Підписне 12 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for the preparation of phosphorus-containing 2-phosphonomethylaminosuccinic acid chelate
Автори англійськоюHudyma Andrii Olehovych, Shovkova Hanna Vasylivna, Trunova Olena Kostiantynivna
Назва патенту російськоюСпособ получения фосфорсодержащего комплексона 2-фосфонометиламиноянтарной кислоты
Автори російськоюГудима Андрей Олегович, Шовкова Анна Васильевна, Трунова Елена Константиновна
МПК / Мітки
МПК: C07F 9/38
Мітки: комплексону, 2-фосфонометиламінобурштинової, спосіб, одержання, фосфорвмісного, кислоти
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/6-57321-sposib-oderzhannya-fosforvmisnogo-kompleksonu-2-fosfonometilaminoburshtinovo-kisloti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання фосфорвмісного комплексону 2-фосфонометиламінобурштинової кислоти</a>
Попередній патент: Спосіб лікування хворих дитячим церебральним паралічем
Наступний патент: Спосіб вимірювання геометричних розмірів кварцових труб у процесі їх виготовлення
Випадковий патент: Пристрій для самостійної розробки контрактури колінного (ліктьового) суглоба