Спосіб отримання похідних тіазолу (його варіанти)

1. Способ получения производных тиазола общей формулы k S где R, и R 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обш.ей формулы X ч \ СН2М R. г , .. f ; . . II |=Г где R , H R 2 где R. и к, независимо друг от друга С,-С 4~алкил; R3 и R 4 независимо друг от друга водород или С,-С4~алкил; X - =NCN или =СНШ, » '2 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, соединение общей формулы Li—С—"N: где X, R 3 и R, имеют указанные значения ; L, - отщепляемая группа, такая как аминогруппа в среде полярного растворителя. 2. Способ получения производных тиаэола общей формулы R3 и R * X о т л и ч а соединение I независимо друг от друга С.-С^-алкил; независимо друг от д р у г а водород шти С^-С^-алкил; =NCN или =CHNO2 , ю щ и й с я тем, что общей формулы 1 где R , ,R2 и Х имеют указанные значе, ння; L 2 - отщепляемая группа, такая как атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R 3 и R^ имеют указанные значення, в среде полярного растворителя. 1 1184443 образовавшийся по приведенной реакИзобретение относится к органиции, объединяют и получают 1,86 г ческой химии, а именно к способу стекловидного остатка путем выпариполучения новых производных тиаэола, вания растворителя. которые являются потенциальными анНайдено, %: С 46,43; Н 6,39; тагонистами рецепторов Н 2 и могут нам- 5 N 26,85. ти применение в медицине, а также Вычислено, X: С 46,13; Н 6,45; к его варианту. N 26,90. Цель изобретения - получение новых ЯМР-спектр (CUC13 , ТМС в качестве соединений, проявляющих усиление эффективности антагонистов рецепторов 10 внутреннего стандарта), о : 2,34 (синглет, 6Н); 2,72 (триплет, 2(1); Н 2 в ряду производных гуанидина. 2,84 (дублет, ЗН); 3,42 (мультиплет, П р и м е р 1. Получение N-метил2Н); 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (син-N -2-ГГ2-(диметиламинометил)-4-тиаглет, 2Н); 6,08 (мультиплет, 1Н); золил!метилтио]-эгил-Ы -цианогуанидина. • 15 6,22 (мультиплет, 1Н); 7,10 (синглет. 1Н) . Получают раствор из 3,07 г диметилИспользуя соответствующие исциаиодитиоимидокарбоната и 35 мл ходные соединения, получают: этанола. Второй раствор, содержащий N-этил- N-2- [(2-диметиламино-И| 4,62 г 2-[[2-(диметиламинометип)метил)-4-тиазолил] метилтиоэтил-N -4-тиазолил]метилтио(-этиламина в -цианогуанидин. 50 мл этанола, по каплям, при перемеНайдено, %: С 48,05; Н 7,01; шивании, добавляют в первый раствор N 25,51; S 19,33. в течение 1,5 ч. Результирующую реакC,,H2zNbSz. ционную смесь перемешивают дополниВычислено, %: С 47,82; Н 6,79; 25 тельно 30 мин, после чего летучие N 25,74; S 19,64. компоненты удаляют на роторном испаЯМР-спектр (CDC1,, ТМС как внутрителе. Хроматографией остатка на ренний стандарт) дает следующие двуокиси кремния градиентным злюиропики, Б : 1,22 (триплет, ЗН); 2,34 ванием с использованием в качестве (синглет 6 Н ) ; 2,72 (триплет, 2Н)* элюента этилацетата, содержащего 311-3,55 (неразрешенные мультиплеповышающееся количество метанола, ты, 4Н); 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 получают фракции, содержащие N-метил(синглет, 2Н); 5,7 (широкая линия, -2-Г[2-(диметшіаминометия)-4-тиазо1Н); 6,0 (широкая линия, 1Н); 7,08 лил] метил тиортил-N -цианокарбамидо(синглет, 1Н). тиоат, образовавшийся по приведенной 35 Ы-Метил-N -2-| [Z-(диметиламинореакции. Эти фракции объединяют и метил)-4-тиазолил]метилтшмэтил-N растворитель удаляют из объединенных -n-толилсульфонилгуанидин. экстрактов на роторном испарителе. Найдено, X: С 49,25; Н 6,27; Остаток весит 4,8 г и после перекрисN 16,10; S 21,62. таллизации из четыреххлористого угле-*** Вычислено, %: С 48,95; Н 6,16; рода имеет т.гл. 75-77°С. N 15,86; S 21,78. Найдено, %: С 43,66; Н 5,71; ЯМР-спектр (CDC1 3 , ТМС в качестN 20,98; S 29,15. ве внутреннего стандарта), о : 2,34 Вычислено, %: С 43,74; Н 5,81; 4 (синглет, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН); К 21,25; S 29,19. * 2,62 (триплет, 2Н); 2,80 (дублет, 2,52 г указанного тиофена раствоЗН); 3,35-3,55 (мультиплет, более ряют в 12 чп метанола. При перемешисильный чек 2Н); 3,72 (синглет, 2Н), вании прибавляют 30 мл 35%-ного ра3,74 (синглет, 2Н); 7,06 (синглет, створа (по весу) метиламина в этаноле. Через 5 ч растворитель и избыток 50 1Н); 7,18 (дублет, 2Н); 7,70 (дублет, 2Н) . ( амина удаляют выпариванием на роторц-Метил-Ы -2-І [2-(диметиламиноном испарителе. Остаток очищают хрометил)-4-тиазолилIметилтио(-этилматографией на двуокиси кремния, ис-N''-метансульфонилгуанидин, имеющий пользуя при градиентном элюировании смесь этилацетат - меганол в качестве 55 после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95-97 С. злюента. Фракции, содержапще Ы-метил-Ы -2-[ [2-(дичетиламииометил)-4-тиаНайдено, Z: С 39,71; Н 6,19; аолил]метилтио^этил-И ,-Цианогуанидин, О 8,72. 4 З 1 184443 7,11 (синглет); 8,6 (широкий сигнал, Вычислено, %: С 39,43; Н 6,ЗА; 1Н); 10 2 (широкий сигнал, 14), О 8,75. N-2-f [2-(Диметиламинометип)-4N—2— ^[2-(Диметиламинометил)-4-тиазолипТметилтиоіэтил-N ,N -диме-гиазолил]метилтио]этил-К -(2-меток5 тил-2-нитро-1,1-этендиамин (маслосиэтил)-2-нитро-1,1-ттендиамин, образное вещество). т.пп. 68,5-70 С. Найдено, X: С 45,32; Н 6,71; Найдено, 1\ С 41,54; Н 5,61; N 20,54. N 16, t4; S 27,54. Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; Вычислено, %: С 41,3b; H 5,78; Ю N 20,27. N 16,08; S 27,60. N-[[2-(Диметиламинометил)-4-тиаЯМР-спектр (CDC13 , 8 : 2,36 золил] метилтиоі этил-2-нитро-1,1-этен(синглет, 6Н), 3,1-3,65 (мультидиамин, т. лл. 125-127 С лосле очистплет, 6Н); 3,75 (синглет, 2Н) , ' ки хроматографией на двуокиси крем3,83 (синглет, 2Н); 6,54 (синглет, 15 ния с использованием в качестве элю1Н){ 6,75 (широкий сигнал, 1Н); ента смеси растворителей 94:5:1 7,08 (синглет, 1Н); 10,35 (широкий этилацетат - метанол - гидрат окиси сигнал, HI). аммония. N-2-J]2-(Диметиламинометил)-41 7 „і -тиазолилі метилтиоізтил-И -циклоНайдено, %: С 41,38; Н 6,21; пропил-2-нитро-1,1-этендиамин, 20 ^ 21,87. т.пл. 128,5-131,5°С после перекрисВычислено, %: С 41,62; И 6,03; таллизации из смеси растворителей N 22,06. метанол - этилацетэт. П р и м е р 2. Получение N-2-[[2-(диметиламинометил)-4-тиазолші]меНайдено, %: С 47,31; Н 6,12; 25 тилтиоЧэтил-N'-метнл-2-нитро-1,1К 19,35. -этендиамина. Вычислено, %: С 47,04; Н 6,49; N 19.59. Тригйдробромид 2-{[2-(диметиламиN-2-f[2- (Диметиламинометил) - 4 нометил )~4-тиазолил1метилтиоч-этил-тиазолил метилтио; 6,58 (синглет, 1Н); 7,10 (синглет, 1Н). Полученные соединения являются потенциальными антагонистами рецепторов Н2 , и следовательно, средствами для борьбы с язвой. зо Для определения активности блокирования активности рецепторов Н_ 35 использовалась следующая методика. Самки белых мышей проходили обработку эстроном за 24 ч до начала эксперимента. Затем мышей умерщвляли и удаляли части матки, которые поме40 щи щали при комнатной температуре в бани, содержащие раствор по Де-Жалону. После наступления равновесия полоски тканей матки помещали в водный раствор хлористого калия 45 (50 ммоль), что давало возможность поддерживать сокращение. После соответствующего сокращения матки гистамин вызывал релаксацию, завися— щую от дозы рецепторов Н г . Для каж- 50 дой ткани строилась также контроль ная кривая по гистамину в зависимости от дозы. После тщательной отмывки гистамика после получения контрольной кривой в зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводили в 55 течение 30 мин при молярной концентрации 10 . Затем производили обработку полосок ткани матки водным -i ,1-этилендиамина, следует, что указанное соединение имеет примерно в 11 раз большее средство по отношению к рецепторам Н 2 , чем циметидин, N-MeTRn-N '-2-і Г2-(диметиламинометил)-4-тиазолшмметилтио}этил-Ы -циангуанидин имеет сродство к указанным рецепторам, превышающее примерно в 1,5 раза сродство циметидина. Для первого из указанных соединений К в в наномолярном растворе равна 87 по сравнению с К в = 871 для циметидина , что соответствует относительной величине сродства, равной примерно 10:1. Второй опыт по изучению блокирующей активности соединений по отношению к рецепторам Н г проводится на отделенной слизистой оболочке желудка большой болотной лягушки (лягушкибыка). Опыт проводили следующим образом. Слизистую оболочку желудка лягушки-быка отделяли от мускулатуры жеЛудка и помещали между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняли раствором Рингера и стимулировали секрецию кислоты в результате добавления гистамина на серозную сторону слизистой оболочки при конечной концентрации 10 моль/л. Количество кислоты автоматически тит 10 9 J 184443 пуется до рН 4,5. После установления из фистулы. При этом найдено, что устойчивого ответа на 10 моль/л гис , Ы-метил-N '-?*-Г[2-(диметиламинометил) тамина вводят испытуемый антагонист -4-тиаяолил]метилтио1этил-2-нитрона серозную сторону камеры и реги-1,1-этендиамин является примерно в стрируют максимальную сч епень инги5 6,5 раз более активным по сравнению бирования для каждой из концентрас циметиднном при введении внутриций антагониста Н 2 . Из соответствуювенно и примерно в 11 раз более акщей кривой зависимости от дозы полутивным при пероральном введении. чают значение ЭД^для соответствуюУказанные последними результаты щего соединения. Относительная акпоказывают, что Ы-метил-N -2-{_[z~ J0 тивность каждого нового антагониста -(длметиламинометил)-4-тиаэолил]ме~ рассчитывается в результате деления тилтио^этил-2-нитро-1,1-этендиамин значения ЭД,-0 для циметидина на ЭД _ и другие соединения согласно изобреисследуемого соединения. При этом тению при пероральном способе введения поглощаются лучшие цнметиднна 15 или любых других известных антаготил)-4.-тиазолил Імєтиштио(этил-2-нитнистов Н2 гистампняого типа. Указанро-1,J-этендиаммн обладает относиное повышенное поглощение при перотельной активностью, равной 17,78 ральном способе введения подтверждапо сравнению с 1,0 для циметидина, Опыты in vivo по исследованию 20 ется также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичпротивосекреционного воздействия ис ностью при внутривенном введении) для пытуемых лекарственных средств пропредлагаемых соединений. Величины водились с использованием желудочЛД 5 о равны соответственно для N-метшіной фистулы собак при вагустной 1 иннервации желудочной фистулы и ва- 25 -N'~2-[ [2-(диметиламинометнл)-'ч- гиазолил7метнлтио^зтил-2~нитрп~1,1-этенгустной денервлции сумки Хеидентайна диамина ЛД 5 о равны для мышей при внутСогласно этой методике устойчивая ривенном введении 265 мг/кг, для желудочная секреция вызывается внутмышей при пероральном введении ривенным введением гистамина. Лекар1685 мг/кг, для крыс при внутривенственныр средства, обладающие анти30 ном введении - свыше 300 мг/кг, для секреционным воздействием, подлежакрыс при пероральном введении щие испытаниям, вводились либо внут16Б0 мг/кг. ЛД 5 0 для циметидина соот ривенно в течение ЧО-мччутного проветственно равны 150; 2600; 106 и межутка времени, ииГю пероралыю за 5000 мг/кг. 75 мин до сбора желудочных секреций Г Редактор А. Шишкина Составитель С. Кедик Техред А.Кикемезей Корректор И. Муска Заказ ь289/;>7 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР то депам изобретении и открытий 1;3'J35. Москва. Ж-35, Раушская наб. , д. 4/5 Филиал ПИЛ "Патент", г. Ужгорсц, ул. Проектная, 4