Засіб отримання похідних пуріну

Союз Советских Социалистических Республик (И) К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22)Заявлено 26.08.7 7 (21) (23) Приоритет Государстинный комитет СССР по делам изобретений и открытий (72) Автор изобретения (71) Заявитель 25)6982/2 3-04 (32) 27.08,76 (33) С А Ш (31) /18105 Опубликовано 30.05.82£юллетень № 20 Дата опубликования описания 30.05.82 (51) М. К л. С 07 Э 473/16 С 07 D 473/18 (53) УДК547.857. .07(038.8) Иностранец Говард Джон Шаффер (США) Иностранная фирма "Дзе Белкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА 2'J і I защитной группы, например бензоильИзобретение относится к способу ной или ацатильной, во втором положеполучения производных пурина, в чании боковой, цепи гидролизом в пристности 2-амино-9-(2-оксиэтоксимесутствии основания [ 3 J . тил)-адепина и 9-(2~оксиэтоксиметил)гуанила, обладающих антивирусной акНедостатки известного способа тивностыо. низкий выход целевого продукта (/^25%), а также сложность процесса, Извест ны способы получения 2-амисвязанная с использованием канцено-9-(2-оксиэгоксиметил)-аденина и рогенных исходных соединений, напри9-(2-оксиэі оксиме гил)-гуанина пу і ем мер 2-6ензоилоксиэтоксиметилхлориалкилирования защищенных по амино\Q д а , и многостадийным синтезом и с группе гуаші на или 2-аминоденина ходных продуктов. триал кил СІШІШЬНЬІМИ защитными группами и соответствующими алкилирующими Цель изобретения - упрощение агентами с последующим снятием з а процесса й увеличение выхода целеЦИ'ІЛЬІХ групп £]]] или реакцией замещевых продуктов. ния аминогруппы в 2-амино-9-(2-оксиПоставленная цель достигается этоксиме г шл)-аденине действием энзиспособом получения производных пу• ма диаминазы [ 2 J . рина общей формулы Недостаюк данных способов - низкий выход целевого продукта (менее 15%). Наиболее близок к предлагаемому способ получения 2-амино-9-(2-оксиэтоксипеп1л)-аденина или 9-(2-оксизтоксипегиіт)-гуаниііа пуіем снятия З , 93299 где R - аминогруппа или гидроксил, -1,4-Gyiаидиолом Б присутствии ката заключающимся в том, что производное литического количества сильной ки.пурина формулы слоты, например серной, сульфокислот р-толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифіорметансульфокислота, сульфдминовая кислота, ЗІ бис-(р-нитрофенил)-фосфат или полифосфорная кислота. В свою очередь, ацилированный пугде fU - гидрокоил или N С Х ; R О 10 рин может быть получен пугем взаимоR - водород илч СОХ, дейсі вия соответствующего пурина с " ХиХ - Cf-C.4 алкил, причем,если кислым ангидридом, например уксусR - гидроксил, то R - водород, ным, пли другим ацшшрующпм вещестподвергаю-1 гидролизу в присутствии вом, например, кислым галпдом. основания. 15 Для получения двухосновного эфиВ качестве основания используют ра 2-ОКСИ-1,4~бутандиола диоксолан водный или спиртовой раствор аливзаимодействует с кислым ангидридом фатического амина, алкоголят в спирв присутствии каталитического колите или водный или спиртовой р а с т чества сильной кислоты. вор гидроокиси. П р и м е р 1. 9-(2-0ксиэчоксиДля предлагаемого способа харакметил)-гуанин. терно использование в качестве и с К смеси из уксусного ангидрида ходного соединения производноіо пу(102 г ) , уксусной кислоты (15 г) рина формулы П, что позволяем повыи р-толуолсульфокислоты (5,0 г ) , охсить выход целевых продуктов, упролажденной до 10°С, при перемешива25 стить процесс за счет исключения нии добавляют диоксолан (70 г} при использования токсичных продуктов такой интенсивности перемешивания и сокращения стадий синтеза при пои охлаждения, что температура в чаше лучении исходных соединени-і. никогда не превышает 40°С. Смесь охт В зависимости от используемого лаждают до комнатной температуры и основания гидролиз может производить- 30 добавляют толуол (300 мл} и диацеся в интервале температур от комнаттилгуанин (50 г ) . Затем реакционную ной вплоть до парозси бани* Обычно смесь нагревают при дефлегмировас уменьшением реакционной темперании с перемешиванием 16 ч . После этотуры увеличивается время реагироваго ее охлаждают до комнатной темперания, но уменьшаются побочные реакции. 3S туры, добавляют хлороформ (50 мл) и Пр ом ©'суточное соединение формуфильтрацией извлекают твердый пролы II (R"* - NRZCX1, a R* -сУ) может дукт. Осадок на фильтре тщательно о о промывают хлороформом, высушивают полностью гидролизоваться в одну и добавляют к 40%-ному водному р а с т ступень с использованием, например, 40 вору метиламина (350 м г ) , Смесь наводного метиламина. Однако предгревают при дефлегмировании с перепочтительнее промежуточное соедимешиванием 40 мин, охлаждают и фильнение формулы П деацилировать в две труют. Фильтрат выпаривают под постадииf в первой из 2 и 6 позиций ниженным давлением до густого шлана кольце пурина путем мягкого гид45 ма. Шлам охлаждают и фильтруют, а ролиза с использованием, например, осадок на фильтре промывают этанобутиламина в слабом спирте удаляют лом и высушивают. Получают 9-(2~окодну группу - С - X J во второй для сиэтоксиметил)-гуанин (27 г) с чио стотой более 90%, т . п л . 255-257 С. удаления оставшихся групп - С - X' £ 50 Выход 56%. ! используют более сильное основание, П р и м е р 2. 9-(2-Оксиэтоксинапример водный метиламин. метил)-гуанин. Промежуточные соединения формуСмесь диацетилгуанина (50 г ) , лы И получают путем взаимодействия диацетата 2-окса-1,4-бугандиода гуанина или 2-аминоаденина, в кото- 54 (59^8 г) и р-толуолсульфокислоты ром 2 и 9 или 2, 6 и 9 позиции со(1,2 г) в толуоле (350 иг) нагреответственно ацилированы, с эфиром вают с перемешиванием при дефлегми^двухосновной кислоты или 2-окса 932991 ровании 16 ч . Смесь охлаждают до остаток в чаше превращается в в я з комнатной температуры и отфильтрокую реэнноподобную массу, которую вывают. Осадок на фильгре тщательзатем растворяют в дихлорметане, отно промывают толуолом,высушивают фильтровывают для удаления всех взвеи добавляют к 40%-ному водному ме~ 5 шенных твердых веществ, извлекают тиламину (350 м л ) . Смесь нагревают растворитель под вакуумом с полупри дефлегмировании с перемешивачением 211,0 г (>100%) 2,6-бис~(динием 40 мин, охлавдают до комнатацетиламино)-9-ацетилпурина. Пробной температуры и отфильтровывают. ный выход составляет 96,7%. Исходя Фильтрат выпаривают при пониженіо из ядерно-магнитного резонанса СЯМР^ остальной материал - уксусный ангидном давлении и получают густой шлам. ірид. К шламу добавляют этанол (200 м л ) , а затем е г о охлаждают» фильтруют, Б, Пентаацетилпурин (174 г) объпромывают этанолом и высушивают. единяют с I,4-диацетокси~2-оксабу~ Получают 9 ~ ( 2 - о к с и з т о к с и м є і и л ) - г у ~ 15 таном (126,8 г) в склянке, оборудоанин (36 г ) с чистотой более 90%.' ванной вентилятором и осушительной Выход 75%. трубкой. Смесь помещают в масляную баню при 130 С и перемешивают в т е П р и м е р 3. 2-Ацегамидо-9-(2чение нескольких минут для гомогени-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантии. 20 зации ванны. Затем в виде одной порции добавляют кислотный катализатор, Смесь диацетилгуанина ( 1 , 0 г) например р-толуолсульфокислоту. 2-окса-1,4-бутандиолдиацетата (0,82г) (2,74 г) и продолжают нагревание в и р-толуолсульфокислочы (23 мг) в вакууме 4 ч , т . е . время, за которое минеральном масле (4 г ) нагревают д о 115 С с перемешиванием при пони25 достигается почти количественная конверсия продуктов. Затем реакцимсенном д а в л е н и и в т е ч е н и е ночи, онную смесь охлаждают до комнатной 'Сливают минеральное м а с л о . Остаток температуры и направляют на хранеІрастирают в порошок с хлороформом ние в атмосфере сухого а з о т а . и з а т е м экстрируют кипящим метанолом, Метаиольньгй э к с т р а к т концентрируют В. Плавленный продукт (208,5 г) 30 до 50 мл, охлаждают и фильтруют. растворяют в этаноле (5 мл/г) при Фильтрат выпаривают д о с у х а и п о л у комнатной температуре и переносят чают твердый о с т а т о к ( 0 , 4 3 г ) . Т в е р в склянку, оборудованную капельной д о е вещество очищают х р о м а т о г р а ф и воронкой, вентилятором и термометей на к о л о н к е ( с и л и к а г е л ь 10 г в ром. Затем каплями добавляют п-бухлороформе элюируют смесью хлороформ 35 тиламин (140,4 г) в течение 2 ч и а ц е т о н 1:1) с последующей п е р е к р и с экзотермичность реакции регулируют т а л л и з а ц и е й из э т а н о л а . Получают с помощью водяной бани. Максималь2-ацетамидо-9-{2-ацетилоксиэтоксиная температура, которой достигаметил)-гипоксантин (0,14 г ) , т . п л . ет реакционная среда, составляет 40 202,5-204,5°С. лишь 30 С. Продукт начинает отделяться от реакционной смеси уже в ходе И р и м е р 4. 2-Амкно~9-(2-окдобавления. После завершения добавсиэтоксиметил)-аценин. ления смесь перемешивают при комА. 2-Формамидоаденин (89,0 г) понатной температуре 3 ч г а затем мещают в склянку емкостью 5 л , обору45 помещают в холодную комнату на ночь. дованную вентилятором и конденсатором флегмы (Сз СІ£ в осушительной труб- Продукт извлекают фильтрацией и получают пастообразную массу, к о ке) , в которую добавляют уксусный торую разбавляют ацетоном (1x500 мл) ангидрид (4 л) . Смесь доводят до д е и повторно отфильтровывают. Затем флегмирования и выдерживают в этом состоянии 60 ч . В конце этого периода 50 продукт высушивают под вакуумом при 65°С 3 ч и при комнатной температуре избыточный ангидрид извлекают д и с в течение ночи и получают 154,2 г тилляцией под атмосферным давлени(91,7%) светло-коричневого твердоем, пока не получают примерно 3,5 л го вещества. Продукт чистят путем дистиллята. Дистилляцию под понижен55 растворения в горячем диметилфорным давлением продолжают до удалемамиде (10 мл) при 100-110 С и пония большей части от оставшегося лучают темно-коричневый раствор. ангидрида. После охлаждения до комПосле охлаждения в течение ночи натной температуры темно-коричневый 8 932991 при 5°С продукт извлекают фильтрацией, промывают ацетоном {1*250 мл) и высушивают на в о з д у х е . Получают 121,7 г (78,8%) 2,6-диацетамидо-9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-пурина. Г. 2 , 6 - Д и а ц е т а м и д о - 9 - ( 2 - а ц е т о к с и этоксиметил)-пурин ( 1 2 1 , 7 г) д о б а в ляют к перемешиваемому раствору водного метиламина (608,5 мг 40%-ного р а с т в о р а ) в течение 5 мин. Добавл е н и е сопровождается слабой э к з о термичност&ю, которая вызывает подъем температуры смеси до 35°С и весь твердый материал р а с т в о р я е т с я з а н е сколько минут. После перемешивания в течение 2,5 ч р е а г и р о в а н и е з а к а н чивается . Реакционную смесь концентрируют под вакуумом на водяной б а не при 45-50 С и получают густую массу коричневых к р и с т а л л о в . Затем кристаллы суспендируют ацетоном (545 мл, 7 мл/г) 15 мин для у д а л е ния N-метилацетамида и отфильтровывают под вакуумом. Осадок на фильт р е промывают ацетоном (1*200 мл) и высушивают на в о з д у х е . Получают 74,7 г (96,0%) сырого гидратированного 2~амино-9-(2-гидроксиэтоксиме— т и л ) - а ц е н и н а в виде с в е т л о - к о р и ч невых к р и с т а л л о в , крторые высушивают под вакуумом при 30 С 18 ч и полу. чают 6 9 , 3 г ( 8 9 , 0 ^ ) сухого продукта. П р и м е р 5 . 2~Ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантии ( 6 , 1 9 г) суспендируют в 40 мл 1н. гидроокиси натрия и нагревают с обратным холодильником 1 ч . Смесь охлаждают, нейтрализуют 6н. соляной кислоты и продукт отфильтровывают. Твердое вещество промывают ледяной водой (10 мл) и ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи. Получают 5,13 г (91,8%) 9 - ( 2 - г и д р о к с и э т о к с и м е т и л ) - г у а н и н а . Идентичность определена с помощью ТСХ - одно п я т но. П р и м е р 6. 2-Ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксан— тин (б,19 г) суспендируют в р а с т в о ре метилата натрия ( 3 , 2 4 г) в 40 мл метанола. Смесь нагревают с о б р а т ным холодильником 1 ч и охлаждают. Добавляют ледяную уксусную кислоту ( 3 , 9 6 г) и смесь выливают в 40 мл воды. После охлаждения до 0 С отфильтровывают результирующий осадок, промывают холодной водой (15 мл) и ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4 , 0 3 г (89,6%) 9-{2 5 '0 15 20 25 зо -гидрокспэтоксиметил)-гуанина. Идентичность определена с помощью ТСХ одно пятно. 1Ї р и м е р 7. 2-Ацетамидо-9-(2-ацегшюксиэ'1 оксиметил) -гипок сантим (6,19 г} добавляют в раствор гидроокиси калия (3,96 г) в этаноле (40мл) и на грев ают с обр а г ным хол од ил ь ш » ком 1 ч . Смесь охлаждают, добавляют ледяную уксусную кислоїу (3,96 г ) , выливают в воду (40 мл) добавляют 50 мл воды, рН доводят до 7,0 вод\ной гидрокисью натрия, охлаждают льдом с водой и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной в о дой (20 мл) и ацетоном (20 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4,0 г (88,9%) 9 - ( 2 - г и д р о к с и э т о к с и м е т и л ) - г у а щ ш а . Идентичность определена с помощью ТСХ - одно пятно. П р и м е р е . 2-Ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантин суспендируют с триэтиламином (5 г) и водой (40 м л ) . Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч , охлаадают до 0 С и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (15 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4,34 г (96%) 9 - ( 2 - г и д р о к с и э т о к с и м е т и л ) - г у анина. Идентичность определена с помощью ТСХ - одно п я т н о . Формула изобретения 35 1. Способ получения производных пурина общей формулы I 40 „ 50 где R - аминогруппа или гидроксил, путем гидролиза производных пурина в присутствии основания, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевых продуктов, в к а ч е с т в е производных пурина используют соединения общей формулы П 55 N Л- — у О • 9 1 932991 2 1 10 Исі очники информации, принятые во внимание при зксперіизе где R - індроксил или NR- COX; R - водород или СОХ ; - CC Cj-C^ ал кил, причем, если R - гидроксил, го R 2 -- водород, 1. На і єні СССР № 751325, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а5 , кл. С 07 D 473/18, 1974. ю щ и и с я чем, что в качестве основания используют водный или спир2. Паїені СССР № 7),ЬЬ4, говой рас і вор алифаіичєского амина, к л . С 07 D 473/18, 197ч. алкоголят в спирте или водный или спиртовой рас гвор гидроокиси щелоч- '0 3» Патені СССР № /001)64, ного меіалла. кл. С 07 D 473/18, 1974 (прогоіип). Редактор Л.Пчелинская ЗаказІ822/79 ФИЛИАЛ Составитель В.Назина Техред М. Рейвес" Корректор Г. Решетник Тираж 448 Подписное В И Г Государственного комитета СССР Н ИШ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 ІІПГЇ ""Патент' 1 , г. Ужгород, ул. Проектная. 4