Застосування бензотіофенів або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів для інгібування ангіогенезу і/або ангіогенних захворювань

1. Применение бензотиофенов формулы (l) где R1 и R3 - независимо водород, -СН3, O O || || –С– (С1-С6 алкил) или –C–Ar, где Ar – необязательно замещенный фенил; R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино; или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для ингибирования ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанным соединением является его гидрохлоридная соль. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение применяют с целью профилактики. 4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 32427 Соединения, используемые в способах данного изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислот и оснований со множеством органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые в получении таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и другие кислоты. Также могут использоваться соли, получаемые из органических кислот, таких, как алифатические моно-и ди-карбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические, алифатические и ароматические сульфокислоты. Так, такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбyтиpaт, b-гидроксибутират, бутил-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циниамат, цитрат, формат, фумарат, гликоллят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолят, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, соль пробковой кислоты, сульфат, бисульфат, сульфонат, п-бромофенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1- сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилол сульфонат, тартрат и другие. Предпочтительной солью является гидрохлоридная соль. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или кислотно-аддитивные соли обычно получают реакцией соединения формулы І с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяются в растворителе, таком, как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно осаждается из раствора в течение 1 часа - 10 дней и может выделяться с помощью фильтрования, или растворитель может отгоняться традиционными методами. Основания, используемые для получения солей, включают обычно гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты и бикарбонаты, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины. Особенно полезные основания для получения солей присоединения включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли обладают характеристиками повышенной растворимости в сравнении с соединением, от которого они получены, и поэтому часто больше пригодны для таких препаратов, как жидкости или эмульсии. леваний, включающие назначение человеку, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I OCH2CH2–R2 O 5 6 R1O 4 3 2 7 OR3 1 S (І) в которой R1 и R3 - независимо водород, -СН3, O O || || –С– (С1-С6 алкил) или –C–Ar, где Аr - необязательно замещенный фенил; R2 выбран из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино; и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Данное изобретение основано на открытии того, что селективная группа 2-фенил-З-ароилбензотиофенов (бензотиофены) соединений формулы І, полезна для ингибирования ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний. Методы лечения по изобретению заключаются в назначении человеку, нуждающемуся в лечении, дозы соединения формулы І или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая эффективна для ингибирования ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний. Термин "тормозить", или "ингибировать", определяется как подразумевающий его общепринятое значение, которое включает профилактическую подготовку человека к перенесению ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний и контрольную проверку и/или лечение уже существующего ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний. Настоящий способ включает как медицинское терапевтическое, так и профилактическое лечение, как это необходимо. Обычно соединение формируется с традиционными наполнителями эксципиентами, разбавителями, носителями и прессуется в таблетки или выпускается в виде эликсиров или растворов для удобного орального применения, или назначается внутримышечным или внутривенным путем введения. Соединения можно назначать трансдермально, а могут выпускаться в виде дозированных форм с замедленным высвобождением лекарства, а также других формах. Соединения данного изобретения можно получить в соответствии с известными процедурами, описанными в патентах США 4133814, 4418068 и 4380635, все из которых включены для сведения. Исходным материалом служит бензо[b]тиофен с 6гидроксильной группой и 2-(4-гидроксифенил) группой. Исходное соединение защищается, алкилируется и освобождается от защиты с образованием соединения формулы I. Примеры получения таких соединений даются в патентах США, указанных выше. Замещенный фенил включает фенил, моно- или ди- замещенный С1-С6 алкилом, С1-С4 алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три(хлор- или фтор-)метилом. 2 32427 Фармацевтические готовые формы или препараты можно приготовить с помощью известных процедур. Например, соединения формируются с обычными наполнителями, разбавителями или носителями в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и прочие формы. В качестве наполнителей, разбавителей и носителей для таких лекарственных форм подходят такие наполнители, как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связующие агенты, такие, как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие, как глицерин; дизентегрирующие агенты, такие, как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты, замедляющие растворение, такие, как парафин; ускорители поглощения или всасывания, такие, как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные агенты, такие, как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбтивные носители, такие, как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие, как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Соединения могут также формироваться в виде эликсиров или растворов для обычного орального назначения или растворов для парентерального применения, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Кроме того, их можно преобразовывать в лекарственные формы с замедленным пролонгированным высвобождением и другие. Готовые препаративные формы могут так составляться, чтобы они высвобождали активный ингредиент только в определенной части кишечного тракта в течение определенного периода времени. Покрытия, облатки и защитные матрицы могут изготавливаться, например, из полимерных веществ или восков. Конкретная доза соединения формулы I, необходимая для торможения эндометриоза, будет зависеть от тяжести заболевания, способа назначения и других факторов и определяется лечащим врачом. Обычно приемлемая и эффективная дневная доза составляет примерно от 0,1 до 1000 мг/день, более типично примерно от 50 до 200 мг/день. Такие дозировки назначаются субъекту от 1 до 3 раз в день или чаще, в зависимости от необходимости для эффективного ингибирования эндометриоза. Желательно назначать соединение формулы І в виде кислотно-аддитивной соли, как это обычно принято в случае фармацевтических веществ, несущих основные группы, такие, как пиперидино кольцо. Пожилому человеку лучше назначать такое соединение орально. Для таких целей предлагаются следующие оральные формы дозировок. Препаративные формы или препараты В следующих ниже примерах препаративных форм "активный ингредиент" означает соединение формулы І. Препарат 1: Желатиновые капсулы Готовятся твердые желатиновые капсулы из: Ингредиент Препарат 2: Ралоксифеновая капсула Ингредиент Ралоксифен Кол-во (мг/капсула) 1 Крахмал, NF Крахмальный текучий порошок 112 225,3 Кремниевая жидкость 350 сантистоксов 1,7 Препарат 3: Ралоксифеновая капсула Ралоксифен 5 Крахмал, NF 108 Крахмальный текучий порошок 225,3 Кремниевая жидкость 350 сантистоксов 1,7 Препарат 4: Ралоксифеновая капсула Ралоксифен Крахмал, NF Крахмальный текучий порошок Кремниевая жидкость 350 сантистоксов 10 103 225,3 1,7 Препарат 5: Ралоксифеновая капсула Ралоксифен Крахмал, NF Крахмальный текучий порошок 50 150 397 Кремниевая жидкость 350 сантистоксов 3,0 В указанных выше конкретных составах допускаются разумные вариации. Готовая форма в виде таблетки готовится с использованием следующих ингредиентов: Препарат 6: Таблетки Ингредиент Активный ингредиент Целлюлоза микрокристаллическая Диоксид кремния Стеариновая кислота 0,1-1000 0-650 0-650 0-15 Кол-во (мг/таблетка) 0,1–1000 0–650 0–650 0–15 Кол-во (мг/капсула) Активный ингредиент Крахмал, NF Крахмальный текучий порошок Кремниевая жидкость 350 сантистоксов Ингредиенты смешиваются, пропускаются через сито № 45 меш. (Ам. стандарт) и заполняются в твердые желатиновые капсулы. Примеры конкретных капсульных препаратов соединения формулы I, где R2 - пиперидино (ралоксифен), которые изготовлены, включают следующие составы: Компоненты смешиваются и прессуются в таблетки. Другие варианты таблеток с содержанием в каждой 0,1-1000 мг активного ингредиента готовятся следующим способом: 3 32427 Препарат 7: Таблетки Ингредиент Лекарство пропускается через сито № 45 меш. и смешивается .с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом с образованием пасты. Раствор бензойной кислоты, отдушки и красители разбавляются небольшим количеством воды и добавляются с перемешиванием. Затем добавляется остальная вода до нужного объема. Тест Для использования в опыте применялись эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC). Эндотелиальные клетки помещались в чашки тканевой структуры с 24 лунками с плотностью 10000 клеток/лунку в среду Игла, модифицированную Дульбекко (GIBCO; Grand Island, N.Y.), дополненную 10% сывороткой, 100 Ед/мл пенициллина, 100 mг/мл стрептомицина, 2 мМ Lглютамина и 20 мг/мл фактора роста фибробласта. После инкубации в течение ночи к отдельным лункам добавлялись различные количества заявленных соединений, где R2 - пирролидино (далее - соединение А). Культуры эндотелиальных клеток выращивались четыре дня при температуре 37°С в инкубаторе тканевой культуры с увлажнением и 5% СО 2. Затем культуры собирались отдельно с помощью трипсинизации и подсчитывались с использованием Am-Coulter Counter (Coulter Electronics, Inc.; Opa Locka FL 33054). Результаты теста, показывающие влияние соединения А на количество клеток, в зависимости от концентрации соединения, приведены ниже. Эти результаты свидетельствуют о том, что соединения формулы (І) могут применяться для ингибирования ангиогенеза и/или ангиогенных заболеваний. Кол-во (мг/таблетка) Активный ингредиент 0,1-1000 Крахмал 45 Целлюлоза микрокристаллическая 35 Поливинилпирролидон (10% раст4 вор в воде) 4,5 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 0,5 Стеарат магния Тальк 1 Активный ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сито № 45 меш. и тщательно смешиваются. Раствор поливинилпирролидона смешивается с полученными порошками и затем пропускается через сито № 14 меш. Полученные гранулы высушиваются при 50-60°С и пропускаются через сито № 18 меш. Затем к гранулам добавляются карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш. Далее после смешивания полученная смесь таблетируется. Суспензии с содержанием 0,1-1000 мг лекарства на дозу в 5 мл готовятся следующим образом: Препарат 8: Суспензии Ингредиент Кол-во (мг/5 мл) Активный ингредиент Карбоксиметилцеллюлоза натрия Сироп Раствор бензойной кислоты Отдушки Красители Очищенная вода до 0,1-1000мг 50мг 1,25 мг 0,10мл q.v. q.v. 5 мл Влияние соединения А на размножение клеток HUVEC Концентрация соединения А (mг/мл) Количество клеток 0,00 0,04 0,08 0,16 0,40 0,80 1,60 3,20 5,16±0,40х104 4,66±0,28x104 4,33±0,66х104 3,80±0,15x104 2,55±0,05x104 2,53±0,30x104 1,50±0,10x104 0,60±0,04x104 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4