Спосіб отримання 3-арілоксі-3-заміщених пропанамінів або їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей

Изобретение касается 3-арилокси3-замещенных пропанаминов, в частности получения соединений общей ф-лы I: Ar-0-CHR 1 -(CH 2 ) 1 -NR 7 R j , где R - С^-С 7-циклоалкил, тиенил, фуранил, пиридил или тиазолил,' один из Rj и R 3 - Н, а другой С Н 3 ; Аг (К4)П|~замещенный фенил, (Rj)w-замещенный нафтил; каждый R 4 - галоид, С^-С^-алкил, С ( -С3-алкоксил или CF 5 ; каждый Rf - галоид, С ,-С^-алкил, CF 3 ; га=0г2; п=0т1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в качестве ингибиторов поглощения, серотонина и норэпинефрнна. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деметилированием соединения ф-лы Т, где ^2 = ^з~СН 3 » с последующим выделением целевого продукта в виде основания или необходимой соли. Новые вещества в сравнении с N-метил-З(4-трифторметил)фенокси-3-цнклорро- . пнлпропанамином более эффективно икгибируют оба моноамина и менее ток- , сичны. 1 табл. Изобретение относится к нозым производным З-арилокси-3-пропанаминов, обладающих фармакологической активностью, и которые могут быть использованы в качестве ингибиторов поглощения серотонина и норэпинефрина. Целью изобретения является способ получения новых З-арилокси-3-замещенных пропанаминов, а также их фармакологически приемлемых кислотноаддтитивных солей, обладающих более высокой ингибирующей активностью по усвоению серотонина и норэпинеЛрина. П р и м е р 1. 'N-Метил-З-О-нафталннилокси)-3-(2-тиенил)пропан- . аминоксалат (соединение 1). Фенилхлорформиат (794 мкл, 0,0063 моль) прибавляют по каплям к нагреваемому с обратным холодильником раствору М1Н-диметил-3-(1-нафталиннлокси)-3-(2-тиенил)лроланамнна (1,79 г, 0,0058 моль) в 100 мл толуола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор промывают 2,5 н. раствором гидроокиси натрия, водой. (21) 4203804/23-04 (22) 17.12.87 (31) 945122 (32) 22.12.87 (33) US (46) 07.10.90. Бюл. 37 (71) Эли Аилли энд Компани (US) (72) Дэвид Вейн Робертсон, Дэвид Тайвай Вонг и Джозеф Герман Крушински, мл. (US) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент aOA.fr 4018895, кл. 424-330, опублик. 1980. Патент США № 4500541, . V кл. 52-285, опублик. 1984. . . С СГ5 ел 1598365 1н# раствором хлористоводородной кислоты, соляным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получением 2,4 г неочищенного карбамата, 5 к. раствор гидроокиси натрия (11,5 мл, 0,058 моль) прибавляют к раствору карбамата (2,4 г, 0,0058 моль) в пропиленгликоле (100 м л ) . Смесь нагревают при 110 С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлористого натрия, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,5 г масла. Кристаллизация масла в виде соли щавелевой кислоты из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 920 мг (41,37.) соединения 1 в виде белого порошка, т.пл. 136 - 138,5°С. 8,12 ммоль) и 20 мл толуола, нагретому при 85°С, прибавляют по каплям трихлораэтилформиат (1,8ч г, с 8,93 ммоль). Перемешивание продолжают при 85°С в течение 3 ч, и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. К смеси прибавляют 0,13 мл 98%-ной муравьиной кислоты с после10 дующим прибавлением 0,28 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливают в воду, и полученную смесь экстрагируют простым диэтило15 вым эфиром. Органические экстракты промывают последовательно насыщенным раствором хлористого натрия, 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором хлористого 20 натрия. Органическую фазу сушат в > присутствии безводного сульфата натрия. Летучие компоненты упаривают в вакууме с получением 3,63 г (92% выход) сырого карбамата в виде масла. 25 К раствору сырого карбамата в 10,0 мл П р и м е р 2. Ы-Метил-3-[4-(тридиметилформамида (Д?№) прибавляют фторметил-1-нафталинилокси)j-3-(2 98%-ную муравьиную кислоту (0,69 г, тиенил)пропанаминоксалат (соедине14,9 ммоль)» Реакционный раствор ние 2) . охлаждают до 15 С в атмосфере азота. В соответствии с методикой, изло- 30 Затем в течение 30-микутного периода прибавляют порциями цинковую пыль женной в примере 1, N,N-n.HMeTnn-3(1i22 г, 18,3 ммоль). Смесь перемеС4-(трифторметил-1-нафталиннлокси)] шивают при 15°С в течение 1 ч и потом 3-(2-тиенил)пропанаминоксалат преврав течение ночи при комнатной темпещают в соединение 2, Кристаллизацию ,, ратуре. Реакционную смесь фильтруют из смеси этилацетата и метанола причерез воронку из спеченного стекла, водит к получению 430 мг (33,8%) рыи фильтрат разбавляют водой. Кислый жевато-коричневого порошка, т.пл. раствор делают основным посредством 154-156°С. избытка холодного раствора гидроокиП р и м е р 3. N-Метил-З-О-нафта40 си аммония и затем экстрагируют прослинилокси)-3-(3-тиенил)пропанаминотым Д И Э Т И Л О Р Ы М эфиром. Органические ксалат (соединение 3 ) . экстракты промывают водой, а затем Соединение 3 получают в соответстнасыщенным раствором хлористого натвии с методикой, изложенной в примерия. Органическую фазу сушат в прире 1, из N,N-диметил-З-О-нафталинил45 сутствии безводного сульфата натрия окси) -3-(3-тиенил)пропанамина. Криси упаривают в вакууме. Остаток очиталлизация из смеси зтилацетата и щают препаративной ВРЖХ, используя метанола приводит к получению 2,97 г колонку силнкагеля со смесью метилен(63,6%) порошка белого цвета, т.пл. хлорида, метанола и гидроокиси аммо148 - 150°С. •5Q ния (100:5:1 об.) в качестве элюента, Найдено, %: С 62,23; I 5,59; ! получая при этом 1,26 г (51% выход) N 3,85. свободного основания в виде масла. C1#HlfNO^S. Соль щавелевой кислоты получают Вычислено, %: С 62,00: Н 5,46: из свободного основания путем обраN 3,62. ' зе ботки раствора этилацетата свободного П р и м е р 4. 1^-Метил-3-(4-хлороснования щавелевой кислотой. Полу1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанченный осадок кристаллизуют из метааминоксалат (соединение 4 ) . нола с получением бесцветных крисК перемешанному раствору М,М-диталлов, "т.пл. 132*С (с разложением), метил-3-(4-хлор- 1-нафтилинилокси)-3(2-тиенил)пропанамина (2481 г, 1598865 Найдено, %: С 57,22; I 4,54; I 3 >48 Найдено, %: С 50,40; I 4,66; I N 3,72. И NO S. j Вычислено,%: С 50,37; Н 4,48; Начислено, %: С 56,94; Н 4,78; 5 N 3 »32' ' N 3,46. П р и м е р 5. М-Метил-3-(4-меП р и м е р 10. К-Метил-3-[4-(три тил-1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)фторметил)фенокси]-3-(3-тиенил)пропропанаминмалеат (соединение 5 ) . панаминоксалат (соединение 10), Свободное основание соединения 5 10 т пл 181-182°С получают при выходе 44% с использо' Найдено, %:"с 40,49; И 4,42; ванием методики, описанной в примеN 3 67 ре 4, Соль малеиновой кислоты полуС I F NO S I чают из свободного основания малеиВычи ВычисленоД! С 50,37; Н 4,48; новой кислотой. Полученный осадок пе- 15 N 3 46 рекристаллиэовывают из этанола с поП р и м е р 11. ! ¥ М е т и л 3 | > ( т р и П р'и м е р 11. !¥-Метил-3-|>-(трилучением бесцветных кристаллов, т.пп, фторметил)фенокси]-3-(2-фуранил)прор ф р ф ] ф у р 174 С (с разложением). о р а з л ж е н и панаминоксалат (соединение 11), т . п л е м ) ( ) Найдено, X: С 64,49; Н 5,71; 98-102*С (с разложением). Найдено, Z: С 5 2 , 5 2 ; Н 4 , 4 5 ; N 3,80. Вычислено, %: С 64,62; Н 5,89; г н т? NO N 3 28 Вычислено. %: С 52,45; Н 4,66; Следующие соединения получают в N 3 60 N 60 соответствии методиками, изложенными 25 п р ' и м е Р 12. К-Метил-3-(4-мев примерах 1 и 2. . , ~ ,„ ч п , . . тилфенокси)-3-(2-тиенил)пропанамино™ Р " М Є Р , 6 : (+)-"-ІІетиі-3-(1, . „ , . ,52и я к с а л а т ( с о е д и н е н и е 1 2 ) > нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан,53°С а™„малеат (соединение 6 ) , т . п л . 118^, „ 6>04. г , с 5 8 > 0 5 . 30 М 1Н а77 30 N У->= і В МЄТЯНҐШР 58 Пасено, xVc 63,78; „ 5,ЛА; N 3 35* S 7 64 Сгі Н2?, N0*4• " 5і Вычислено, %: С 6 3 , 4 0 : Н 5 П р и м е р 13. N-lfeTnn-3-(4-xnopФенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 13), т . п л . 126129°С найдено, %: С 5 1 , 6 0 ; Н 5 , 0 1 ; N 3 52 61' nJLlZ > ? Р 7* Ы-Иетил-3линилоксиЬЗ-циклогексилпропанаминоксалат (соединение N 7), т.пл. 184-185°С. 7,t: С Н N0 5 2т 4-* ' Вычислено, А ри и ) ( 2 . %: С 68,20; Н 7.54; т и а э о и п п "°" " " " > Р«"«'«*««оксалат (соединение 8. т . п л . 183185°С. 185°С Найдено, %: С 59,02; Н 4 , 9 4 ; С 51,63; Н 4,88; N3,77. П р и м е р 14. N-MeTiui-3-(4-Meтоксифенокси)-3-(2-тиенил)пропанамин 5 м е р 8. ^ М е т и п - 3 - ( 1 - н а ф т и л - 44 5 3 > 1°' Н " ™ Найдено.X: » / •«£ N С 55,31; Н 5,55; ' 4 0 6 < en *7 Вычислено, %: С 5 8 , 7 5 ; Н 5,19; Пример*). К-Метил-3-[4-(трифторметил)фенокси]-1-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 9 ) , т . п л . 167-168 С (с разложением). Вычислено, %: С 55,57; Н 5,76; N 3,81. П р и м е р 15. К-Метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-фуранил)пропанаминоксалат (соединение 15), т . п л . 145-146°С. Найдено, X: С 6 4 , 7 9 ; Н 5 , 5 1 ; N 3,95. 598865 Вычислено, 7,: С 64,68; I 5,70; I N 3,77. П р и м е р 16. N-MeTRn-3-[4(трифторметил)фенокси]-3-(циклогексил)пропанаминоксалат (соединение 16), т.пл. 212-213°С. Найдено, %: С 56,19; И 6,37; N 3,32. 5 Ю Вычислено, %: С 56,29; Н 6,46; N 3,45. П р и м е р 17. N-HeTHJi-3-( 1-нафталииилокси)-3-(3-пиридил)пропанамин- 15 оксалат (соединение 17), т.пл. 98°С (с разложением). Найдено, %: С 64,27; I 5,67; f N 7,01. 20 Вычислено, %: С 65,96; Н 5,80;' N 7,35. П р и м е р 18. (+)-И-Метил-3-(1нафталлнилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 18), т.пл. " 133-134°С. Найдено, %: С 62,0; Н 5,51; N 3,87. Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46; ,30 N 3,62, П р и м е р 19. (-)-їЗ-Метил-З-(інафталинилокси)-3-(2-тионил)пропанаминоксалат (соединение 19), т.пл. 138-138,5°С. 35 Найдено, %: С 61,72; Н 5,32; N 3,82. " Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46; N 3,62. Предлагаемые соединения пригодны для ингибирования поглощения серотонина и норэпинефрина. Фармакологическая активность предлагаемых соединений. Самцов крыс Sprague-Dawley (110150 г) кормили по меньшей мере 3 дня перед тем, как использовать в исследованиях. Крыс убивали обезглавливанием. Затем вынимали и препарировали" все мозги. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 I сахарозы и 10 мМ I глюкозы. Неочищенные синаптосомные препараты были выделены после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Конечные осадки были суспендированы в той же самой 40 45 50 55 8 среде и хранились во льду пород их использованием в тот же день. Синаптосомное поглощение ЗН-серотонина (ЗН-5-гидрокситриптамина, ЗН-5ГТ) и 14С-1-норэпинефрина (14СНЕ) определяли следующим образом. Кортикальные синаптосомы (эквивалентные 1 мг протеина) инкубировали при 37 С в течение 5 мин в 1 мл среды Кребс-бикарбонат, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ прониазида, 1 мИ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТК, 50 нМ ЗН-5ГТ и 100 нМ 14С-НЕ. Реакционную смесь разбавляли 2 мл охлажденного на льду буферного раствора Кребс-бикарбонат и фильтровали в вакууме. Фильтры промывали дважды, приблизительно, 5 мл охлажденного на льду 0,9%-ного соляного раствора, и переносили в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли жидкостным сциентилляционным спектрофотометром. Накопление "ЗН^ГТ и 14СНЕ при 4°С представляло спбой фон и было вычтена из всех проб, Результаты оценки предлагаемых соединений представлены в таблице, где указаны структура соединений, форма соли, концентрация испытуемого соединения (IC J O ) при 10 ~3М (нМ), необходимая для ингибирования 50% серотонина или норэпинефрина соответственно. Числа в скобках (круглых) представляют процент ингибирования при 10000 нМ. Сравнения по активности проведены с К-метил-3~(4-трифторметил)-фе- \ нокси-3-цикпопропилпропанамином. Соединения подвергнуты испытанию по ингибированию усвоения ( И К ^ ) серотонииа и норэпинефрина, кМ: ' ЗН-5 ГТ 14С-НЭ Предлагаемое соединение 16 79 285 Известное соединение 100 2500 Из представленных данных видно, что предлагаемое соединение более эффективно по своей способности ингибировать усвоение серотонина и норэпинефрина, а также представляют собой более сбалансированные соединения по способности ингибировать оба моноамина. Предлагаемые соединения обладают улучшенной токсичностью и их можно отнести к категории малотоксичных. 10 1598865 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения З-арилокси-3-замещенных пропанаминоп формулы R H^ ' ' А где R 5 ._ - Cf-C-r-ішклоалкил, тиенил. Луранил. пиридил или тиазоЛ И Л ' __ D Аг группа: - Л " ^ ^ \—/ каждый R - * , каждый R $ галоид, С,-С -алкил, С,С^-алкоксил или трифторметил; галоид, С,-С 4 -алкил или тригЬторметил; я - 0,1-или 2; п = 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю щ и й с я ' тем, что соединение формулы ( I ) , 4 где оба R 4 и R 3 - метил, подвергают деметилированию и целевой П Р°ДУКТ выделяют в виде свободного основания илк фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, • • ^й^^^Х L jl J 15 yt/^s' И5п где один из R 2 и Я э " водород, а другой - метил; '-, Ингибирование in v i t r o поглощения 5НТ н норэпинефрина или о Af Соеди нение Форма соли Аг ЗН-5ГТ 14С-НЕ(мН) 38,5 CH H -" 95 (46) CH5 H -" 18 69 CHj H Оксалат СН 3 s/ H CH 4 Оксалат.17,5 1 Н Малеат 77 Ct Cr СН, 5 , Н 33 Оксалат 125 79