Спосіб отримання похідних бензаміду, або їх солей, або рацемічних сумішей, або стерєоізомерів

О П И С А Н И Е (.„818481 ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (6t) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.03,79 (21)2739699/23-04 (23) Приоритет * Государственный комитет СССР по делам нюбретений и открытий . (51 )М. Кя. (32) 23.03-.78 (31)7803411-3 3 С 07 D 207/14 С 07 С 102/04 (33) Швейцария Опубликовано 30,03.81.Бюллетень № 12 Дате опубликований описания 3 CLO3,81 (72) Авторы изобретения Иностранцы Геста Лечнарт Флорвалл и Свен Ове Егрен (Швеция) (71) Заявитель (53) УДК 547.743. .1.07(088.8) Иностранная фирма ''Астра Лекемедель Актиеболаг А.Б. 1 1 (Швеция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ СМЕСЕЙ, ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ f Изобретение относится к получению' новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Известен способ получения амидов взаимодействием галоидангидридов кислот с аминами [1J, Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных бензамида формулы сей, или стереоиэомеров, заключается в том, что соединение формулы cpci (і) 10 где R^ , R u и Rn имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы • НіН-ОЦ-Ц j (И) CONHCH 20 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или рацемической смеси, 25 или стереоизомера. Реакцию проводят в среде подхоалкил с 1-3 С; еде R , , цящего растворителя, такого как одинаковые или различные Ro n простой диэтиловый эфир, ацетон, и означают водород,хлор метилэтилкетон. Получаемый гидроили бром или их солей, или рацемических сме- 30 хлорид амина выделяют, например, OK 2 818481 фильтрацией. Такую соль можно растворять в воде и переводить в свободное основание известными приемами, например, добавкой раствора гидроокиси натрия. Полученные производные бензамида можно применять в качестве антипсихотического средства. П р и м е р 1. 30 мл тионилхлорида добавляют к 18, 2 г (0,1 моль) 2,6-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 30 мин. К раствору добавляют 50 мл толуола. Раство'ритель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл сухого метилэтилкетона. Размешивая, раствор каплями добавляют к 12,8 г (0,1 моль) 2-(аминометил)-1-э.тилпирролидина в 50 мл метилэтилкетона. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром, перекристаллиэовывают из смеси этанола с простым изопропиловым эфиром и получают 26,7 г гидрохлорида Ы-этил-2-(2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл. 182-184°С. простого эфира . Осадок фильтруют , ч : . промывают простым эфиром и дважды перекристаллиэовывают иэ смеси этанола с простым изопропиловым эфиром. После первой перекристаллизации получают 21,3 г гидрохлорида N-этил-2/3-хлор-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл. 175-177°С, а после второй перекристаллизации точка плавления целевого продукта составляет 179-180°С. • П р и м е р 4. Повторяют пример to 3 с той разницей, что применяют 20,4 г (0,06 моль) 3,5-дибром-2,6~ -диметоксибензойной кислоты, 50 мл тионилхлорида и 7,7 г (0,06 моль) 15 2-(аминометил)-1-этилпирролидина. После перекристаллизации из смеси этанола с простым этиловым эфиром получают 20,2 г гидрохлорида Ы-этил-2-(3,5-дибром-2,6-диметокси20 бензамидометил)-пирролидина с т.пл. 164-165^C. Свободной основание осаждают из водного раствора гидрохлорида путем добавления гидроокиси натрия. Точка плавления свободного основания составляет 133-134°С. 25 П р и м е р 5. 2 0 м л тионилхлорида добавляют к 11,9 г (0,047 моль) П р и м е р 2. 30 мл тионилхло3,5-дихлор-2,6-диметоксибенэойной рида добавляют к 17,6 г (0,067 моль) кислоты и смесь нагревают на паровой З-бром-2,6-диметоксибензойной кислобане 30 мин. К раствору добавляют ты и смесь- нагревают на паровой 30 50 мл толуола. Растворитель и избыточбане 30 мин. к раствору добавляют ный тионилхлорид упаривают при пони50 мл толуола. Растворитель и избыженном давлении, а остаток растворяточный тионилхлорид упаривают при поют в 50 мл сухого простого этилового ниженном давлении, а остаток раствоэфира. Размешивая,раствор, каплями ряют в 50 мл метилэтилкетона. Раз35 добавляют к 6,0 г (0,047 моль) 2мешивая, раствор каплями добавляют -(аминометил)-1-этилпирролидина к 9,23 г (0,072 моль) 2-(аминометил)50 мл простого этилового эфира. После -1~этилпирролидина в 50 мл метилоперемешивания при комнатной темпезтилкетона. После перемешивания при ратуре 30 мин добавляют 300 мл воды. комнатной температуре 30 мин добавляют 150 мл простого эфира. Осадок 40 Водную фазу отделяют и подщелачи- • •-•вают раствором гидроокиси натрия, фильтруют, промывают простым эфиром который добавляют каплями при переи дважды перекристаллизовывают из мешивании и охлаждении льдом. Осадок смаси этанола с простым изопропилособирают, промывают водой и полувым эфиром. После первой перекрисчают 9,0 г Ы-этил-2-(3,5-дихлор-2,6таллизации получают 21,0 г гидро-диметоксибензамидометил)-пирролидина хлорида ы-этил-2-(З-бром-^,6-диметс т.пл. 120-121°С. оксибензамидометил)-пирролидина с т.пл, 182~184°С, а'после второй П р и м е р 6. 20 мл тионилхлориперекристаллизации точка плавления да добавляют к 11,82 г (0,04 моль) целевого продукта составляет 184SO 3-бром-5-хлор-2,6-диметоксибензойной 135°С. кислоты и смесь нагревают на паровой П р и м е р 3, 30 мл тионилбане 1 ч. К раствору добавляют 50 мл хлорида добавляют к 17,0 г толуола. Растворитель и избыточный (0,078 моль) З-хлор-2,б-диметокситионилхлорид упаривают при пониженбенэойной кислоты и смесь нагревают ном давлении, а остаток растворяют 55 в 50 мл сухого метилэтилкетона. Разна паровой бане 30 мин. К раствору добавляют 50 мл толуола. Растворимешиваяг раствор каплями добавляют тель и избыточный тионилхлорид ^ к 5,13 г (0,04 моль! 2-(аминометил)упаривают при пониженном давлении, .. -1-этилпирролидина в 50 мл метила остаток растворяют в 50 мл сухоэтилкетона. После перемешивания го метилэтилкетона. Размешивая, раст- 60 при комнатной температуре 30 мин вор каплями добавляют к 10,0 г добавляют 300 мл простого эфира. По(0,078 моль) 2-(аминометил)™1-этиллучаемый полутвердый продукт отдепиролидина в 50 мл метилэтилкетона. ляют и растворяют в 300 мл воды. После :перемешиванияі при комнатной Затем добавляют раствор тидроокиси температуре 30 мин добавляют 150 мл натрия при перемешивании и охлажде s 818481 ний льдом. Осадок собирают, промывают водой и поЯУчают 12,0 г N-этил-2-(3-бром-5-хлор-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с та пл. 124-125^0, П р и м е р 7, 20 мл тионилхлорида добавляют к 12,2 (0,036 моль) ^ 3,5-дибром-2,6-диметоксибензойной кислоты и смесь нагревают на паровой бане 30 мин. К раствору добавляют толуол. Растворитель и избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном '« давлении. Размешивая, к остатку каплями добавляют экстракт, получаемый следующим образом, 75 мл 30%-ной гидроокиси натрия добавляют к 10,0 г (0,036 моль) d-тартрата (+)-2-(амино- 15 метил)-1-этилпирролидина, смесь экстрагируют 100 мл хлороформа и экстракт сушат над сульфатом магния. После добавления экстракта раствор нагревают на паровой бане 10 мин. 20 Растворитель упаривают, а остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси 25 натрия, осадок собирают, промывают водой и получают 7,0 г М-этил-2-(3,5-дибром-2, 6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.лл. 1Ы~\Ь2°С. M J D = +53,4° (1% в ацетоне). 3D П р и м е р 8. Повторяют пример 7 с той разницей, что применяют 19,8 г (0,056 моль) 3,5-дибром-2,6-диметоксибензойной кислоты, 30 мл тионилхлорида и 15,58 г (0,056 моль) 35 С-тартрата (-)-2-(аминометил)-1-этилпирролидина. Получают 14,3 г N-этил-2-(3,5-дибром-2,6-диметоксибензамидометил)-пирролидина с т.пл, 161-162°C, [й]^°= -56,4^(0,4% в ацетоне). Свободное основание пере40 водят в гидрохлорид путем обработки 13,0 г основания в 50 мл ацетона хлористым водородом в простом эфире. Получают 13,5 г гидрохлорида целевого продукта с т.пл. 159-160°С. П р и м е р 9. 23,8 г (0,09 моль) 45 З-бром-2,6-диметоксибензойной кис лоты и 35 мл тионилхлорида нагревают на паровой бане 30 мин. После добавления толуола избыточный тионилхлорид упаривают при пониженном давлении. Размешивая, к остатку каплями добавляют смесь 12,6 г (0,09 моль) тризтиламина, с экстрактом, получаемым следующим образом. 100 мл 30%-ого раствора гидроокиси натрия добавляют к 25,0 г (0,09 моль) Z-тартрата (-J-2-(аминометил)-1-этилпирролидцна, смесь экстрагируют 150 мл хлороформа и экстракт сушат над сульфатом магния. После добавления экстракта раствор нагревают на паровой бане 10 мин.Растворитель упаривают, а остаток растворяют в воде, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. Получают масло, которое растворяют в простом эфире и подкисляют хлористым водородом. Получаемый осадок собирают фильтрацией. В результате получают 23,3 г гидрохлорида Ы-этил-2-(З-бром-2,6-диметоксибенэамидометил)-пирролидина с т.пл. 1&6-1б8°С, 1